喹诺酮--呋喃类-硝基咪唑-磺胺-抗菌药物课件

1、 母核：母核：1,4-二氢二氢-4-氧氧-3-喹啉羧酸喹啉羧酸 喹诺酮的化学结构和构效关系喹诺酮的化学结构和构效关系 F O O OH N 3-羧基，4-羰基抗菌活 性必须基团 6-氟高活性所必需，抑 制拓扑异构酶能力增强10 倍 作用机制 抑制细菌抑制细菌DNADNA回旋酶（回旋酶（gyrase)gyrase)和拓扑异构酶和拓扑异构酶IV,IV,从而影响从而影响DNADNA 的正常形态与功能，达到抗菌的目的。的正常形态与功能，达到抗菌的目的。 拓扑异构酶：负责将子代的 DNA解环连，喹诺酮类抑制此酶， 影响子代DNA解环连而干扰DNA 复制。在G+菌中喹诺酮类主要 影响拓扑异构酶。 DNA

2、回旋酶：主要影响DNA合 成过程中切口封闭功能，而 阻碍细菌DNA合成。在G-菌中 喹诺酮主要抑制DNA回旋酶。 一般治疗浓度的喹诺酮对人体细胞此酶影响小，不影响人体细胞生长代谢一般治疗浓度的喹诺酮对人体细胞此酶影响小，不影响人体细胞生长代谢 作用机制 分代分代抗菌谱抗菌谱抗菌活性抗菌活性应用应用 第一代第一代窄(G-,除铜绿)中等泌尿系感染 第二代第二代扩大(G-,铜绿,部分G+)中等泌尿系、肠道感染 第三代第三代广谱(G-,G+,支,衣,军,分 枝,部分厌氧菌) 较强敏感菌所致各种感染 第四代第四代广谱(G-,G+,支,衣,军,分 枝,厌氧菌) 强敏感菌所致各种感染 主要用于泌尿生殖系感染

3、，肺炎，腹腔感染，肠道感染， 皮肤软组织，骨及关节感染等 肠道感染和伤寒 志贺菌引起的菌疾，鼠伤寒、猪霍乱肠炎沙门菌引起的 胃肠炎 沙门菌引起的伤寒和副伤寒 成人患者首选喹诺酮 泌尿生殖系统感染 单纯性淋病奈瑟菌性尿道炎或宫颈炎 铜绿假单胞菌性尿道炎 前列腺炎 呼吸系统感染 青霉素耐药的肺炎链球菌感染 支原体、衣原体肺炎，嗜肺军团菌 由于对结核杆菌有较好的抗菌活性，亦可用于耐链霉素、异烟肼的 结核杆菌, 用作第二线药物治疗结核病。 首选环丙沙星，加替沙星 和左氧氟沙星，及-内 酰胺类 首选环丙沙星 首选左氧氟沙星， 莫西沙星和加替沙星 替代大环内酯类 药物药物上市时间及国家上市时间及国家撤市时

4、间撤市时间撤市原因撤市原因 替马沙星1992，美国1992溶血性贫血，低血 糖，肾衰 司帕沙星1993，日本1995严重的光毒性 格帕沙星1997，德国1999Q-T间期延长 曲伐沙星1997，美国1999肝脏毒性 加替沙星1999，美国2006血糖紊乱、心脏 全球近20年撤出市场的喹诺酮类药物 在无害的阳光照射剂量下产生的异 常皮肤损害反应（皮肤潮红和肿痛） 通常发生在裸露皮肤，但有时覆盖 部位也可发生类似反应 胃肠道不良反应：司帕沙星，氟罗沙星，格帕沙星（10%），其他 （2%8%） 中枢神经毒性:按发生风险大小排序依次为:莫西沙星(5.4%)曲伐沙 星(4.4%)诺氟沙星司帕沙星（4.2

5、%）环丙沙星(1.6%)依诺沙星 (1.2%)培氟沙星(0.8%)氧氟沙星(0.6%)左氧氟沙星(0.2%1.1%) 不良反应中枢神经毒性 机制：机制：氟喹诺酮药物可抑制氨基丁酸GABA与受体结合，使神 经兴奋阈值降低，产生中枢神经系统兴奋 表现：表现：头痛、失眠，重者精神异常、抽搐、惊厥等。 高危：高危：老年人，同时使用非甾体类抗炎药或茶碱的人群， 癫痫病史，脑外伤，低氧血症患者。 肝毒性 一过性肝酶升高：格帕沙星（12%16%）其他（3%） 严重肝毒性：曲伐沙星（0.006%，140例/18个月），莫西沙星（8例/10年） 血糖紊乱 低血糖：加替沙星（1.7%），克林沙星（4%），左氧氟沙

