kpd及其临床应用课件

1、抗菌药物的抗菌药物的PK/PDPK/PD理论理论 及其临床应用及其临床应用 药代动力学 药代动力学(Pharmacokinetics,PK) 研究抗菌药的吸收、分布和清除，这三个方面结研究抗菌药的吸收、分布和清除，这三个方面结 合在一起决定着药物在血清、体液和组织中浓合在一起决定着药物在血清、体液和组织中浓 度的时间过程，这一过程与药物的剂量有一定度的时间过程，这一过程与药物的剂量有一定 的关系。的关系。 药代动力学参数 生物利用度(F) 峰浓度(Cmax) 达峰时间(Tmax 或Tpeak) 表观分布容积(Vd) 半衰期(T12) 清除率(CL) 消除速率常数(Ke) 血药浓度时间曲线下面积

2、(AUC) （ （g/mL） ） T 1/2 Tmax 药效动力学 药效动力学(Pharmacodynamics,PD) 研究药物的作用机制以及药物浓度与药物研究药物的作用机制以及药物浓度与药物 效果、药物毒性的关系。效果、药物毒性的关系。 对于抗菌药物而言，研究抗菌药抗菌活性变 化的时间过程，这是抗菌药学的核心问题， 与临床疗效有着直接关系，它决定了达到成 功治疗的给药剂量和给药方法，为此必须将 药代动力学和药效动力学两者结合起来。 药动学药动学/药效学相关性模式图药效学相关性模式图 血 药 浓 度 0 0 12 24 1 10 Cmax Cmax/MIC AUC/MIC MIC TMIC

3、Sub-MIC PAE （mg/L） 时间（时间（h） 抗菌药药效动力学-药敏试验 最小抑菌浓度(MIC) 是抗菌药物对病原菌抗菌活性的主要定量参是抗菌药物对病原菌抗菌活性的主要定量参 数，是指引起细菌肉眼观察下未见生长的药物数，是指引起细菌肉眼观察下未见生长的药物 最低浓度。最低浓度。 最小杀菌浓度(MBC) 是能使活细菌数量减少到起始数量的是能使活细菌数量减少到起始数量的0.1%0.1%的的 药物最低浓度，该指标亦常作为描述药物抗菌药物最低浓度，该指标亦常作为描述药物抗菌 活性的主要定量指标。需要进行菌落计数。活性的主要定量指标。需要进行菌落计数。 药物敏感试验方法药物敏感试验方法 纸片琼

4、脂扩散法纸片琼脂扩散法 经济经济 有统一的标准有统一的标准 常规使用常规使用 药物敏感试验方法药物敏感试验方法 E-test法法 价格昂贵价格昂贵 药物敏感试验方法药物敏感试验方法 稀释法：稀释法： 肉汤稀释法肉汤稀释法 缺点：操作复杂缺点：操作复杂 微量稀释法微量稀释法 琼脂稀释法琼脂稀释法 自动化仪器法自动化仪器法 MIC、MBC参数的不足 MIC和MBC反映的是抗菌药的抗菌活性或 抗菌潜能，只表明抗菌药物在某一浓度点的 活性，不能体现抗菌药物杀菌的动态过程以 及不同浓度抗菌药物的抗菌过程。 例如例如MBCMBC不能提供抗菌药的杀菌速度，不能预言增不能提供抗菌药的杀菌速度，不能预言增 加药

5、物浓度是否可以提高杀菌速度加药物浓度是否可以提高杀菌速度 MICMIC也不能反映细菌在接触抗菌药物后，被抑制的也不能反映细菌在接触抗菌药物后，被抑制的 状态能持续多少时间。状态能持续多少时间。 将受试菌与一定浓度的抗菌药物一起孵育，将受试菌与一定浓度的抗菌药物一起孵育， 不同时间点进行菌落计数，以时间为横坐标不同时间点进行菌落计数，以时间为横坐标 ，以菌落对数为纵坐标，所绘制的曲线。，以菌落对数为纵坐标，所绘制的曲线。 通常可用通常可用1/4,1/2,1，2，4倍倍MIC浓度来绘制浓度来绘制 多条杀菌曲线。多条杀菌曲线。 药效学药效学-杀菌曲线杀菌曲线 药效学药效学- -杀菌曲线杀菌曲线 妥布

