羟丙基-β-环糊精在药剂学中应用及探究

1、羟丙基-环糊精在药剂学中应用及探究 摘要：综述羟丙基-环糊精的特性、优势以及近年来在药剂学中的应用和研究进展。 关键词：羟丙基-环糊精；增溶；稳定性；安全性 中图分类号：R914文献标识码：A文章编号：1672-979X(2007)04-0047-04 Research and Application of Hydroxypropyl-beta-cyclodextrin in Pharmaceutics WANG Ya-nan1, WANG Hong-quan2, DOU Yuan-yuan2 (1. Institute for Drug and Instrument Control of P

2、LA, Beijing 100071, China; 2. Institute of Microbiology and Epidemiology, Academy of Military Medical Sciences, Beijing 100071, China) Abstract：This article reviews the characteristics, superiority, application and advancement of hydroxypropyl-beta-cyclodextrin in pharmaceutics for the past few year

3、s. Key words：hydroxypropyl-beta-cyclodextrin; solubilization; stability; safety 环糊精于1891年发现，1953年其包合物的第一项专利问世，现已广泛应用于食品、医药、化妆品、农业等方面。由于其特殊的结构形态，环糊精被称为分子胶囊，以其分子水平上包含各种活性成分并赋予新的理化特性而著称于世。尤其在药物制剂方面，环糊精的应用引起了广泛的关注。常见的环糊精有-，-，-3种，其中-环糊精应用较多，是医药等诸多行业的良好包埋剂。主要作用是提高药物溶解度，改善稳定性和增加生物利用度，还可将液体药物转制为微晶粉末，阻止药-药及药

4、-添加剂间的相互作用，降低胃肠道或眼睛刺激性，减少或消除不愉快气味等1。虽然-环糊精有多种作用，但在应用上有局限性，经过化学修饰后，-环糊精的理化性质将会更加突出。 羟丙基-环糊精（hydroxypropy-cyclodextrin，HP-CD）是-环糊精经化学修饰合成所得，是-环糊精与1,2-环氧丙烷缩合而成的亲水性衍生物。-环糊精R1，R2和R3上的羟基被羟丙基随机取代，生成2-HP-CD、2,3-HP-CD、2,6-HP-CD及2,3,6-HP-CD等同系物。通过对-环糊精的羟丙基化，破坏其分子内氢键，显著提高了水溶性2，溶解度可提高2550倍。HP-CD是近年有关制备方法、毒理试验、应

5、用范围研究得比较透彻的-环糊精衍生物之一。HP-CD不但对许多化合物具有良好的包合作用，提高被包合物的稳定性，而且具有水溶性高和在生物体内提高被包络药物的释放速度和生物利用度的作用。它的空穴深度大，表面活性强，应用范围更广，适用于-环糊精不能适用的场合。 HP-CD是在-环糊精的R1，R2和R3位的羟基被羟丙基取代生成的羟烷基化衍生物。由于反应条件不同，羟丙基取代的位置不同，可形成多种同系物。通过取代反应制成的HP-CD可使羟基数减少，水溶性提高。但有报道3称分子中2/3以上的羟基被取代时，水溶性反而下降。 -环糊精中的羟基被羟丙基取代后，生成的HP-CD除了分子不具有还原性，对热和光稳定，可

6、耐受80 和4 500 lx光照10 d，其水溶液可热压灭菌，在碱性介质中稳定，对强酸不稳定，能被强酸分解，具有分子包络作用以及对人无毒等特点外，还有与-环糊精不同的特点。如HP-CD在常温下水溶性很高，一般超过50%，所以，它在醇水溶液中不能结晶；HP-CD与-环糊精对被包络物质的选择有所不同，对某些物质包络的分子比例可能有改变；HP-CD在人体内基本上不被分解代谢，也不累积，口服HP-CD绝大部分随粪便排出体外，非肠道给药基本上全部随尿液排出体外；HP-CD在生物体内可以促使被包络物质迅速释放；HP-CD比-环糊精或其他衍生物（如甲基化-环糊精）的表面活性低，溶血活性低，使用更安全。此外，