6、星（1.9%）， 莫西沙星（0.65%） 高血糖：加替沙星（0.1%0.6%，1%3.3%），吉米沙星（1.4%） 不良反应 过敏反应过敏反应 血管性水肿(包括咽、喉或脸部水肿)、气道阻塞、呼吸困难、荨麻疹、 瘙痒等 皮肤反应 光毒性：司帕沙星、氟罗沙星、洛美沙星（10%），除此之外的 品种（2.5%） 皮疹：克林沙星（4%），吉米沙星（2.8%） 软骨毒性：培氟沙星（14%），除此之外的品种（1.5%） 肌腱炎：培氟沙星（2.7%），除此之外的品种（0.4%，左氧氟沙星 /氧氟沙星环丙沙星其他） 在未成年动物中应用可致关 节软骨病变发生，故18岁以 下者应避免使用。 危险人群：年龄 60岁的

7、老年人，接受糖皮质激素治疗者，接受肾、 心脏或肺移植者，运动员或从事剧烈活动者，既往曾有肌腿问题者 (如有类风湿性关节炎病史)，肾功能不全患者。 2008年7月美国FDA要求所有上市的全身应用的氟喹诺酮类药物增加黑 框警告，提示肌键炎和肌腱断裂的风险，在用药过程中，一旦发生肌 腱炎或者肌腱断裂，须立即停药，严禁运动。 心血管系统毒性心血管系统毒性 Q-TQ-T间期延长：间期延长：司帕沙星（928ms），加替沙星（2.9ms），莫西沙星 （6ms），左氧氟沙星（3ms）。 尖端扭转：尖端扭转：司帕沙星（14.5/100万），室速格帕沙星（报告的7例死 亡病例中3例出现室速），左氧氟沙星，加替沙星

8、，莫西沙星（美国 FDA 1997-2003报告了与左氧氟沙星相关的TdP47例，与莫西沙星相关 的TdP18例，与环丙沙星相关的TdP2例，与加替沙星相关的TdP33例） 环丙沙星被认为是目前发生严重心脏不良事件最少的氟喹诺酮类药物。 血液系统毒性：溶血，血小板减少。替马沙星（0.02%）。 抗心律失常药：可增加Q-T间期延长的风险，严重时可发生致 命性心律失常，应尽量避免联用。 西沙比利:喹诺酮类药物与西沙比利联用也可以导致Q-T间期延 长，应尽量避免联用。 氨基糖甙类：氨基糖甙类：这两类药物对革兰阴性菌均有良好的抗菌活 性,通过抑制DNA回旋酶并阻碍细胞蛋白质合成的双重作用 方式以发挥其

9、协同作用,尤其在用于大肠杆菌引起的感染时 药效增加，同时联用还可防止未被杀死的假单胞菌重新生 长。 -内酰胺类：内酰胺类：-内酰胺类可阻碍细胞壁黏肽的合成,造成 细胞壁缺损,从而使喹诺酮类易于发挥杀菌作用。 其他抗菌药类合用对疗效的影响其他抗菌药类合用对疗效的影响 与磺胺嘧啶合用,由于磺胺嘧啶能改善细胞膜的通透性，可明显 增加环丙沙星抗绿脓杆菌和金葡菌的作用。 环丙沙星与抗结核药物联用对非典型的分支杆菌具协同作用,乙 胺丁醇联用,可使76%的分支杆菌分离株敏感, 28%有协同抑制作用 抗厌氧菌方面， 喹诺酮与甲硝唑、氯霉素、利福平、第三代头 孢菌素联用呈无关作用。 合用使毒副反应增加的有合用使

10、毒副反应增加的有: : 喹诺酮类药物与万古霉素二者合用可能导致毒性增加,出现肾小管上皮损害, 蛋白尿等中毒症状; 喹诺酮药物与氯霉素、红霉素同用可导致效用降低,同时,对肝、肾功能及神 经系统的不良反应可能进一步加重; 环丙沙星与阿霉素、呋喃妥因合用,增加其毒性;并且对肾功能不全者损害更 大。 与大环内酯类抗生素联用时，大环内酯类抗生素单药使用即可导致Q-T间期延 长，与喹诺酮类药物联用可增加Q-T间期延长和发生致命性心律失常的风险，不 推荐联合使用。 磺胺类抗菌药物 磺胺药的基本结构： 对氨基苯磺酰胺（简称磺胺）的衍生物： 药物作用机理 细菌不能直接利用其生长环境中的叶酸，而是利 用环境中的对

