2009-11-16-COPD合并曲霉菌感染的诊治

1、真菌的概念真菌的概念 v真菌属真核细胞型微生物真菌属真核细胞型微生物 具有具有真正细胞核真正细胞核、产生孢子、产生孢子、不含叶绿素不含叶绿素 以寄生或腐生方式吸取养料以寄生或腐生方式吸取养料 能进行有性和能进行有性和( (或或) )无性繁殖无性繁殖 具有纤维素具有纤维素( (或其他葡聚糖或其他葡聚糖) )或几丁质的微纤维或两者兼有的细胞或几丁质的微纤维或两者兼有的细胞 壁的有机体壁的有机体 v有记载的真菌达有记载的真菌达1010万种万种 v与人类有关的与人类有关的 400400种种 真菌的概念真菌的概念 v临床分类临床分类 浅部真菌浅部真菌：侵犯皮肤、毛发、指甲：侵犯皮肤、毛发、指甲( (癣癣

2、) ) 深部真菌深部真菌：侵犯皮肤深层和内脏：侵犯皮肤深层和内脏 v深部真菌病的条件致病菌和致病菌深部真菌病的条件致病菌和致病菌 条件致病性真菌条件致病性真菌 隐球菌、念珠菌、曲霉、毛霉隐球菌、念珠菌、曲霉、毛霉 致病性真菌致病性真菌 组织胞浆菌、球孢子菌、副球孢子菌组织胞浆菌、球孢子菌、副球孢子菌 皮炎芽生菌、足癣菌、孢子丝菌皮炎芽生菌、足癣菌、孢子丝菌 真菌的概念真菌的概念 v根据深部真菌的生物学性状，分为：根据深部真菌的生物学性状，分为： 单细胞真菌单细胞真菌 酵母菌酵母菌：菌落与一般细菌相似，以出芽方式繁殖，如：菌落与一般细菌相似，以出芽方式繁殖，如新型隐球菌新型隐球菌 类酵母菌类酵母

3、菌：外观似酵母菌落，但可见伸入培养基中的假菌丝，它是由：外观似酵母菌落，但可见伸入培养基中的假菌丝，它是由 伸长的芽生孢子形成，如伸长的芽生孢子形成，如念珠菌念珠菌 多细胞真菌多细胞真菌 由菌丝和孢子组成，菌丝分枝交织成团形成菌丝体由菌丝和孢子组成，菌丝分枝交织成团形成菌丝体(mycelium)(mycelium)，并长，并长 有各种孢子，这类真菌即一般称为有各种孢子，这类真菌即一般称为丝状真菌丝状真菌(filamentous fungus)(filamentous fungus) 或或霉菌霉菌(mold)(mold) 双相菌双相菌：酵母型：酵母型(37)(37)或丝状型或丝状型(25)(25

4、) ( (副副) )球孢子菌，组织胞浆菌，芽生菌球孢子菌，组织胞浆菌，芽生菌 一般形态模式图一般形态模式图 酵母菌酵母菌- -新型隐球菌新型隐球菌 类酵母样菌类酵母样菌- -模式图模式图 类酵母样菌类酵母样菌- -白色念珠菌白色念珠菌 双相真菌双相真菌- -模式图模式图 双相真菌双相真菌- -组织胞浆菌组织胞浆菌 丝状真菌丝状真菌( (霉菌霉菌)-)-模式图模式图 丝状真菌丝状真菌( (霉菌霉菌)-)-烟曲霉菌烟曲霉菌 真菌的致病性真菌的致病性 v致病性：致病性： 外毒素外毒素 产酶产酶/ /酸性代谢产物酸性代谢产物 在机体内大量繁殖和侵袭，造成的机械性损伤在机体内大量繁殖和侵袭，造成的机械性

5、损伤 菌体菌体/ /代谢产物的抗原性代谢产物的抗原性变态反应变态反应组织损伤组织损伤 v宿主易感性：危险因素宿主易感性：危险因素 广谱抗生素使用广谱抗生素使用 免疫抑制免疫抑制(DM(DM，血液病，器官移植，血液病，器官移植，AIDS)AIDS) 侵入性操作侵入性操作 肺曲霉菌病肺曲霉菌病 v过敏性支气管肺曲霉菌病（过敏性支气管肺曲霉菌病（ABPAABPA） v侵袭性肺曲霉菌病（侵袭性肺曲霉菌病（IPAIPA） v曲霉球曲霉球( (瘤瘤) ) 各型肺曲霉菌病与免疫功能的关系各型肺曲霉菌病与免疫功能的关系 IPFIIPFI的分级诊断标准的分级诊断标准 诊断级别诊断级别危险因素危险因素临床特征临床

