广泛性焦虑的药物治疗及临床经验

1、内容提要内容提要 焦虑障碍概述焦虑障碍概述 广泛性焦虑症的临床评估及诊断广泛性焦虑症的临床评估及诊断 广泛性焦虑症治疗的神经生物学基础广泛性焦虑症治疗的神经生物学基础 广泛性焦虑症治疗的药物选择广泛性焦虑症治疗的药物选择 中国唯一拥有中国唯一拥有GAD适应症的抗抑郁药适应症的抗抑郁药 2 “焦虑障碍又称焦虑症或焦虑性疾病，焦虑障碍又称焦虑症或焦虑性疾病， 是一组以焦虑为主要临床相的精神障碍是一组以焦虑为主要临床相的精神障碍” 吴文源.焦虑障碍防治指南. 人民卫生出版社. 2010; 2. 焦虑障碍属于最常见的精神障碍之一，其患病率高，疾病负担重，焦虑障碍属于最常见的精神障碍之一，其患病率高，疾

2、病负担重， 常与其他精神障碍合并存在常与其他精神障碍合并存在 焦虑障碍的预后很大程度上与个体素质和临床类型有关，经恰当焦虑障碍的预后很大程度上与个体素质和临床类型有关，经恰当 治疗，多数患者可在半年内好转治疗，多数患者可在半年内好转 焦虑障碍的流行病学焦虑障碍的流行病学 世界卫生组织(WHO)对包括我国在内的28个国家进行了世界精神卫生调查(WMHS)及跨文化研究， 从已完成该研究的美国、新西兰、加拿大、挪威、德国、澳大利亚等西方国家的14项流行病学研究 中发现，人群中焦虑障碍终身患病率为13.6%-28.8%，年患病率为5.6%-19.3% 焦虑障碍焦虑障碍WHO/WMHS流行病学调查数据流

3、行病学调查数据 吴文源.焦虑障碍防治指南.人民卫生出版社.2010; 2. (京沪样本京沪样本) 2001-2005年间对中国4个省市进行的随机抽样调查数据，焦虑障碍患病率为5.628%， 其中23.4%为GAD(占总样本数1.32%) GAD (23.4%) Phillips MR, et al. Lancet. 2009;373(9680):2041-53. 中国各种焦虑障碍的发病率中国各种焦虑障碍的发病率 GAD是一种以焦虑情绪为主要表现的神经症，常伴有头晕、胸闷、心悸、呼吸困难、口干、是一种以焦虑情绪为主要表现的神经症，常伴有头晕、胸闷、心悸、呼吸困难、口干、 尿急尿频、出汗、震颤和运

4、动不安等尿急尿频、出汗、震颤和运动不安等 GAD是最常见的焦虑障碍是最常见的焦虑障碍 GAD流行病学特征流行病学特征 普通人群普通人群患病率：患病率：1.9%-5.1% 成人终身患病率：估计为成人终身患病率：估计为4.1%-6.6% 45-55岁年龄组最高岁年龄组最高 女性是男性的女性是男性的2倍倍 GAD是是老年人中最常见的焦虑障碍，患病率为老年人中最常见的焦虑障碍，患病率为10.2% 吴文源.焦虑障碍防治指南.人民卫生出版社.2010;115. 内容提要内容提要 焦虑障碍概述焦虑障碍概述 广泛性焦虑症的临床评估及诊断广泛性焦虑症的临床评估及诊断 广泛性焦虑症治疗的神经生物学基础广泛性焦虑症

5、治疗的神经生物学基础 广泛性焦虑症治疗的药物选择广泛性焦虑症治疗的药物选择 中国唯一拥有中国唯一拥有GAD适应症的抗抑郁药适应症的抗抑郁药 7 GAD疾病特点疾病特点 吴文源.焦虑障碍防治指南.人民卫生出版社.2010.116 1 2 3 起病缓慢，慢性病程，反复发作，社会功能降低起病缓慢，慢性病程，反复发作，社会功能降低 患者常因自主神经症状就诊于综合医院，进行检查和治疗患者常因自主神经症状就诊于综合医院，进行检查和治疗 多数多数GAD合并其他情感障碍或焦虑障碍合并其他情感障碍或焦虑障碍 GAD患者的临床表现患者的临床表现 担忧：担忧：没有特点的原因和对象没有特点的原因和对象 涉及生活各个方