11、氨苯甲酸(PABA)和二氢喋啶、谷 氨酸在菌体内的二氢叶酸合成酶催化下合成二氢 叶酸。二氢叶酸在二氢叶酸还原酶的作用下形成 四氢叶酸，四氢叶酸作为一碳单位转移酶的辅酶， 参与核酸前体物（嘌呤、嘧啶）的合成。而核酸 是细菌生长繁殖所必须的成分。磺胺药的化学结 构与PABA类似，能与PABA竞争二氢叶酸合成 酶，影响了二氢叶酸的合成，因而使细菌生长和 繁殖受到抑制。 短效类短效类 中效类中效类 长效类长效类 ：磺胺异噁唑(SIZ)、磺胺二甲嘧啶(SM2) ：磺胺嘧啶(SD)、磺胺甲噁唑(SMZ) ：磺胺多辛 用于全身性感染的磺胺药用于全身性感染的磺胺药 ：柳氮磺吡啶(SASP)用于肠道感染的磺胺药

12、用于肠道感染的磺胺药 ：磺胺米隆(SML) 磺胺嘧啶银(SD-Ag) 磺胺醋酰钠(SA-Na) 外用的磺胺药外用的磺胺药 中效磺胺 磺胺嘧啶（SD） 仍然是国内外公认的优良药物，其抗菌作 用和疗效均较好，口服后有较多药物（40%-80%）进入脑脊 液中。由于脑膜炎双球菌菌株对本品耐药者日益增多，故本 品在某些地区已不是治疗流脑的首选药物。缺点为乙酰化率 较高，应用后有出现结晶尿和血尿的可能。 合理运用 应用磺胺药要严格掌握适应症。磺胺药用于预防的主要适应症为流脑和 风湿热，用于治疗的 主要适应症为流脑、菌痢、肠炎、鼠疫等及敏感细 菌（如溶血性链球菌、肺炎球菌、金葡 菌、大肠杆菌、变形杆菌等）所

13、 致的各种感染。 病毒性疾病或疑为病毒性疾病则不宜用磺胺药。磺胺药对各种病毒性感 染并无疗效。咽峡炎、咽痛和上呼吸道感染中大部分为病毒所引起，因 此很少有采用磺胺药的指征。 发热原因不明者不宜用磺胺。因其应用后常使正确诊断难以建立而延误 了恰当的治疗。 应尽量避免皮肤、粘膜等局部应用磺胺药。 局部应用后易发生过敏反应， 有碍于日后全身性应用，同时也易于导致耐药菌侏的产生。 用量应适当，疗程应充足，以免细菌产生耐药性或引起复发剂量过大过 小均不适宜，过小起不了治疗作用，反可促使细菌产生耐药性。 甲硝唑甲硝唑 抗菌谱抗菌谱 对大多数厌氧菌具有强大抗菌作用。对下列 厌氧菌有较好的抗菌作用： 拟杆菌属

14、，包括脆弱拟杆菌； 梭形杆菌属； 梭状芽胞杆菌属，包括破伤风杆菌； 部分真杆菌； 消化球菌和消化链球菌等。 抗原虫：阿米巴原虫、滴虫、蓝氏贾第鞭毛 虫 临床应用临床应用 主要用于预防和治疗厌氧菌引起的感染，如 呼吸道、消化道、腹腔及盆脓感染，皮肤软 组织、骨和骨关节等部位的感染，此外还广 泛应用于预防和治疗口腔厌氧菌感染。 抗原虫：阿米巴病、滴虫性阴道炎、蓝氏贾 第鞭毛虫病 伪膜性肠炎：本病的发生与长期应用抗生素 有关。首选药物为万古霉素，该药停用后易 复发。文献报道，用甲硝唑治疗伪膜性肠炎 同口服万古霉素同样有效。 不良反应不良反应 消化道反应：最为常见，包括恶心、呕吐、 食欲不振、腹部绞痛

15、，一般不影响治疗； 神经系统症状：有头痛、眩晕，偶有感觉异 常、肢体麻木、共济失调、多发性神经炎等， 大剂量可致抽搐。 少数病例发生荨麻疹、潮红、瘙痒、膀胱炎、 排尿困难、白细胞减少等，均属可逆性，停 药后自行恢复。 注意事项 （1）对诊断的干扰：本品的代谢产物可使 尿液呈深红色。 （2）肝功能严重损害者本品代谢缓慢，药 物及其代谢物易在体内积蓄，应予减量，且 应作血药浓度监测。 （3）本品可抑制乙醛脱氢酶作用，加强酒 精的效应，用药期间应戒酒，饮酒后可能出 现腹痛、呕吐、头痛等症状。 （4）孕妇及哺乳期妇女慎用 替硝唑替硝唑 药理作用 对原虫(溶组织阿米巴、阴道滴虫等)和 厌氧菌有良好活性。 对阿米巴和兰氏贾第虫的作用优于甲硝 唑。 本品对脆弱类杆菌、梭杆菌属和费氏球 菌属等革兰阴性厌氧菌的作用略胜于甲 硝唑， 适应症适应症 用于各种厌氧菌感染，如败血症、骨髓 炎、腹腔感染、盆腔感染、肺支气管感 染、肺炎、鼻窦炎、皮肤蜂窝组织炎、 牙周感