6、霉素 环丙沙星替卡西林 在药物浓度低于MIC时，杀菌曲线斜率为正值，随着浓度增加斜率逐渐减小。 当浓度接近MIC时，有的曲线为负值，有的近似平行。为负值表明具有杀菌效应。 随着浓度的增加，曲线斜率也有所增加， 但当浓度达到一定程度后，有的曲线斜率随之增加，有的不再增加。 杀菌效应与浓度密切相关的为：浓度依赖性杀菌效应与浓度密切相关的为：浓度依赖性 杀菌效应不依赖于浓度为：非浓度依赖性杀菌效应不依赖于浓度为：非浓度依赖性 浓度依赖性抗菌药物浓度依赖性抗菌药物 30 125 For G+For G- 药效动力学-抗生素后效应 是指细菌暴露于抗菌药后，在洗去抗菌药的情况下，数量增加十是指细菌暴露于抗

7、菌药后，在洗去抗菌药的情况下，数量增加十 倍倍(1log(1log10 10单位 单位) )所需的时间所需的时间( (与对照组的差与对照组的差) )。PAEPAE的大小反映抗的大小反映抗 生素作用后细菌再生长延迟相的长短，亦反映抗菌药作用于细生素作用后细菌再生长延迟相的长短，亦反映抗菌药作用于细 菌后的持续抑制作用，故而又称持续效应菌后的持续抑制作用，故而又称持续效应(Persistent (Persistent effects)effects)。 对于对于G G 球菌，所有抗生素都有 球菌，所有抗生素都有PAEPAE； 对于对于G G- -菌，干扰蛋白和核酸合成的抗菌药都有较长的菌，干扰蛋白

8、和核酸合成的抗菌药都有较长的PAEPAE 短短PAEPAE或无或无PAEPAE见于见于-内酰胺类对内酰胺类对G G- -菌，例外的是碳青霉烯类，有菌，例外的是碳青霉烯类，有 1-21-2小时小时PAEPAE。 两性霉素、氟胞嘧啶对真菌也有PAE，但三唑类抗真菌药物没有 PAE。 抗生素后效应 PAEPAE在体内是变化的，动物感染模型的研究发现：在体内是变化的，动物感染模型的研究发现： 体外体外PAEPAE不能预见体内的不能预见体内的PAEPAE，多数情况下，多数情况下， 体内的体内的PAEPAE长于体外长于体外PAEPAE，在白细胞存在时，在白细胞存在时， 氨基甙类和喹诺酮类的氨基甙类和喹诺酮

9、类的PAEPAE将更长；将更长； 体外链球菌对体外链球菌对-内酰胺的内酰胺的PAEPAE延长，而体内延长，而体内 未见延长；未见延长； 体外在长给药间隔或重复给药后氨基甙类的体外在长给药间隔或重复给药后氨基甙类的 PAEPAE降低或消失，但体内实验未发现此结果。降低或消失，但体内实验未发现此结果。 抗菌药药效动力学参数 亚抑菌浓度下的抗生素后效应(PA SME) 是指细菌暴露于高浓度是指细菌暴露于高浓度(10(10MIC)MIC)抗菌药后，在低于抗菌药后，在低于MICMIC的的 药物浓度下，数量增加十倍药物浓度下，数量增加十倍(1log(1log10 10单位 单位) )所需的时间所需的时间(

10、 (与与 对照组的差对照组的差) )。PA SMEPA SME的意义与的意义与PAEPAE相似，不同的是将细相似，不同的是将细 菌暴露于高浓度抗菌药物后，继续置于低药物浓度菌暴露于高浓度抗菌药物后，继续置于低药物浓度 (MIC)(MICTMIC青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、碳青霉青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、碳青霉 烯类、大环内酯类、克林霉素、恶唑烷酮烯类、大环内酯类、克林霉素、恶唑烷酮 类、氟胞嘧啶类、氟胞嘧啶 时间依赖型时间依赖型 （长（长PAEPAE） AUC24/MICAUC24/MIC链阳霉素、四环素、万古霉素、替考拉林链阳霉素、四环素、万古霉素、替考拉林 、氟康唑、阿齐霉素、氟康唑