6、面，难以控制涉及生活各个方面，难以控制 躯体症状：躯体症状：以疼痛和疲劳突出以疼痛和疲劳突出 运动性不安：运动性不安：搓手顿足或肢体震颤搓手顿足或肢体震颤 敏感性增高：敏感性增高：易激惹易激惹 睡眠障碍，如入睡困难睡眠障碍，如入睡困难 吴文源.焦虑障碍防治指南.人民卫生出版社.2010; 116. GAD不同诊断标准的差异不同诊断标准的差异 GAD属于神经症属于神经症 并称至少并称至少6个月个月 未提及儿童未提及儿童GAD 范围广，包括焦虑性范围广，包括焦虑性 神经症，焦虑反应和神经症，焦虑反应和 状态状态 病程至少要求至数周病程至少要求至数周 涉及儿童涉及儿童GAD 强调至少强调至少6个月病

7、程个月病程 症状描述最具体症状描述最具体 涉及儿童涉及儿童GAD 吴文源.焦虑障碍防治指南.人民卫生出版社. 2010;117. DSM-IVCCMD-3 ICD-10 均强调焦虑、对未来的恐惧、担忧，且为慢性病程均强调焦虑、对未来的恐惧、担忧，且为慢性病程 CCMD-3中中GAD的诊断要点的诊断要点 症状标准 病程标准 严重程度标准 排除标准 社会功能受损，病人难以忍受无法社会功能受损，病人难以忍受无法 解脱而感到痛苦解脱而感到痛苦 符合症状标准至少符合症状标准至少6个月个月 躯体性疾病继发焦虑躯体性疾病继发焦虑 兴奋药物过量、催眠镇静药物、兴奋药物过量、催眠镇静药物、 抗焦虑的戒断反应强迫

8、症、恐惧症抗焦虑的戒断反应强迫症、恐惧症 要点要点 经常或持续的无明确对象和固定经常或持续的无明确对象和固定 内容的恐惧提心吊胆内容的恐惧提心吊胆 经常或持续的无明确对象和固定经常或持续的无明确对象和固定 内容的恐惧提心吊胆伴自主神经内容的恐惧提心吊胆伴自主神经 症状或运动性不安症状或运动性不安 吴文源.焦虑障碍防治指南.人民卫生出版社. 2010; 118. GAD鉴别诊断鉴别诊断 吴文源.焦虑障碍防治指南.人民卫生出版社.2010.120-121. 其它其它 焦虑障碍焦虑障碍 精神精神 分裂症分裂症 鉴别鉴别 诊断诊断 痴呆痴呆 躯体躯体 疾病疾病 酒精和其酒精和其 它活性物它活性物 质戒

9、断质戒断 抑郁抑郁 障碍障碍 从生物学角度进行区分 从担忧的持续性以及 对象是否明确区分 从所致焦虑的原因进行区分 记忆功能和脑影像学 检查进行鉴别 询问病史， 加以区分 相关实验室和临床 检查，加以区分 GAD的临床评估的临床评估 疾病发作特点疾病发作特点 疾病发作过程疾病发作过程 疾病发作诱因疾病发作诱因 个人史个人史 家族史家族史 体格检查一般正常体格检查一般正常 部分患者部分患者 血压升高血压升高 心率增快心率增快 肢体震颤肢体震颤 腱反射活跃腱反射活跃 瞳孔扩大瞳孔扩大 一般情况：表情忧伤紧张，一般情况：表情忧伤紧张， 好倾诉，交谈中常有姿势改好倾诉，交谈中常有姿势改 变等小动作变等

10、小动作 认知活动：患者一般不存在认知活动：患者一般不存在 错觉、幻觉，思维内容和形错觉、幻觉，思维内容和形 式正常式正常 情感活动：浮游性焦虑是情感活动：浮游性焦虑是 GAD核心症状核心症状 意志行为：运动性不安表现意志行为：运动性不安表现 自知力：大多数患者主动叙自知力：大多数患者主动叙 述病情，求治心切述病情，求治心切 病史采集病史采集精神检查精神检查体检和实验室检查体检和实验室检查常用评定量表常用评定量表 吴文源.焦虑障碍防治指南.人民卫生出版社.2010.121-122. 焦虑自评量表焦虑自评量表(SAS) 汉密尔顿焦虑量表汉密尔顿焦虑量表 (HAMA) 医院焦虑抑郁量表医院焦虑抑郁量

