(遗传与优生学） 胚胎发育与人类基因组计划

1、( (遗传与优生学遗传与优生学 胚胎发育与胚胎发育与 人类基因组方案人类基因组方案 基因组是我们的本质 ! 染色体由DNA构成 A, C, G, 1000bp=1kb; 1000kb=1Mb; 1000Mb=1Gb)总计：总计：2.85Gb 资料来源资料来源 Finishing the euchromatic sequence of the human genome Nature, Vol 431, 21 October 2004 nature /nature， 2004年10月公布的人类基因组方案所完成的1-22号染色体DNA分 子和X染色体DNA分子、Y染色体DNA

2、分子检测结果如下表： 从数据中寻找有价值的东西 只有少于2%的基因组编码蛋白质。 不编码蛋白质的重复序列“垃圾DNA构成至 少50%的人类基因组。 重复序列被认为没有直接功能，但它们揭示了染色 体的结构与分子动态。在进化过程中，这些重复序列 通过重排来重塑基因组，创造全新的基因、修饰和改 组已有的基因。 与拟南芥11%、线虫7%和果蝇3%相比， 人类基因组含有多得多的重复序列50%。 U.S. Department of Energy Genome Programs, Genomics and Its Impact on Science and Society, 2003 :/doegenom

3、 人类基因组序列草图告诉我们什么？ 人类与其它生物体相比 与人类似乎是随机分布的基因富集区相比，许多其 它生物的基因更加均匀分布在均一的基因组上。 人类的蛋白质种类比果蝇或线虫平均多3倍以上， 原因是“可变剪接产生更多的mRNA转录本，以及 蛋白质的化学修饰，使得同一个基因生产出不同的蛋 白质产物。 人类与线虫、果蝇和植物共享大局部相同的蛋白质 家族，但在人类基因家族成员的数量大大扩增，特别 是涉及发育和免疫的蛋白质。 虽然早在5000万年以前人类似乎已经不再积累重复 DNA序列，但啮齿动物似乎没有这种趋向。这可能提 示人科与啮齿动物的根本差异，因为这些物种的基因 数目相当。 U.

4、S. Department of Energy Genome Programs, Genomics and Its Impact on Science and Society, 2003 :/ 人类基因组序列草图告诉我们什么？ 变异与突变变异与突变 识别了人类基因组上识别了人类基因组上300万个单碱基变异万个单碱基变异 SNPs位点，这些信息是我们定位染色体上位点，这些信息是我们定位染色体上 疾病相关序列和追溯人类进化史的革命性飞跃。疾病相关序列和追溯人类进化史的革命性飞跃。 男性与女性的生殖系精子或卵子细胞突变男性与女性的生殖系精子或卵子细胞突变 率为率为2:1。

5、男性生殖系突变率更高的原因主要是精。男性生殖系突变率更高的原因主要是精 子形成的细胞分裂次数大大高于卵子。子形成的细胞分裂次数大大高于卵子。 U.S. Department of Energy Genome Programs, Genomics and Its Impact on Science and Society, 2003 :/ 人类基因组序列草图告诉我们什么？ 蛋白质和基因的全新分类，与预想的不同，许多蛋白质在进化过程 中显得更加高度保守。 提供新工具研究蛋白质及其内部独立区域的功能，也显示内部功能 域之间的整体性。 通过制造大量的蛋白质，高效、批量生产激

6、素和疫苗。 对调节基因的解析，为揭示控制真核基因表达的复杂调控网络提供 了重要的工具。 Molecular Biology Of The Cell. Alberts et al. 491-495 人类基因组序列草图告诉我们什么？ 不同物种基因组的基因数量 物种基因组大小 (碱基)估计基因数量 人类 (Homo sapiens)3 billion30,000 实验鼠 (M. musculus)2.6 billion30,000 拟南芥 (A. thaliana)100 million25,000 线虫 (C. elegans)97 million19,000 果蝇 (D. melanogaste

7、r)137 million13,000 酵母 (S. cerevisiae)12.1 million6,000 细菌 (E. coli) 4.6 million3,200 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 97009 :/ 基因数量、准确位置和功能 DNA序列的组织 染色体结构和组织 非编码DNA类型、数量、分布、信息含量和功能 基因表达调控、蛋白质合成和翻译后处理 复杂分子机制中的蛋白质互作 预测vs实验方法决定基因功能 物种间的进化保守性 蛋白质保守性结构与功能 物种的蛋白质组学总蛋白质内容与功能 SNPs与健康和疾病的关系 基于基因序列变异的疾病易感性预测 涉及复

8、杂性状和多基因病的基因 包括有助于环境修复的微生物组的复杂系统生物学 发育遗传学、比较基因组学 将来的挑战: 还有什么是未知的？ U.S. Department of Energy Genome Programs, Genomics and Its Impact on Science and Society, 2003 基因组研究的预期利益 分子医学分子医学 改善疾病诊断改善疾病诊断 检测疾病遗传易感性检测疾病遗传易感性 创造基于分子信息的药物创造基于分子信息的药物 基于基因治疗和控制系统的药物基于基因治疗和控制系统的药物 设计基于个体化遗传背景设计基于个体化遗传背景“定制药物药物基因组学定制