6、特征微生物学微生物学组织病理学组织病理学 确诊确诊 (Proven)(Proven) + + + + + 临床诊断临床诊断 (Probable)(Probable) + + + +- - 拟诊拟诊 (Possible)(Possible) + + +- - - IPFIIPFI发病危险因素发病危险因素 v外周血白细胞外周血白细胞(WBC) 0.5 (WBC) 10 d /L 10 d vHSCTHSCT患者患者 v长期激素治疗长期激素治疗 3 3周以上周以上 v过去过去9090天内接受天内接受T T细胞免疫抑制剂治疗细胞免疫抑制剂治疗 v严重先天免疫缺陷疾病严重先天免疫缺陷疾病 临床特征临床特

7、征 v影像学影像学检查检查 v局限的单发或多发局限的单发或多发结节状或斑片状阴影结节状或斑片状阴影 v数天后病灶周围出现数天后病灶周围出现晕轮征晕轮征(halo sign)(halo sign) v101015 d15 d肺实变区周围坏死、液化出现肺实变区周围坏死、液化出现新月征新月征 (crescent sign)(crescent sign)或或空洞空洞 v这是这是IPAIPA较为特征的征象，有诊断意义。较为特征的征象，有诊断意义。 由于影像学特征在一定程度总是相对性的，且受读片者个人因素由于影像学特征在一定程度总是相对性的，且受读片者个人因素 等的影响，故在实际应用中应注意排除其他可能。

8、等的影响，故在实际应用中应注意排除其他可能。 CTCT影像学改变影像学改变 气管镜气管镜 v气管支气管炎表现气管支气管炎表现 溃疡溃疡 结节结节 伪膜伪膜 斑块斑块 PMATBPMATB镜下表现镜下表现 微生物学和组织病理学检查微生物学和组织病理学检查 v1. 1. 合格的深部咳痰标本培养合格的深部咳痰标本培养连续连续2 2次次分离到霉菌。分离到霉菌。 v2. 2. 气管内吸引物、支气管肺泡灌洗液气管内吸引物、支气管肺泡灌洗液(BALF)(BALF)或胸或胸 液分离到霉菌。液分离到霉菌。 v3. BALF 3. BALF 和和( (或或) ) 血液血液G-testG-test或曲霉半乳甘露聚糖

9、或曲霉半乳甘露聚糖 抗原抗原(galactomannan, (galactomannan, GMGM) )连续连续2 2次阳性次阳性。 v4. 4. 肺组织标本病理学检查在肉芽肿病变中见粗细肺组织标本病理学检查在肉芽肿病变中见粗细 较均匀、呈较均匀、呈4545分叉、放射状分布分叉、放射状分布的典型霉菌菌丝的典型霉菌菌丝 和和( (或或) )组织研碎培养分离到霉菌。组织研碎培养分离到霉菌。 镜下曲霉菌（痰涂片）镜下曲霉菌（痰涂片） G-Test(1,3-G-Test(1,3- -D-D葡聚糖葡聚糖) ) v1,3-1,3- -D-D葡聚糖葡聚糖(1,3-(1,3- -D-glucan)-D-gl

10、ucan) v存在于大部分真菌，除外隐球菌和接存在于大部分真菌，除外隐球菌和接 合菌合菌 v是真菌细胞壁的成分是真菌细胞壁的成分 v缺乏特异性，假阳性率高缺乏特异性，假阳性率高 v受多因素影响受多因素影响 GM-Test(GM-Test(半乳甘露聚糖半乳甘露聚糖) ) v 半乳甘露聚糖（半乳甘露聚糖（galactomannangalactomannan，GMGM） v GMGM大部分存在于曲霉，是曲霉生长过程中释放的细胞壁多大部分存在于曲霉，是曲霉生长过程中释放的细胞壁多 糖成分，还存在于青霉糖成分，还存在于青霉 vGMGM抗原检测（抗原检测（ELISAELISA法）的阳性敏感预计值为法）的阳