11、表 (HAD) 状态状态-特质焦虑问卷特质焦虑问卷 (STAI) 贝克焦虑量表贝克焦虑量表(BAI) 内容提要内容提要 焦虑障碍概述焦虑障碍概述 广泛性焦虑症的临床评估及诊断广泛性焦虑症的临床评估及诊断 广泛性焦虑症治疗的神经生物学基础广泛性焦虑症治疗的神经生物学基础 广泛性焦虑症治疗的药物选择广泛性焦虑症治疗的药物选择 中国唯一拥有中国唯一拥有GAD适应症的抗抑郁药适应症的抗抑郁药 14 杏仁核是调节警觉及恐惧的关键部位杏仁核是调节警觉及恐惧的关键部位 Stahl SM, Grady MM. Stahls Illustrated Anxiety, Stress, and PTSD .2009

12、;3 杏仁核杏仁核 调节警觉及恐惧的关键结构， 在GAD中至关重要 是海马、丘脑、下丘脑等的信 息输入的重要连接 GAD相关的大脑部位相关的大脑部位 15 GAD症状的发生与某些神经递质相关症状的发生与某些神经递质相关 司天梅, 主译. Stahl精神药理学精要神经科学基础与临床应用第3版.北京大学医学出版社.北京. 2011; 432. 5-HT和NE递质系统 17 内容提要内容提要 焦虑障碍概述焦虑障碍概述 广泛性焦虑症的临床评估及诊断广泛性焦虑症的临床评估及诊断 广泛性焦虑症治疗的神经生物学基础广泛性焦虑症治疗的神经生物学基础 广泛性焦虑症治疗的药物选择广泛性焦虑症治疗的药物选择 中国唯

13、一拥有中国唯一拥有GAD适应症的抗抑郁药适应症的抗抑郁药 18 GAD治疗目标治疗目标 吴文源.焦虑障碍防治指南.人民卫生出版社.2010.126. 提高临床有效率和临床治愈率提高临床有效率和临床治愈率 恢复社会功能，提高生存质量恢复社会功能，提高生存质量 预防复发预防复发 GAD治疗原则治疗原则 综合治疗综合治疗 生物生物-心理心理-社会医学模式社会医学模式 长期治疗长期治疗 GAD是慢性化和易复发性疾病，应长期治疗是慢性化和易复发性疾病，应长期治疗 个体化治疗个体化治疗 因人而异，个体化治疗因人而异，个体化治疗 吴文源.焦虑障碍防治指南.人民卫生出版社.2010.126. 控制症状，控制症

14、状， 尽量达到临床治愈尽量达到临床治愈 急性期治疗急性期治疗 至少至少2-6个月个月维持治疗至少维持治疗至少12个月以防止复发个月以防止复发 维持期治疗维持期治疗 GAD是慢性高复发性疾病，首次发病后至少有是慢性高复发性疾病，首次发病后至少有50%的患者的患者 会有第会有第2次发作，因而倡导全程治疗次发作，因而倡导全程治疗 GAD全程治疗策略全程治疗策略 巩固期治疗巩固期治疗 吴文源.焦虑障碍防治指南.人民卫生出版社.2010.127 21 急性期治疗急性期治疗 BZs （不超过（不超过2-4周）周） 持续治疗持续治疗 SSRIsSNRIs CBT 治疗治疗8周周 有效有效 无效无效 治疗治疗

15、6个月个月1年年换用其它一线药物治疗换用其它一线药物治疗. GAD的规范化治疗程序的规范化治疗程序 GAD的治疗：的治疗： 药物药物+心理治疗心理治疗 吴文源.焦虑障碍防治指南.人民卫生出版社.2010; 137. GAD的药物治疗的药物治疗 吴文源.焦虑障碍防治指南.人民卫生出版社.2010; 129. 抗抑郁药物抗抑郁药物 Diagram 2 Diagram 3 SSRIs、SNRIs、NaSSAs、 TCAs、MAOIs、SARI BDZs、5-HT1A受体受体 部分激动剂部分激动剂 -受体阻滞剂、抗受体阻滞剂、抗 精神病药精神病药 Diagram 2 Diagram 3 其他药物其他药