9、药物药物基因组学 微生物基因组学微生物基因组学 临床中快速检测和处置病原体致病微生物临床中快速检测和处置病原体致病微生物 开展新能源生物燃料开展新能源生物燃料 检测污染物，监测环境检测污染物，监测环境 保护公民免受生物和化学武器伤害保护公民免受生物和化学武器伤害 平安有效地去除毒废物平安有效地去除毒废物 U.S. Department of Energy Genome Programs, Genomics and Its Impact on Science and Society, 2003 风险评估风险评估 评估可能暴露于辐射和致癌化学和有毒物质的个体面临的健康评估可能暴露于辐射和致癌化学和

10、有毒物质的个体面临的健康 风险风险 生物考古学、人类学、进化与人类迁徙生物考古学、人类学、进化与人类迁徙 通过世系的生殖突变研究进化通过世系的生殖突变研究进化 根据母系遗传研究不同种群的迁徙根据母系遗传研究不同种群的迁徙 研究研究Y染色体突变，追溯世系和男性迁徙染色体突变，追溯世系和男性迁徙 突变进化中的断点与种群年龄和历史事件相比较突变进化中的断点与种群年龄和历史事件相比较 U.S. Department of Energy Genome Programs, Genomics and Its Impact on Science and Society, 2003 基因组研究的预期利益 DNA

11、识别法医学识别法医学 犯罪现场证据犯罪现场证据DNA匹配识别疑犯匹配识别疑犯 错案受害者的免罪错案受害者的免罪 罪案和灾难受害人识别罪案和灾难受害人识别 亲子和其它家庭关系鉴定亲子和其它家庭关系鉴定 濒危和保护物种识别可用于起诉偷猎者濒危和保护物种识别可用于起诉偷猎者 检测可能污染空气、水、土壤和食物的细菌及其它微检测可能污染空气、水、土壤和食物的细菌及其它微 生物生物 器官移植中供体受体匹配器官移植中供体受体匹配 鉴定种子和牲畜品系鉴定种子和牲畜品系 鱼子酱和酒类等消费食品鉴定鱼子酱和酒类等消费食品鉴定 U.S. Department of Energy Genome Programs, G

12、enomics and Its Impact on Science and Society, 2003 :/ 基因组研究的预期利益 预期利益预期利益: 改进疾病诊断改进疾病诊断 疾病遗传易感性早期检测疾病遗传易感性早期检测 合理的药物设计合理的药物设计 基因治疗和用于药物的控制系统基因治疗和用于药物的控制系统 个体化、定制药物个体化、定制药物 医学和现代遗传学 U.S. Department of Energy Genome Programs, Genomics and Its Impact on Science and Society, 2003 基因检测基因检测

13、 药物基因组学药物基因组学 基因治疗基因治疗 :/ 伦理、法律和社会问题ELSI 遗传信息的隐私和保密。 遗传信息利用的公平性：保险公司、雇主、法庭、收养机构、军队以及其它部门。 个体遗传差异导致的心理影响、侮辱和歧视。 生殖问题：适当的知情同意和生育决策中的遗传信息利用。 临床问题：针对医师及其他卫生效劳提供者、遗传病患者和公众的教育，包括基 因检测的能力、限制和社会风险、以及标准执行和质量控制措施等。 U.S. Department of Energy Genome Programs, Genomics and Its Impact on Science and

14、 Society, 2003 :/ 针对易感性和复杂疾病的基因检测的不确定性例如：心脏病、糖尿病和老年痴呆 使用先进基因组技术的公平性 观念和哲学的含义：有关人类责任、自由意志对遗传决定论、健康与疾病的观念 关于遗传修饰GM食品和微生物的健康和环境问题 产品商业化：知识产权专利、版权和商业秘密和数据与材料的可及性 U.S. Department of Energy Genome Programs, Genomics and Its Impact on Science and Society, 2003 :/ 伦理、法律和社会问题ELSI

15、后基因组时代：？ HapMap 系统生物学 为能源和环境探索微生物基因组DOE 描绘人类基因组内部遗传变异图谱NIH :/ HapMap 绘制人类基因组内部遗传变异图谱 2002年启动，用3年努力构建非洲、亚洲和美国 不同种群发生的单核苷酸多态SNPs模式图。 6个国家研究人员组成的协作联盟 研究人员希望通过扫描少数的SNPs就可以识别 与常见复杂疾病相关的DNA区域。 该图谱也有助于理解遗传变异奉献到对环境因 素的应答。 :/ 方案尚未结束 接下来是基因注释: 序列犹如一张地形图，注释包括城市、集镇、街 道、学校、医院、饭馆等等！ 也就

