抗感染药物新进展和合理应用课件

1、抗感染药物新进展和合理应用1 热烈欢迎各位专家和同道 光 临 指 导 抗感染药物新进展和合理应用2 抗感染药物新进展和合理应用抗感染药物新进展和合理应用 李李 丽丽 云云 中国医科大学附属第一医院感染科中国医科大学附属第一医院感染科 抗感染药物新进展和合理应用3 l抗感染药物是人类与感染性疾病作斗争 的有力武器 v1928年发现青霉素 v1941年青霉素开始临床广泛应用，挽救了数 不清的人类生命 l近年来，不断问世的新的抗感染药物已 成为各学科领域治与防不可缺少的工具 抗感染药物新进展和合理应用4 近10年来，人类与感染性疾病的斗争出现新的动 向 1.被感染宿主群体变化 l社会老龄化 l心、脑

2、血管病人增多 l免疫妥协宿主（HIV/AIDS、放化疗）增加 l糖尿病人 l药瘾者的感染 l粒细胞缺乏者 抗感染药物新进展和合理应用5 2.新技术、新疗法带来的问题 l各学科领域介入治疗 lPTCA l生物材料相关性感染 l各种导管相关性感染 l肠外营养血流感染 l器官移植者增多 抗感染药物新进展和合理应用6 3.旧传染病卷土重来 l布氏杆菌病 l流行性出血热 l霍乱 l成人麻疹、水痘、白喉 l结核病 抗感染药物新进展和合理应用7 4.病毒性疾病增多 l埃博拉病毒 l尼亚病毒 l享德拉病毒 lSARS l肝炎病毒 lHIV增多 lCMV增多 l猴痘病毒 抗感染药物新进展和合理应用8 5.性传播

3、疾病 lHIV/AIDS l淋病 l梅毒 抗感染药物新进展和合理应用9 6.寄生虫 l肺吸虫 l卡氏肺孢子虫 l血吸虫 l旋毛虫 l广州血管圆线虫 l弓形体 l疟疾 l阿米巴原虫、滴虫 抗感染药物新进展和合理应用10 7.真菌感染增多 l念珠菌 l曲菌 l隐球菌 l毛霉菌 抗感染药物新进展和合理应用11 -内酰胺类抗生素 天然青霉素 青霉素类 耐酶青霉素 广谱青霉素 第一代 第二代 -内酰胺类 头孢菌素类 第三代 第四代 碳青酶烯类 单环类 非典型-内酰胺类 头霉素类 -内酰胺酶抑制剂 抗感染药物新进展和合理应用12 青霉素类 l青霉素钠盐（天然青霉素） l半含成耐酶的青霉素 甲氧西林（Met

4、hicillin） 苯唑西林（oxacillin） 双氯西林 氯唑西林（cloxacillin） l广谱青霉素 氨氨苄西林（ampicillin） 阿莫西林（Amoxicillin） 替卡西林（Ticarcillin） 哌拉西林（Piperacillin） 美洛西林 阿洛西林 羧苄西林（Carbenicillin） 磺苄西林（Sulbenicillin） 抗感染药物新进展和合理应用13 l对繁殖期细菌较强杀菌作用 l一般不宜与抑菌剂合用。 抗感染药物新进展和合理应用14 1、Penicillin and Benzathine penicillin 窄谱：G+球菌 致病螺旋体 嗜血杆菌 肾小管分

5、泌排泄：磺胺类 能延缓排泄 阿司匹林 抗感染药物新进展和合理应用15 Methicillin、oxacillin、Dicloxacillin and cloxacillin l抗菌谱：限于产青霉酶的金黄色葡萄球 菌和凝固酶阴性葡萄球菌感染 l组织穿透性好 l能透过胎盘 l难通过血脑屏障 抗感染药物新进展和合理应用16 3、Ampicillin类 l广谱：不耐酶、铜绿假单胞菌无效 l对肠杆菌属和李斯特菌作用优于penicillin l对克雷伯菌属 、沙雷菌属、铜绿假单胞菌和 脆弱类杆菌耐药。 抗感染药物新进展和合理应用17 4、抗假单胞菌类 l哌拉西林替卡西林羧苄西林 l替卡西林在脑膜炎病人CS