16、物抗焦虑药物抗焦虑药物 BDZ治疗问题治疗问题 Ravindran AV, et al. Psychiatric Times. 2009; 26(6): 131. 优势优势 迅速减轻焦虑症状（在抗迅速减轻焦虑症状（在抗 抑郁药延迟起效时）抑郁药延迟起效时） 早期联合抗抑郁药物减轻早期联合抗抑郁药物减轻 激越症状激越症状 可能会减少残留焦虑症状可能会减少残留焦虑症状 缺陷缺陷 对认知功能有不良影响对认知功能有不良影响 精神运动损害精神运动损害 潜在的药物相互作用潜在的药物相互作用 潜在的耐受性、依赖性、潜在的耐受性、依赖性、 撤药不良反应撤药不良反应 GAD的药物治疗的药物治疗-三环和杂环类三环

17、和杂环类 不良反应不良反应 中枢神经系统：过度镇静中枢神经系统：过度镇静 、记忆力减退、转躁、记忆力减退、转躁 心血管：体位性低血压、心血管：体位性低血压、 心动过速、传导阻滞心动过速、传导阻滞 抗胆碱能：口干、视物模抗胆碱能：口干、视物模 糊、便秘、排尿困难糊、便秘、排尿困难 禁忌症禁忌症 严重心肝肾疾病严重心肝肾疾病 癫痫癫痫 急性窄角型青光眼急性窄角型青光眼 三环类过敏者三环类过敏者 禁与禁与MAOIs连用连用 吴文源.焦虑障碍防治指南.人民卫生出版社. 2010; 129. GAD的药物治疗的药物治疗- SNRIs药物药物 文拉法辛文拉法辛 去甲文拉法辛去甲文拉法辛 米那普伦米那普伦

18、度洛西汀度洛西汀西布曲明西布曲明 LuAA34893 (加加5-HT2A、1A、5-HT6 特性特性) 司天梅, 主译. Stahl精神药理学精要神经科学基础与临床应用第3版.北京大学医学出版社.北京. 2011;477. 26 1. Stahl SM. Stahls Essential Psychopharmacology: Depression and Bipolar Disorder, 3rd Edition M. 2008: 92-93. 2. 童晓欣, 童萼塘. 抗抑郁药历史与研究进展. 医药导报, 2009; 28: 135-139. 怡诺思怡诺思 通过通过“两个半作用两个半作用”

19、机制机制 有效治疗有效治疗GAD 通过抑制通过抑制5-HT和和NE的再摄取作用于的再摄取作用于5-HT 和和NE递质系统递质系统1,2 在前额叶，通过抑制在前额叶，通过抑制NE转运体，转运体， 同时抑制同时抑制NE和和DA再摄取再摄取1 27 内容提要内容提要 焦虑障碍概述焦虑障碍概述 广泛性焦虑症的临床评估及诊断广泛性焦虑症的临床评估及诊断 广泛性焦虑症治疗的神经生物学基础广泛性焦虑症治疗的神经生物学基础 广泛性焦虑症治疗的药物选择广泛性焦虑症治疗的药物选择 中国唯一拥有中国唯一拥有GAD适应症的抗抑郁药适应症的抗抑郁药 28 互动问答互动问答 目前哪个药物是中国唯一拥有目前哪个药物是中国唯

20、一拥有GAD适应症的适应症的 抗抑郁药物？抗抑郁药物？ 吴文源.焦虑障碍防治指南.人民卫生出版社.2010;128. 29 Davidson JR, et al. J Clin Psychiatry. 1999;60:528-535. 怡诺思怡诺思改善焦虑症状显著优于丁螺环酮改善焦虑症状显著优于丁螺环酮 HAD焦虑项评分均值焦虑项评分均值 治疗时间(周) 安慰剂 (n=97) 丁螺环酮 30 mg (n=93) 怡诺思, 75 mg (n=97) 怡诺思, 150 mg (n=97) 6 8 10 12 14 0123468 * * * * * *P0.05 文拉法辛XR 75 mg vs 安

21、慰剂和丁螺环酮 P0.05 文拉法辛XR 150 mg vs 安慰剂和丁螺环酮 HAD=医院焦虑抑郁量表 怡诺思怡诺思治疗治疗GAD 1周快速起效周快速起效 为期为期10周针对周针对GAD患者的多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床研究患者的多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床研究 治疗第治疗第1周起，文拉法辛组周起，文拉法辛组HAMA总分减分值显著优于安慰剂组总分减分值显著优于安慰剂组 LOCF：末次观察结转分析 HAMA：汉密尔顿焦虑量表 * P0.05 文拉法辛 vs 安慰剂 *P0.001 文拉法辛 vs 安慰剂 文拉法辛剂量：文拉法辛剂量：75-225mg/d Nicolini H, et

