OHA2004口服降糖药知识课件

1、2021-6-28OHA2004口服降糖药知识1 q磺脲类胰岛素促分泌剂 q非磺脲类胰岛素促分泌剂 q双胍类 q-葡萄糖苷酶抑制剂 q胰岛素增敏剂 q其它 2021-6-28OHA2004口服降糖药知识2 q 胰岛素分泌缺陷胰岛素分泌缺陷 q 胰岛素生物作用障碍胰岛素生物作用障碍 2021-6-28OHA2004口服降糖药知识3 Cannes Symposium 98. Insulin Resistance, Type 2 diabetes and Metformin 单药治疗可控制 FPG120mg/dL,HbA1C140mg/dL,HbA1C8% 开始OHA联合治疗 或胰岛素补充治疗 联合

2、药物治疗或胰岛 素补充治疗可控制 继续 联合药物治疗或胰岛素 补充治疗不足以控制 开始胰岛素替代治疗 非药物措施不能控制 开始口服单药治疗 2021-6-28OHA2004口服降糖药知识4 诺和龙诺和龙( (瑞格列奈瑞格列奈) ) （Repaglinide)Repaglinide) 磺脲类磺脲类 胰腺胰腺 胰岛素分泌受损胰岛素分泌受损葡萄糖葡萄糖 葡 萄 糖 苷葡 萄 糖 苷 酶抑制剂酶抑制剂 肠道肠道 高血糖高血糖 HGPHGP 肝脏肝脏 葡萄糖摄取葡萄糖摄取肌肉肌肉 二甲双胍二甲双胍 胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂 二甲双胍二甲双胍 胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂 2021-6-28OHA2004口服

3、降糖药知识5 q促胰岛素分泌剂促胰岛素分泌剂 非磺脲类药物非磺脲类药物: :瑞格列奈，那格列瑞格列奈，那格列 奈奈 磺脲类药物磺脲类药物: :格列格列 q增加胰岛素敏感性增加胰岛素敏感性 双胍类药物双胍类药物: :二甲双呱二甲双呱 胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂: :罗格列酮罗格列酮 q葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂: :阿卡波糖阿卡波糖 2021-6-28OHA2004口服降糖药知识6 q 用于治疗用于治疗2 2型糖尿病型糖尿病 饮食控制及运动治疗，血糖控制不满意者饮食控制及运动治疗，血糖控制不满意者 q 2 2型糖尿病出现以下情况，则应采用型糖尿病出现以下情况，则应采用胰岛素治疗胰岛素治疗：

4、酮症酸中毒酮症酸中毒 高渗性非酮症性酸中毒高渗性非酮症性酸中毒 合并感染、创伤或大手术合并感染、创伤或大手术 妊娠妊娠 使用口服降糖药，血糖控制不满意者使用口服降糖药，血糖控制不满意者 2021-6-28OHA2004口服降糖药知识7 q磺脲类胰岛素促分泌剂 q非磺脲类胰岛素促分泌剂 q双胍类 q-葡萄糖苷酶抑制剂 q胰岛素增敏剂 q其它 2021-6-28OHA2004口服降糖药知识8 q 第一代磺脲类第一代磺脲类 甲磺丁脲甲磺丁脲 ( tolbutamide )( tolbutamide ) 氯磺丙脲氯磺丙脲 ( chlorpropamide )( chlorpropamide ) q 第

5、二代磺脲类第二代磺脲类 格列苯脲格列苯脲 ( glibenclamide )( glibenclamide ) 格列齐特格列齐特 ( gliclazide )( gliclazide ) 格列吡嗪格列吡嗪 ( glipizide )( glipizide ) 格列喹酮格列喹酮 ( gliquidone )( gliquidone ) q 第三代磺脲类第三代磺脲类 格列美脲格列美脲 ( glimepiride( glimepiride ) ) 2021-6-28OHA2004口服降糖药知识9 葡萄糖 葡萄糖转运蛋白 葡萄糖 葡萄糖激酶 G-6-P 代谢 信号 ATP ADP K+ATP 去极化