6、F中浓度可达血 浓度30%-50% l哌拉西林+氨基糖苷类对铜绿假单胞菌和 某些肠杆菌科细菌有协同作用 抗感染药物新进展和合理应用18 l引起变态反应 l抑制敏感菌细胞壁合成对人类毒副作用 小 l容易被-内酰胺酶水解灭活 抗感染药物新进展和合理应用19 头孢菌素类(Cephalisporins) 是以冠头孢菌(Cephalosprium Acremonium)培养得到的天然头 孢菌素为原料，经半合成（改 造侧链后）得到的一类抗生素 抗感染药物新进展和合理应用20 第一代 l研制时间：60年代末 l临床常用品种： l头孢噻吩 l头孢唑啉 l头孢拉定 l头孢硫脒 l头孢噻啶 l头孢罗齐 l仅适用于

7、产青霉素酶的金葡菌，少数G杆菌 抗感染药物新进展和合理应用21 第二代 l研制时间：70年代中期 l临床常用品种： l头孢呋辛 l头孢孟多 l头孢尼西 l头孢替安 l头孢雷特 l对部分-内酰胺酶稳定，肾毒性较小，对G+和 G-杆菌具有较好抗菌活性 抗感染药物新进展和合理应用22 第三代 l研制时间：70年代末 l临床常用品种： l头孢噻肟 l头孢曲松 l头孢他啶 l头孢哌酮 l头孢咪唑 抗感染药物新进展和合理应用23 第三代 l对多数-内酰胺酶稳定，对包括绿脓杆 菌在内的G-细菌较强作用 l对肠球菌、难辨梭状芽胞杆菌无效 l对厌氧菌作用不理想 抗感染药物新进展和合理应用24 第四代 l研制时间

8、：80年代末90年代 l临床常用品种： l头孢吡肟 l头孢匹罗 抗感染药物新进展和合理应用25 l在第三代分子母核C3位引入C3季胺取代基 l结构上的改变 能更快地透过G-杆菌外膜 对PBP亲和力更强 对细菌的-内酰胺酶更稳定 l加强对G+球菌的抗菌活性 l对染色体介导的AmpC酶具有很好的稳定性 l对阴沟肠杆菌、弗劳地枸橼酸菌、沙雷菌等作 用更强 l厌氧菌、MRSA、MRSE等非适应症 抗感染药物新进展和合理应用26 抗菌活性 对内酰胺酶稳定性 头孢菌素分类 对 G+菌 对 G-菌 金葡菌 G-杆菌 第一代 第二代 第三代 第四代 抗感染药物新进展和合理应用27 正确定位，合理选用，防止细菌

9、耐药 防止过敏反应，对penicillin过敏者中 %头孢菌素过敏 引起二重感染 此类药配制后，室温保存不宜超过小 时。降低效价，容易引起过敏反应。 抗感染药物新进展和合理应用28 氨曲南（君刻单、Aztreonam） l为第一个应用于临床的单环（mono bactams)- 内酰胺类 l抗菌谱窄，仅对需氧G-杆菌很强抗菌活性（肺 克、大肠、产气、变形等杆菌，沙门菌属等） l与肠杆科细菌PBP3结合，很少诱导细菌耐药。 l对肠球菌、梭状芽胞杆菌及脆弱类杆菌完全耐 药 l尿路感染有效率100%。 抗感染药物新进展和合理应用29 l头霉素（Cephamycins）是从链霉菌获得 的-内酰胺类抗生素