7、HP-CD是收集到的安全性资料最为广泛，且无副作用的一种药物辅料。 2HP-CD在药剂学上的应用 2.1增加难溶性药物的水溶性 HP-CD在水中易溶，室温下溶解度一般大于50 g/100 mL，甚至可达到80 g/100 mL以上。当浓度小于40%时，流动性好，黏度不大。用于制药工业可提高药物的溶解度，无须使用有机溶剂、表面活性剂和脂类。难溶性药物用它包络后能显著增加水溶性。药物与HP-CD形成复合物后，其浓度的增加与HP-CD浓度增加呈线性关系。 何仲贵等4研究了用-环糊精及HP-CD对布洛芬的包合增溶作用，结果表明，HP-CD可提高布洛芬溶解度约700倍，而-环糊精只能提高10倍左右，可见

8、HP-CD是难溶性药物较理想的增溶剂。双氢青蒿素和蒿甲醚不溶于水，用HP-CD包合后，其溶解度可达到粉针剂的要求。地高辛在水中的溶解度是0.07 mg/mL，在50%的HP-CD溶液中增加到68 mg/mL。 在实际工作中，很多难溶性药物呈pH依赖性，因此，在考虑HP-CD对药物增溶的同时，还需考虑pH因素的影响。施洁明等5研究了对桂利嗪的增溶作用。桂利嗪作为弱碱性药物，在pH 3以上的溶液中溶解度急剧减小，表现出较强的pH依赖性。作者用相溶解度法系统地探讨了不同pH值下HP-CD对桂利嗪的增溶作用，发现减小pH值和增大HP-CD浓度均可增加桂利嗪溶解度，并且随着HP-CD浓度增大，桂利嗪的p

9、H依赖性更为明显。一般制备弱碱性药物时先用适量酸溶解后用HP-CD包合一定时间，再用碱回调至合适的pH值。 抗生素也可用HP-CD包合。曹正雨等6将难溶性咪唑类抗菌药替硝唑用HP-CD包合后制成了符合临床需求的注射剂。 目前，美国强生公司用40HP-CD增溶的伊曲康唑口服液和静脉注射剂已上市，我国SFDA也已批准2-羟丙基-环糊精增溶的地高辛口服液进行临床试验，HP-CD增溶的青蒿素静脉注射剂也获准临床研究。 HP-CD对药物的增溶效果虽然很好，但一般情况下药物的包合率并不高，即使用大量HP-CD也只能包合少量药物，而且溶液中加入的各种添加剂如渗透压调节剂、pH调节剂、表面活性剂、防腐剂和有机

10、溶剂等也会降低HP-CD的包合率7。但水溶性聚合物如聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、羧甲纤维素钠（CMC-Na）、羟丙甲纤维素（HPMC）等能通过稳定药物、HP-CD包合物和增加HP-CD的水溶性来提高许多脂溶性客分子的包合率8。 2.2增加药物稳定性、提高药物生物利用度 2.2.1增加药物稳定性药物在贮存过程中，会受到光、热、湿度等诸多因素的影响，直接影响药品质量，因此稳定性是一项重要的考察指标。HP-CD对药物包合后，药物进入空穴中，可起到防止药物挥发、升华、氧化和见光分解的作用。雌二醇用HP-CD包合后，在室温下放置，其降解的半衰期由1.2年延长到4年。将HP-CD用于胰岛素、干扰素等多肽药物

11、的注射剂，可提高稳定性，防止药物在容器上吸附、凝聚，并能抑制蛋白酶对肽类药物的分解。 2.2.2提高药物生物利用度用HP-CD包合的药物溶解速度快、释放快，且能增加生物体对药物的吸收，有利于提高药物的生物利用度。如甾体激素被HP-CD包合后，不但溶解度高，释放速度快，而且与未经包合的激素相比血液中的药物水平可高出2倍左右。大鼠口服异维A酸HP-CD包合物溶液的绝对生物利用度由混悬液的7.7提高到22.1%2。 HP-CD还可促使难溶性药物从疏水性基质中释放，在亲水性软膏中也能提高药物在水相中的溶解度，使水溶性药物通过皮肤角质层的屏障，促进透皮吸收提高药效。HP-CD的促透机制是提高生物膜表面水