6、钙内流 胰岛素分泌 分泌颗粒 钙内流 2021-6-28OHA2004口服降糖药知识10 药物 胰岛细胞受体 抑制ATP敏感K通道 细 胞内K+正电荷，细胞膜去极化 使电压依赖的 Ca2+通道开放细胞外Ca+进入到细胞内刺激 胰岛素分泌增加 作用机制：作用机制： 2021-6-28OHA2004口服降糖药知识11 除刺激胰岛素分泌达到降血糖作用外，有相当多的材 料表明，磺脲类降糖药有胰腺外作用（即加强胰岛素 敏感性的作用）。但由于高血糖对细胞的毒害作用解 除后，也可改善细胞的分泌及胰岛素的敏感性，故磺 脲类降糖药的胰腺外作用仍需进一步研究证实。 2021-6-28OHA2004口服降糖药知识1

7、2 适应症适应症 由于磺脲类药物的降糖机理主要是刺激胰岛素分 泌， 故适用于尚有一定胰岛功能的、经饮食疗法仍不 满意的2型糖尿病病人。发病时非肥胖者可做首选，也 可与双胍类或-糖苷酶抑制剂联合治疗单纯饮食运动 疗法和单一用药血糖控制不满意者。 2021-6-28OHA2004口服降糖药知识13 禁忌症和相对禁忌症禁忌症和相对禁忌症 1.糖尿病发生酮症酸中毒时禁用口服药。有易发酮症 酸中毒倾向者不宜再依靠磺脲类降糖药。因此类病 人细胞功能已较差，应使用外源胰岛素治疗。 2.在感染、手术等严重应激情况时，应暂停口服药改 为胰岛素治疗。 3严重肝、肾功能不全者一般不用口服药治疗，应该 使用胰岛素。

8、2021-6-28OHA2004口服降糖药知识14 副作用副作用 1. 低血糖： 低血糖是磺脲类降糖药治疗中最严重的副作用，尤其 是优降糖等。这是由于药物的半衰期较长，在老年患 者中由于肝肾功能减退后药物的清除率下降 使用长效磺脲类降糖药发生严重低血糖后患者需住院 治疗， 因药物完全从体内排除需2-5天，因此低血糖 的治疗需输入葡萄糖维持到药物完全从体内排除。 2021-6-28OHA2004口服降糖药知识15 2其它副反应： 消化道反应如恶心、呕吐或肝功异常、胆汁淤积， 必需停药者2%。 可能的心血管不良反应？-有争论 UGDP认为磺脲类药物能关闭心肌细胞膜上ATP敏感的钾通道，妨碍心脏对

9、缺血时的正常扩张反应 皮疹、瘙痒、红斑、溶血性贫血和骨髓抑制等发生 率250mg/dl (14mmol/L)。此类病人约占5-30%，此时可加用 双胍类降糖药联合使用，必要时与胰岛素合用。 2021-6-28OHA2004口服降糖药知识17 2继发性失效：磺脲类降糖药继发性失效，指开始用磺 脲类降糖药治疗时有明显的效果，但经过一段时间（一 个月或一年以上）后疗效逐渐减弱，最终因血糖过高而 被迫加用或改用胰岛素治疗。口服降糖药继发失效的原 因目前尚未完全阐明。 1.肝糖元产生过多；2.周围组织对胰 岛素抵抗；3.细胞的功能缺陷。 继发失效率每年5-10%。十年后，50%病人继发失效。 在诊断糖尿

10、病时，空腹血糖12mmol/L,在晚期发生口服降 糖药继发失效的可能性较大。 2021-6-28OHA2004口服降糖药知识18 胰岛素与磺脲类药物联合治疗。选择时机越早越好。胰岛素与磺脲类药物联合治疗。选择时机越早越好。 联合用药的机理：联合用药的机理：在病人尚有一定内源性胰岛素分泌能力基础上，磺脲类降糖药在病人尚有一定内源性胰岛素分泌能力基础上，磺脲类降糖药 物可显著地抑制外源胰岛素对内源胰岛素释放的抑制作用。同时磺脲类药物刺激物可显著地抑制外源胰岛素对内源胰岛素释放的抑制作用。同时磺脲类药物刺激 的内源性胰岛素首先通过肝脏起作用，这对肝脏调节血糖平衡功能具有显著的影的内源性胰岛素首先通过