10、 l分为A、B、C三型 l头霉素C抗菌作用最强 抗感染药物新进展和合理应用30 l头孢西丁（Cefoxitin) 为半合成头霉素C 抗菌作用最强 对质粒或染色体介导的-内酰胺酶稳定 l头孢美唑（Cefmetazole) 对大肠杆菌、克雷伯菌属、变形杆菌、肺炎球菌的作用 强于头孢西丁2-8倍。 沙雷菌、弗劳地枸橼酸杆菌耐药 需氧菌、厌氧菌对腹腔感染，女性生殖道感染有效 抗感染药物新进展和合理应用31 l从链霉菌（Streptomyces catteya)的发酵 液分离出一个新的抗生素 l本品小型的分子结构易透过G-菌的小孔 蛋白与PBP2紧密结合 l具超广谱、高效能抗菌活性。 抗感染药物新进展和

11、合理应用32 抗菌谱 l抗菌谱极广，抗菌活性活性较强 l对G+菌、G-菌，厌氧菌、需氧菌、多重 耐药菌、产-内酰胺酶细菌均有抗菌作 用 l易引起二重感染 l半衰期短 抗感染药物新进展和合理应用33 亚胺培南/西司他丁（Imipenem/cilastatin) （1:1配制）（1985年上市）（泰能） l西司他丁无抗菌作用，是肾脱氢肽酶抑 制剂，增加IP在泌尿道浓度 l血浆蛋白结合率20%，可被血透清除 l静点每日最大量不超过4克 12g/日，常 规用量。 抗感染药物新进展和合理应用34 帕尼培南（Panrpenem /betamiprom） （克倍宁） l与亚胺培南相同，最大剂量不超过2克 日

12、。 lBetamipran无抑酶作用，无抗菌活性，减 少帕尼培南在肾组织中积聚，减少帕尼 培南肾毒性 抗感染药物新进展和合理应用35 美罗培南（Meropenem ）（1995年上市） l对肠杆菌和细菌抗菌性极强 l对多种酶稳定，极少耐药 lIP与MP对嗜麦芽窄食单胞菌耐药 l与氨基糖苷类与Vancomycin合用，对 MRSA和铜绿假单胞菌协同杀菌作用 抗感染药物新进展和合理应用36 l最耐酶抗生素 l与其他-内酰胺抗生素相比，有独特分 子结构，产生耐药机制与青霉素和头孢 菌素不同 l突出的抗生素后效应（Post-Autibiotic Effect，PAE) l抑制细菌内毒素释放 抗感染药物

13、新进展和合理应用37 中枢神经系统反应：如抽搐，故有中枢 神经系统病史、癫痫病史者慎用 肾功能损害者慎用 二重感染。易造成伪膜性肠炎 抗感染药物新进展和合理应用38 l随着抗生素广泛应用，临床耐药菌株日 益增多 l临床医生们面临一项严峻挑战。 抗感染药物新进展和合理应用39 产酶 使抗生素变性、灭活。 改变 抗生素作用靶位。 泵作用 生物被膜 等 抗感染药物新进展和合理应用40 l产生-内酰胺酶（最重要机制） O S CH3 R C NH CH3 N O COOH -内酰胺酶 抗感染药物新进展和合理应用41 l引起细菌耐药危险因子 疾病严重程度 抗生素不恰当应用 接触医疗器械（VAP、多种导管

14、介入治 疗等） 抗感染药物新进展和合理应用42 l1969年开始研究 l1981年发现棒状链球菌能产生强力-内酰胺酶 抑制作用，是一个双环-内酰胺化含物一克拉 维酸（clavulanic acid、CVA、棒酸） l其后，舒巴坦(Sulbatain、SBT、青霉烷砜) 他唑巴坦(Tazobatam、TAZ、三唑甲基 青霉烷砜) 抗感染药物新进展和合理应用43 特点： l两种药物的药代动力学相似。酶抑制剂与另一 种广谱青霉素（氨苄西林、阿莫西林、哌拉西 林或替卡西林）或头孢菌素（头孢哌酮）PK尽 量相同。考虑药物相互作用，保持血中抗生素 浓度高于细菌MICs l扩大了-内酰胺类抗生素抗菌谱，增强