12、性介质中游离药物的浓度，促进药物扩散。由于促透剂机制不同，HP-CD和常用促透剂合用有协同作用。HP-CD还与离子电渗有协同作用，可促进氢化可的松的透皮吸收9。如2-HP-CD可促进消炎药联苯醋酸（BPAA）及其疏水性前体药物从亲水性软膏中释放，增加皮肤角质层的转运量和吸收量，明显提高了药效。 文献报道10，芬太尼-HP-CD包合物经猴硬膜外注射后，可明显延长镇痛作用，表明药物经HP-CD包合后形成的药物包合物在注射部位解离，药物从HP-CD的空穴中释放，并能起缓释作用。 2.3降低药物的毒副作用 HP-CD可降低药物的毒副作用。如血管扩张药物尼莫地平难溶于水，口服易受肝脏的首过作用。利用HP

13、-CD制成注射剂，肌内给药，可使机体显著增加药物的吸收，并能减轻对胃肠或肌肉组织的损伤11。实体瘤患者分别静注含HP-CD的丝裂霉素制剂MitroExtra和丝裂霉素，人体药动学参数无显著差异，但接受MitroExtra的受试者注射局部红斑、溃疡等药物皮肤毒性反应明显降低，还能缓解依托咪酯引起的注射疼痛。 3HP-CD的安全性 HP-CD有很高的安全性。根据系统的亚急性和慢性毒性研究表明，HP-CD不引起小鼠疾病，也不会导致死亡；给家兔静脉注射后，HP-CD迅速从血液中消除，随尿排出体外，连续注射也无不良反应；对鼠和猴静脉注射200 mg/kg HP-CD，不显示临床影响，单纯口服或静脉注射H

14、P-CD的剂量分别高达15 g/kg或10 g/kg，猴子也不致死亡；人体临床研究表明，HP-CD口服、静脉输液、静脉注射、鼻腔、舌下及眼部给药，没有显示不良反应及对皮肤、眼部和肌肉的刺激性，表明HP-CD对生物体是安全的。 HP-CD表面活性低，特别是2,3-HP-CD无表面活性，对皮肤和肌肉无刺激性。即使HP-CD浓度达到100 mg/mL，肌内注射也无刺激性。HP-CD的使用避免了使用有机溶剂、表面活性剂和酯类，减少了受试者的痛苦或组织坏死的机率。 HP-CD的溶血性低，使用国产HP-CD的45%水溶液0.1 mL可引起家兔2%红细胞悬液溶血。临床使用时，一般认为含40%以下HP-CD较

15、为安全。研究表明，HP-CD静脉输液5%连续4 d，总量不超过30 g；静脉注射给药每次用量150 mg/mL，5%连续4 d，总量不超过3 g；口服给药每次0.2 mg/kg；鼻腔使用40 mg/d；皮肤给药45水溶液是安全的。 4HP-CD的研究进展 HP-CD是一种安全性高、无副作用的药物辅料，HP-CD在增加水不溶药物的溶解性，提高药物稳定性，提高药物生物利用度以及减少药物对人的刺激性上起了重要的作用。目前，对HP-CD的应用已有了很深的认识，发现HP-CD可以选择催化产生不对称结构，大幅度提高现有药物合成工艺的效益，提高药物的质量。 HP-CD可用于纳米颗粒的长循环修饰。Memiso

16、glu等用双亲性环糊精修饰纳米颗粒表面，可增加水溶性药物的包封率，提高水溶性差的药物口服或注射给药的生物利用度。聚异丁基氰基丙烯酸酯纳米颗粒表面用羟丙基环糊精修饰可提高颗粒的载药量，同时表面吸附的环糊精可减少纳米颗粒表面的电负性，从而降低巨噬细胞的吞噬率12。 HP-CD还可筛选新型药物或助剂。如在生理条件下可选择配合并分解血管内壁沉积物而起到疏通血管作用的药物，还可选择性释放给药的靶向制剂助剂等。 最新研究显示，HP-CD类功能性环糊精衍生物还可促进Teslosternc等药物分子的透皮吸收。 综上所述，HP-CD在药剂学中发挥了重要作用，开发HP-CD在新药如酶、蛋白质、多肽、激素，以及中

17、草药有效成分等方面都有可发展的空间。 参考文献 1郭圣荣，高慧君. 环糊精及其对提高药物溶解度和稳定性的研究进展J. 中国医药工业杂志，1998，29（6）：281-285. 2陶涛. 羟丙基倍他环糊精的特性及其药剂学应用J. 中国医药工业杂志，2002，33（6）：304-306. 3Miyazawa I, Veda H, Nagase H, et al. Physicochemical properties and inclusion complex formation of -cyclodextrin J. Eur J Pharm Sci, 1995，15(3):153. 4何仲贵，唐星

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