11、性敏感预计值为1ng/mL1ng/mL v可在临床征象出现之前提示诊断可在临床征象出现之前提示诊断 v抗原血症在发热、胸片阳性、抗原血症在发热、胸片阳性、HRCTHRCT阳性和首次痰培养阳性之前出现，中位时间分别为阳性和首次痰培养阳性之前出现，中位时间分别为3.53.5天、天、8 8天、天、 6 6天和天和9 9天天 v每周至少需进行两次检测每周至少需进行两次检测 v然而，其他研究并不支持这一结论然而，其他研究并不支持这一结论 v甚至有作者报道其敏感度低达甚至有作者报道其敏感度低达29.4%29.4% v抗原血症超过基线值的升高幅度与单一测定值超过临界值的幅度相比，可能更有意义抗原血症超过基线

12、值的升高幅度与单一测定值超过临界值的幅度相比，可能更有意义 v哌拉西林哌拉西林/ /他唑巴坦或阿莫西林他唑巴坦或阿莫西林/ /克拉维酸的患者可出现假阳性结果克拉维酸的患者可出现假阳性结果 确诊标准确诊标准 镜下曲霉菌（病理片）镜下曲霉菌（病理片） 防治原则防治原则 v1.1.一般预防一般预防 v2.2.靶向预防靶向预防( (预防性预防性治疗治疗) ) v3.3.拟诊治疗拟诊治疗( (经验性经验性治疗治疗) ) v4.4.临床诊断治疗临床诊断治疗( (先发先发/ /抢先抢先治疗治疗) ) v5.5.确诊治疗确诊治疗( (靶向靶向治疗治疗) ) 抗真菌治疗的药物种类抗真菌治疗的药物种类 细胞膜功能

13、细胞膜功能 v 多烯类多烯类 v两性霉素两性霉素B B 细胞壁合成细胞壁合成 v 棘白菌素类棘白菌素类 v卡泊芬净卡泊芬净 麦角固醇合成麦角固醇合成 v 唑类唑类 v氟康唑氟康唑 v伊曲康唑伊曲康唑 v伏立康唑伏立康唑 核酸合成核酸合成 v 5-5-氟胞嘧啶氟胞嘧啶 COPDCOPD合并合并IPAIPA的流行病学的流行病学 v曲霉菌导致死亡的患者中曲霉菌导致死亡的患者中COPDCOPD占占1.3%1.3% vCOPDCOPD合并合并IPAIPA的死亡率的死亡率72%-95%72%-95% v我们的研究：我们的研究：69%69% 高危因素高危因素 v激素激素( (静脉与吸入静脉与吸入) ) v广

14、谱抗生素广谱抗生素 v气道结构破坏，防御力下降气道结构破坏，防御力下降 v曲霉菌定植曲霉菌定植 v营养不良营养不良 临床表现临床表现 v高热、气道分泌物增加高热、气道分泌物增加 v静息状态下喘息（激素无效）、干罗音静息状态下喘息（激素无效）、干罗音 v呼吸衰竭（呼吸衰竭（IIII型）型） v血象持续升高血象持续升高 v肾功能急剧恶化肾功能急剧恶化 v双肺影像学进展迅速（广谱抗生素治疗无效）双肺影像学进展迅速（广谱抗生素治疗无效） v多脏器功能衰竭：休克、消化道出血多脏器功能衰竭：休克、消化道出血 胸片渗出影是胸片渗出影是IPAIPA严重的标志严重的标志 v2004-12-29入RICU，200

15、5-1-5死亡 2004-12-292005-1-4 胸片渗出影出现前后比较胸片渗出影出现前后比较 胸片渗出影前48-72 hr（12）后48-72 hr（12）P 值 T, 37.00.837.90.90.023 WBC，109/L13.78.717.88.00.251 N, %8999150.376 pH7.340.117.310.100.592 PaCO2, mmHg542159170.590 PaO2/FiO2, mmHg264205181850.230 Cr, mol/L 11640139610.288 MOF0/127/120.035 aspergillus (+)2/1210/1

16、20.003 COPDCOPD合并合并IPAIPA的诊治的诊治 治疗治疗 v 早期积极治疗极为重要早期积极治疗极为重要 v Amphotericin BAmphotericin B 1.01.5 mg/kg/day. 1.01.5 mg/kg/day. v Amphocil (Amphotec)Amphocil (Amphotec) 34 mg/kg/day 6 mg/kg/day 34 mg/kg/day 6 mg/kg/day v ItraconazoleItraconazole 400600 mg/day(2 days) 200 mg/day 400600 mg/day(2 days) 200 mg/day v CaspofunginCaspofungin 70 mg BID (1 day)50 mg BID 70 mg BID (1 day)50 mg BID v VoriconazoleVoricona