11、、阿齐霉素 浓度依赖型浓度依赖型AUC24/MIC or AUC24/MIC or Cmax/MICCmax/MIC 氨基糖苷类、氟喹诺酮类、氨基糖苷类、氟喹诺酮类、daptomycindaptomycin、 酮内酯、甲硝唑、两性霉素酮内酯、甲硝唑、两性霉素B B 抗菌药物的PK/PD分类 时间依赖性：在药物浓度超过时间依赖性：在药物浓度超过MIC4-5MIC4-5倍以上时杀菌活力不再增加倍以上时杀菌活力不再增加 浓度依赖性：药物的杀菌活力在很大范围内随药物浓度的增高而增加浓度依赖性：药物的杀菌活力在很大范围内随药物浓度的增高而增加 Required %TMIC for cidal: 40%

12、for carbapenems 50% for penicillins 70% for cephalosporins Required %TMIC for static 20% for carbapenems 30% for penicillins 40% for cephalosporins 内酰胺类药效学与合理给药内酰胺类药效学与合理给药 时间依赖性药物时间依赖性药物TMIC与疗与疗 效效 020406080100 0 20 40 60 80 100 Time above MIC (%) Penicillins Cephalosporins Mortality after 4 days o

13、f therapy (%) 内酰胺类内酰胺类TMIC%与中耳炎患者细菌学清除率关与中耳炎患者细菌学清除率关 系系 20 40 60 80 100 Time above MIC (% of dosing interval) 020406080100 Bacterial eradication (%) 0 PSSP PISP-PRSP H. influenzae Craig 1-31. 环丙沙星环丙沙星 750 mg q12h750 mg q12h 左氧氟沙星左氧氟沙星 500 mg qd500 mg qd 加替沙星加替沙星 400 mg qd400 mg qd 莫西沙星莫西沙星 400 mg q

14、d400 mg qd 0 0 左氧氟沙星左氧氟沙星 750 mg qd750 mg qd 有效有效 AUC:MIC= 35AUC:MIC= 35 预防耐药预防耐药 AUC:MIC= 100AUC:MIC= 100 100100 3535 氟喹诺酮对肺炎链球菌的AUIC 莫西沙星的莫西沙星的AUICAUIC值最高，抗肺炎链球菌活性较强，并预防耐药产生值最高，抗肺炎链球菌活性较强，并预防耐药产生 敏感菌株被抑制 第一步突变菌株不被抑制 耐药亚群选择性增殖 用药后时间用药后时间 血清或组织药物浓度血清或组织药物浓度 突变选择窗（突变选择窗（MSWMSW）的概念）的概念 lMSW 是以是以MPC为上界

15、，为上界，MIC为下界的浓度范围为下界的浓度范围 MSW越窄，产生耐药菌株的可能性越小越窄，产生耐药菌株的可能性越小 MPC临床应用如何避免细菌耐药 对于氟喹诺酮药物，浓度处于对于氟喹诺酮药物，浓度处于MSWMSW的时间依次为左氧氟沙星的时间依次为左氧氟沙星 莫西沙星莫西沙星 小时 抗生素血药浓度 0 0 1 1 2 2 3 3 4 4 5 5 6 6 1 16 6121218182424 MPC90 8ug /ml MIC901ug/ml 7 7 8 8 0 0 0.50.5 1 1 1.51.5 2 2 2.52.5 3 3 3.53.5 4 4 4.54.5 5 5 1 16 6121218182424 抗生素血药浓度 MPC90 2ug /ml 小时 MIC900.125ug/ml 左氧氟沙星：血药浓度左氧氟沙星：血药浓度MSW 的时间为的时间为0小时小时 莫西沙星：血药浓度莫西沙星：血药浓度MSW 的时间的时间18小时小时 大环内酯类大环内酯类 时间依赖性时间依赖性( (阿奇霉素除外），阿奇霉素阿奇霉素除外），阿奇霉素PAEPAE