15、了抗菌 活性，适用于院内、外多种感染的治疗 抗感染药物新进展和合理应用44 药名复方制剂二者比例 力百汀阿莫西林/棒酸2：1 特美汀替卡西林/棒酸30：2 优立新氨苯西林/舒巴坦2：1 舒普深头孢哌酮/舒巴坦1：1 特治星哌拉西林/他唑巴坦8：1 抗感染药物新进展和合理应用45 注：高，较高，中等，低 抑酶谱抑酶强度稳定性 诱导酶的 产生作用 他唑巴坦 克拉维酸 舒巴坦 抗感染药物新进展和合理应用46 l对于G杆菌产ESBLs的菌株，取得了满意疗效 l目前非发酶菌在院内感染明显上升，复方制剂 控制院内菌株起到了很好的作用 l复方制剂干预用药，减少耐药菌株产生 抗感染药物新进展和合理应用47 l

16、第一代：1944年发现链霉素，拯救了一 大批结核病人，目前仍作为一线抗结核 药物 l第二代： 1963年 庆大霉素（Gentamycin) 1967年 妥布霉素（Tobramycin) 1970西索米星（Sisimicin) 抗感染药物新进展和合理应用48 l第三代 1972年 阿米卡星（Amikacin) 1995年奈替米星（Netilmicin) （力确兴/立克菌星） l我国尚未应用 羟丁胺卡那霉素（Habekacin) 异丝氨庆大霉素（Isepamicin)等 抗感染药物新进展和合理应用49 l对需氧G-杆菌具有良好杀菌作用 l水溶性好，性质稳定 l碱性环境中抗菌活性强（PH8.4） l

17、大部分以原形经肾脏排除 l与人血清蛋白结合率低，约10% l胃肠道吸收差 抗感染药物新进展和合理应用50 l具有不同程度的耳、肾毒性、神经肌肉 接头阻滞作用 l单用此药，短时间产生耐药 l与内酰胺类联合应用有“协同”作用 l新氨基糖苷类抗生素除毒性减低外，还 增强对了对绿脓杆菌、金葡菌抗菌活性 抗感染药物新进展和合理应用51 l共同药理作用特点： 大环内酯类抗生素是具有12-16碳内酯环 共同化学结构的抗菌药 l作用于细菌内核糖体蛋白合成，为快速 抑菌剂 抗感染药物新进展和合理应用52 抗菌谱窄，主要作用于需氧G+球菌、 军团菌、支原体、某些厌氧菌 不同品种间交叉耐药 l碱性环境中抗菌活性强，

18、故尿路感染时 要碱化尿液 l口服给药时不耐酸，常采用肠溶片或酯 化衍生物 抗感染药物新进展和合理应用53 5. 在前列腺浓度相对较高 6. 主要经胆汁排泄进入肠循环 7. 不易进入血脑屏障 8. 毒性低，主要为胃肠道反应 抗感染药物新进展和合理应用54 细胞内浓度细胞外浓度，有利于杀灭细 胞内繁殖的病原，如军团菌 用于治疗免疫功能不全合并隐孢子虫、弓 形体、分枝杆菌感染 对细菌生物被膜病有抑制作用。与其他抗 生素合用，治疗产生生物被膜细菌所致的 慢性感染 免疫调节作用，对DPB（弥漫性泛细支气 管炎）有特殊疗效 抗感染药物新进展和合理应用55 l药代动力学改善，半衰期延长 l组织穿透力增强，口

19、服吸收好 l减少不良反应，提高病人顺应性 l近年来年轻患者中衣原体、支原体感染 增加，院外感染者常选大环内酯类 抗感染药物新进展和合理应用56 药 名 剂量（mg) 峰浓度（ mg/l) 达峰时间（h) 清除半衰期 （h) 红霉素 500 0.3-2 1.2 1.6 克拉霉素 400 2.1 1.7 4.7 罗红霉素 300 9.1-10.8 1.6 11.9 阿奇霉素 500 0.4-0.45 2.0 41.0 氟红霉素 500 1.2-0.45 1-2 8.0 地红霉素 500 0.29 4.0 20-50 抗感染药物新进展和合理应用57 l包括： 多粘菌素 万古霉素 杆菌肽 替考拉宁等