11、肝脏起作用，这对肝脏调节血糖平衡功能具有显著的影 响。另外，磺脲类药物联合响。另外，磺脲类药物联合 - -葡萄糖苷酶抑制剂（诸如倍欣）治疗可避免高胰岛葡萄糖苷酶抑制剂（诸如倍欣）治疗可避免高胰岛 素血症的危害。素血症的危害。 继发性失效的治疗继发性失效的治疗 2021-6-28OHA2004口服降糖药知识19 化学成份化学成份 格列本脲 格列齐特 格列吡嗪 格列吡嗪 控释片 格列喹酮 商品名商品名 优降糖 达美康 美吡哒 瑞易宁 糖适平 达峰时间达峰时间 3-4 3-4 1-2 6-12 2-3 半半 衰衰 期期 6-12 6-12 2-4 2-4 3 维持时间维持时间 16-24 10-20

12、 8-12 8-12 清除途径清除途径 50%尿 50%粪便 60-70%尿 20%粪便 90%尿 10%粪便 90%尿 10%粪便 5%尿 95%粪便 代谢物代谢物 代谢物有降 糖作用 代谢物抑制 血小板聚集 降血脂 代谢物抑制 血小板聚集 降血脂 2021-6-28OHA2004口服降糖药知识20 第二代磺脲类第二代磺脲类 格列苯脲格列苯脲 ( glibenclamide )( glibenclamide )优降糖优降糖 降糖作用最强，副作用最大，顽固性低血糖降糖作用最强，副作用最大，顽固性低血糖 格列齐特格列齐特 ( gliclazide )( gliclazide )达美康达美康 有研

13、究表明有降糖外的作用，控释片将上市有研究表明有降糖外的作用，控释片将上市 格列吡嗪格列吡嗪 ( glipizide )( glipizide )美吡哒美吡哒 控释片瑞易宁控释片瑞易宁 格列喹酮格列喹酮 ( gliquidone )( gliquidone )糖适平糖适平 从肾脏排泄较少从肾脏排泄较少 2021-6-28OHA2004口服降糖药知识21 传统的磺酰脲类药物传统的磺酰脲类药物 临床应用近半个世纪，仍为治疗临床应用近半个世纪，仍为治疗2 2型糖尿病一线药物型糖尿病一线药物 种类最多，不同种类最多，不同SUSU的侧链不同，与受体的亲和力、的侧链不同，与受体的亲和力、 结合时间、清除结合

14、时间、清除 率、代谢产物活性不同率、代谢产物活性不同 主要作用为促进主要作用为促进 细胞分泌胰岛素，兼有胰外作用（提高靶组织对细胞分泌胰岛素，兼有胰外作用（提高靶组织对 胰岛素敏感性、刺激葡萄糖转运子活性）胰岛素敏感性、刺激葡萄糖转运子活性） 降糖作用显著，原发无效者甚少降糖作用显著，原发无效者甚少 其他有益作用（如抗血小板凝聚，抗氧化应激）其他有益作用（如抗血小板凝聚，抗氧化应激） 常见不良反应为低血糖常见不良反应为低血糖 老年人慎用格列苯脲，除格列喹酮外不用于肾功不全者老年人慎用格列苯脲，除格列喹酮外不用于肾功不全者 2021-6-28OHA2004口服降糖药知识22 传统的磺酰脲类药物（

15、续）传统的磺酰脲类药物（续） 刺激胰岛素分泌的不利影响刺激胰岛素分泌的不利影响 细胞功能细胞功能 高胰岛素血症高胰岛素血症 体重增加体重增加 心血管危险性心血管危险性 ATP- ATP- 敏感的钾通道还见于心肌细胞、血管平滑肌细胞，它敏感的钾通道还见于心肌细胞、血管平滑肌细胞，它 可调节心肌收缩力、耗氧量及血管阻力、血流量。可调节心肌收缩力、耗氧量及血管阻力、血流量。SUSU使其关使其关 闭对心血管有不利影响（降低冠脉血流、延长心肌复极时间，闭对心血管有不利影响（降低冠脉血流、延长心肌复极时间， 导致心律失常）导致心律失常） 不宜用于不宜用于 IGT IGT 干预、早期轻度干预、早期轻度 2