16、是说，基因在哪里? 基因是如何工作的? 如何利用这些如何利用这些信息信息理解、理解、造福自己造福自己? 基因干什么活? 人只有约20000个基因，每个基因一定要干很多活。 基因制造蛋白质，几乎构成全身组织肌肉、毛发、 眼睛等等。 人体发生的全部事情，几乎都是蛋白质干的。 眼睛和头发的颜色是基因决定的 或 或 是老鼠还是人：由基因决定 人类和小鼠的基因数量几乎相等，但两者区别却如此大， 这怎么可能? 一个人的基因制造许多不同的蛋白质，而一个小鼠基 因只生产很少几种蛋白质! 嘿，你吃什么嘿，你吃什么? 我要我要 上太空上太空! 基因的重要性 通过选择基因内部的不同片段，身体可以制造出许多 不同的蛋

17、白质选择性剪接 基因“表达，意味着它被激活并开始制造蛋白质 如何寻找基因 ? 在巨大的基因组中寻找有用的信息并不容易 UCSC 做了一个计算显微镜帮助大家搜索基因组 就像互联网上“百度一样，我们可以利用 “UCSC Genome Browser来寻找人类基因组 的信息 The UCSC Genome Browser基因组浏览器 浏览早期的基因组图谱 . . . . . . 到多分辨图谱. . . . . . 在基因集合的水平上 . . . . . . 单个基因水平 . . . . . . 单个外显子水平. . . . . . 最后是单个碱基水平 caggcggactcagtggatctggcc

18、agctgtgacttgacaag caggcggactcagtggatctagccagctgtgacttgacaag HGP的延续 发现完整的基因并注释整个序列发现完整的基因并注释整个序列 注释：详细记录实验和计算的序列功能分析结果注释：详细记录实验和计算的序列功能分析结果 蛋白质组学：研究整组蛋白质的结构与功能，了解其蛋白质组学：研究整组蛋白质的结构与功能，了解其 工作机理。工作机理。 比较基因组学：比较不同物种的基因组以更好地理解比较基因组学：比较不同物种的基因组以更好地理解 其工作原理。比方人类、大猩猩和小鼠都是哺乳动物，其工作原理。比方人类、大猩猩和小鼠都是哺乳动物， 但区别却非常大

19、。但区别却非常大。 第一个 HapMap 的成功故事: Age-Related Macular Degeneration Two other risk variants have been identified. Together these account for 74% of risk, and point to powerful new approaches to prevention and treatment. Document 26 Gleevec Gleevec 特异性靶点特异性靶点 一种异常蛋白质障碍可以导致慢性粒细胞性白血病一种异常蛋白质障碍可以导致慢性粒细胞性白血病CMLC

20、ML Chromosome 9;22 Chromosome 9;22 translocationtranslocation CMLCML Bcr-Abl fusion proteinBcr-Abl fusion protein GleevecGleevec Bcr-Abl fusion proteinBcr-Abl fusion protein NormalNormal Document 25 Nature (Oct. 1, 2015) Nature (Oct. 1, 2015) Nature News 1000bp=1kb; 1000kb=1Mb; 1000Mb=1Gb)总计：总计：2.85

21、Gb 资料来源资料来源 Finishing the euchromatic sequence of the human genome Nature, Vol 431, 21 October 2004 nature /nature， 2004年10月公布的人类基因组方案所完成的1-22号染色体DNA分 子和X染色体DNA分子、Y染色体DNA分子检测结果如下表： 第二节第二节 “ “基因是染色体上一段有遗传功能的基因是染色体上一段有遗传功能的DNADNA片段片段 “典型的基因结构从DNA片段的5端到3端由启动子GC 框、CAAT框、TATA框、转录起始点、ATG、转录起始密

22、码，结 构基因N+1个外显子；N个内含子，终止子转录终止密码、 转录终止点、polyA信号三局部的核苷酸序列组成 典型的真核生物基因结构示意图典型的真核生物基因结构示意图 （polyA信号）信号） 1981年剑桥大学的Anderson小组测定了完整的人mtDNA序列 故人的mtDNA序列又称“剑桥序列，其长度为16,569bp，含 37个结构基因。mtDNA分子为双链闭合环状DNA分子，外环为重链 H，内环为轻链L 。基因排列非常紧凑，除与mtDNA复制及 转录有关的一小段区域外，无内含子序列。大多数基因由H链转录， 包括2个rRNA ， 14个tRNA 和12个编码多肽的mRNA ， L链编码 另外8个tRNA和一条多肽链。mtDNA上的基因相互连接或仅间隔几 个核苷酸序列， 一些多肽基因相互重叠， 几乎所有阅读框都缺少非翻 译区域。很多基因没有完整的终止密码， 而仅以T或TA 结尾，mRNA 的终止信号是在转录后加工时加上去的。所有的 13 种蛋白质产物 其中12种是由重链编码转录的mRNA多肽链和1