20、l为杀菌剂 抗感染药物新进展和合理应用58 Vancomycin和Norvancomycin 作用在细菌细胞壁上 对严重G+球菌感染，特别是MRSA、 MRSE及肠球菌非常敏感 为快速杀菌剂 抗感染药物新进展和合理应用59 静脉给药，原形从肾脏排泄 成人1-2g/d，一般疗程2周，严重全身 感染3-4周 口服治疗难辩梭形芽胞杆菌所致伪膜 性肠炎极好疗效， 成人0.5g, 4次/日 5-7天一个疗程 抗感染药物新进展和合理应用60 化学合成的抗菌药物 l1962年合成第一个喹诺酮类药物萘啶 酸（第一代） l1974年制成第二代喹诺酮类药物吡哌 酸（用于尿路感染和肠道感染的治疗）， 对G-杆菌作用

21、增强 l1979年合成第三代氟喹诺酮类药物氟 哌酸（诺氟沙星，Norfloxacin） 抗感染药物新进展和合理应用61 l结构中含有氟原子 l对细胞、组织的穿透作用增强 l口服生物利用度增高 l吸收后体内组织分布广泛 l具有良好的疗效 l不良反应轻微 抗感染药物新进展和合理应用62 l1984年在美国FDA批准上市以来，近年 来新的氟喹诺酮类药物如雨后春笋般不 断出现，为临床提供一些列新产品 l1999年第四代喹诺酮类药物莫西沙星 （拜复乐，Moxifloxacin）在美国获得批 准上市 抗感染药物新进展和合理应用63 早期氟喹诺酮类药物 依诺沙星（氟啶酸） 洛美沙星 诺氟沙星 l抗菌谱相对较

22、窄 l活性较低 l主要用于泌尿系统感染的治疗 抗感染药物新进展和合理应用64 环丙沙星 l在氟喹诺酮类药物发展中扮演了承上启 下的主要角色 l大幅度提高了对G-菌的活性 l扩大抗菌谱 抗感染药物新进展和合理应用65 l新的氟喹诺酮类药物 左氧氟沙星 曲伐沙星 司帕沙星 莫西沙星 加替沙星 l提高对G+球菌（葡萄球菌、肠球菌、链球菌）、 非典型病原体（衣原体、支原体、军团菌）及 分枝杆菌（结核杆菌）抗菌活性 抗感染药物新进展和合理应用66 作用机制： l氟喹诺酮类药物为杀菌剂 l通过抑制细菌DNA旋转酶，控制细菌 DNA的形状和功能，使DNA不能控制 mRNA和蛋白质的合成 抗感染药物新进展和合

23、理应用67 抗菌谱 l对大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、产气杆菌、变形杆菌、 沙门菌属、志贺菌属等G杆菌抗菌活性强 环丙沙星 最好 左氧氟沙星 氧氟沙星 次之 氟罗沙星 诺氟沙星 依诺沙星 较差 培氟沙星 抗感染药物新进展和合理应用68 抗菌谱 lG+球菌 司帕沙星 最强 左氧氟沙星 环丙沙星 次之 氧氟沙星 l脆弱拟杆菌等厌氧菌多数耐药 抗感染药物新进展和合理应用69 抗菌谱 l二线抗结核药物 司帕沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星、环 丙沙星、新的氟喹诺酮类药物对分枝杆 菌和其他分支杆菌有效 抗感染药物新进展和合理应用70 剂型： l包括口服剂型和静脉剂型 l可做为序贯治疗 l半衰期长，每日12次给药 l