22、 al. Psychol Med, 2009; 39(2): 267-276 31 Montgomery SA , et al.J Psychiatr Res. 2002;36(4):209-17 1周周 2周周 3周周 4周周 6周周 8周周 3月月 4月月 5月月 6月月 *P 0.05,文拉法辛文拉法辛 vs. 安慰剂安慰剂; *P 0.01 ,文拉法辛文拉法辛vs. 安慰剂安慰剂 怡诺思怡诺思治疗治疗GAD持续有效持续有效 有效：有效： HAM-A 减分减分50% 80 40 20 0 100 60 * * * * * * * * * 文拉法辛文拉法辛安慰剂安慰剂 2个为期个为期6个月

23、文拉法辛治疗广泛性焦虑的随机双盲安慰剂对照试验研究，个月文拉法辛治疗广泛性焦虑的随机双盲安慰剂对照试验研究，第第1周文周文 拉法辛即起效，第拉法辛即起效，第4周有效率近周有效率近50%，6月时仍保持高有效率，显著优于安慰剂月时仍保持高有效率，显著优于安慰剂 有效有效率（率（%） 文拉法辛文拉法辛 剂量范围剂量范围75-225mg/d 平均剂量平均剂量143-176mg/d 怡诺思怡诺思使使GAD患者获得持续临床治愈患者获得持续临床治愈 治愈率（治愈率（%） 有效：有效： HAM-A 评分评分7 80 40 20 0 100 60 * * * * * * * * * 文拉法辛文拉法辛安慰剂安慰剂

24、 1周周 2周周 3周周 4周周 6周周 8周周 3月月 4月月 5月月 6月月 *P 0.05,文拉法辛文拉法辛 vs. 安慰剂安慰剂; *P 0.001 ,文拉法辛文拉法辛vs. 安慰剂安慰剂 2个为期个为期6个月文拉法辛治疗广泛性焦虑的随机双盲安慰剂对照试验研究，个月文拉法辛治疗广泛性焦虑的随机双盲安慰剂对照试验研究，第第2周文周文 拉法辛即拉法辛即出现临床治愈患者出现临床治愈患者，第，第6月文拉法辛治愈率达月文拉法辛治愈率达56%，显著优于安慰剂，显著优于安慰剂 Montgomery SA , et al.J Psychiatr Res. 2002;36(4):209-17 文拉法辛文

25、拉法辛 剂量范围剂量范围75-225mg/d 平均剂量平均剂量143-176mg/d 未复发百分比(%) 文拉法辛(n=82) 安慰剂(n=54) 再次给药(n=15) 对照后再次给药(n=34) 始终使用安慰剂(n=10) 始终使用安慰剂 对照后再次给药 再次给药 文拉法辛 安慰剂 复发时间(月) P0.001 怡诺思怡诺思长期长期治疗治疗GAD有效预防复发有效预防复发 Rickels . Arch Gen Psychiatry. 2010;67(12):1274-1281. 为期为期6个月文拉法辛治疗个月文拉法辛治疗GAD的开放性研究，应用文拉法辛治疗的开放性研究，应用文拉法辛治疗6个月后

26、患者复发率明显个月后患者复发率明显 低于安慰剂组低于安慰剂组 文拉法辛剂量：文拉法辛剂量：75-225mg/d 怡诺思怡诺思治疗治疗GAD的联合用药方案的联合用药方案 Rynn MA, Brawman-Mintzer O. CNS Spectr. 2004;9(10):716-23. 怡诺思怡诺思 认知行为疗法认知行为疗法 苯二氮卓类苯二氮卓类 其它抗抑郁药物其它抗抑郁药物 低剂量抗精神病药物低剂量抗精神病药物 联合联合 35 怡诺思怡诺思对肝细胞色素酶系对肝细胞色素酶系 抑制作用弱，药物相互作用小抑制作用弱，药物相互作用小 常用抗抑郁药对肝细胞色素常用抗抑郁药对肝细胞色素P450(CYP)酶系的抑制作用：酶系的抑制作用： 0:很少或没有抑制；很少或没有抑制；+：轻度抑制；：轻度抑制；+：中度抑制；：中度抑制；+：重度抑制：重度抑制 Spina E, et al. Clin Ther, 2008; 30(7): 1206-1227. 36 指南推荐：