24、无交叉耐药 l不受质粒介导耐药机制影响，与其它抗 感染药物之间无交叉耐药，但不同品种 的喹诺酮类药物间呈交叉耐药 抗感染药物新进展和合理应用71 第14代喹诺酮类药物作用比较 分类作用及特点 第一代 （1962年） 抗菌谱窄，对部分G-杆菌有效（大肠杆菌）， 副作用多，目前已不用 第二代 （1974年） 抗菌活性提高，部分对铜绿假单胞菌有效，主 要用于尿路和肠道感染 第三代 （1979年） 抗菌谱广，对G-杆菌作用强，对G+球菌有一定 作用，半衰期长，用于各种感染 第四代 （90年代） 对G+球菌抗菌活性很强，对PRSP有效；对G-杆 菌活性提高，可望成为治疗各种耐药菌株的有 效药物 抗感染药

25、物新进展和合理应用72 新喹诺酮类药物具有新活性结构 l7位直接连有芳香环或8位有卤原子的喹 诺酮类药物具有抗肿瘤活性 l6位无氟原子的喹诺酮酰胺WJN-64593d 等有较强的抗疱疹病毒、的活性 lA-74932是第一个报告对实体瘤治疗有效 的喹诺酮类药物，与传统的抗感染然药 物相比，具有降低细菌感染的优点 抗感染药物新进展和合理应用73 lYM-30059 对多重耐药的金黄色葡萄球菌，表皮葡 萄球菌具有较强的抗菌活性 lT-3811 对耐万古霉素的肠球菌（VRE）的活性 很强 抗感染药物新进展和合理应用74 环丙沙星（Ciprofloxacin，西普乐、悉 复欢、特美力） l用于复杂尿路感

26、染、肠道感染、呼吸道 感染 l分布：胆汁、粘液、骨和前列腺中 l对G+球菌、G-杆菌的作用较好 l可以静脉给药、口服给药 抗感染药物新进展和合理应用75 氧氟沙星（Ofloxacin，泰利必妥） l抗菌谱相对较广 l各学科领域均有应用 l与环丙沙星、左氧氟沙星、司帕沙星相 比，抗菌活性差 抗感染药物新进展和合理应用76 左氧氟沙星（Levofloxacin，可乐必妥、 来立信） l为氧氟沙星的左旋异构体，抗菌活性为 氧氟沙星的2倍 l体内分布广，主要以原型由尿中排出 l可以静脉给药、口服给药，每日给药 200300mg 抗感染药物新进展和合理应用77 司帕沙星（Sparfloxacin） l为

27、口服剂型 l对G+球菌（包括MRSA、PSSP）的活性 优于其它喹诺酮类药物 l对支原体、衣原体、军团菌、结核杆菌、 非典型抗酸杆菌有较好活性 l对G-杆菌作用无特殊提高 抗感染药物新进展和合理应用78 氟罗沙星（Fleroxacin） l对G-杆菌、淋球菌的作用较强 l生物利用度可达100 抗感染药物新进展和合理应用79 莫西沙星（Moxifloxacin，拜复乐） 一种新氟喹诺酮类药物 由于其化学结构，使之对G+球菌抗菌活 性明显增强，优于环丙沙星；同时保持 了对G-杆菌的良好作用 抗感染药物新进展和合理应用80 莫西沙星（Moxifloxacin，拜复乐） 莫西沙星组织穿透作用 l抗菌药物组织穿透作用决定临床抗菌活性 l抗生素血浆浓度不代表感染部位浓度 l肺泡巨噬细胞中的细胞内蓄积非常高，细胞 内浓度细胞外浓度9倍 l支气管粘膜和上皮细胞分泌液中可以达到足 以抑制呼吸道常见病原体水平 抗感染药物新进展和合理应用81 莫西沙星（Moxifloxacin，拜复乐） 呼吸喹诺酮类药物 包括：加替沙星 莫西沙星 左氧氟沙星 抗感染药物新进展和合理应用8