16、2 型糖尿病、肥胖者、高胰型糖尿病、肥胖者、高胰 岛素血症者岛素血症者 2021-6-28OHA2004口服降糖药知识23 第三代磺酰脲类药物（格列美脲）第三代磺酰脲类药物（格列美脲） 万苏平万苏平 亚莫力亚莫力 所结合的所结合的SUSU受体部位是受体部位是6565KDKD亚单位（不是亚单位（不是140140KDKD亚单位），亚单位）， 结合快、解离快结合快、解离快 降糖作用显著、有效药物剂量低降糖作用显著、有效药物剂量低 刺激胰岛素分泌作用轻，可延缓刺激胰岛素分泌作用轻，可延缓 细胞功能衰竭（在相同细胞功能衰竭（在相同 控制血糖条件下）控制血糖条件下） 低血糖事件发生率低低血糖事件发生率低

17、对对ATP-ATP-敏感的钾通道的组织选择性好敏感的钾通道的组织选择性好 增加体重不明显增加体重不明显 胰外降糖作用明显，如可迅速激活（提高）脂肪、肌肉组胰外降糖作用明显，如可迅速激活（提高）脂肪、肌肉组 织的织的GLUT4GLUT4的活性（数量）的活性（数量） 每日服药一次，依从性好每日服药一次，依从性好 2021-6-28OHA2004口服降糖药知识24 q磺脲类胰岛素促分泌剂 q非磺脲类胰岛素促分泌剂 q双胍类 q-葡萄糖苷酶抑制剂 q胰岛素增敏剂 q其它 2021-6-28OHA2004口服降糖药知识25 “第第1时相胰岛素分泌时相胰岛素分泌” 或或 快速快速(急性急性)胰岛素反应胰岛

18、素反应 (AIR) 受试者空腹状态，快速受试者空腹状态，快速 (1分钟内分钟内)静注葡萄糖静注葡萄糖20克或克或25克克 连续采血测血糖及胰岛素连续采血测血糖及胰岛素 糖耐量正常糖耐量正常(NGT)者血浆胰岛素迅速上升，在数分钟内达峰值者血浆胰岛素迅速上升，在数分钟内达峰值 继而快速继而快速(在在10分钟内分钟内)下降下降 是是B细胞内囊泡内已合成的成熟胰岛素释放？细胞内囊泡内已合成的成熟胰岛素释放？ 2021-6-28OHA2004口服降糖药知识26 2型糖尿病患者胰岛素1相分泌丧失 胰岛素 正常人 IGT/糖尿病 时间 Adapted from Grodsky GM. Diabetes 1

19、989;38:673678 2021-6-28OHA2004口服降糖药知识27 2021-6-28OHA2004口服降糖药知识28 早期分泌 OGTT中中NGT者血清胰岛素者血清胰岛素30分分 钟钟达峰值达峰值 此反映胰岛素此反映胰岛素早期分泌早期分泌 2021-6-28OHA2004口服降糖药知识29 2021-6-28OHA2004口服降糖药知识30 Polonsky KS et. al N. Engl. J. Med. 1988 2 2型糖尿病患者型糖尿病患者( (n=16)n=16) 800800 6 6amam 时时 间间 1010amam2 2pmpm6 6pmpm1010pmpm

20、2 2amam6 6amam 700700 600600 500500 400400 300300 200200 100100 健康对照者健康对照者( (n=14)n=14) 胰胰 岛岛 素素 分分 泌泌 速速 率率 pmol/min 2 2型糖尿病人的胰岛素分泌模式型糖尿病人的胰岛素分泌模式 2021-6-28OHA2004口服降糖药知识31 化化 学学 名名 称称 ： ( (S S) )- -2 2 乙乙 氧氧 基基 - 4(23- 4(23-甲甲 基基 -1-2-(1- -1-2-(1- 吡吡 啶啶 基基 ) )苯苯 基基 - -丁丁 烷烷 基基 - - 胺胺 基基 - 2 - 2 氧氧

21、 乙乙 基基 苯苯 甲甲 酸酸 CH2 CH3 CH3 CH2 CH H CH2 OH CH3 C O O O NH N C C 2021-6-28OHA2004口服降糖药知识32 去极化 Ca+ 关闭 ATP ADP 结合位点 Ca+ 磺脲类降糖药物结合位点 磺脲类降糖药物 Fuhlendorff, Diabetes 1998; 47 2021-6-28OHA2004口服降糖药知识33 磺酰脲与瑞格列奈在化学结构及与SUR结合上的区别 (1) 第1代SU 甲苯磺丁脲 Tolbutamide 第2代SU 格列本脲 Glibenclamide 格列美脲 Glimepiride 2021-6-28

22、OHA2004口服降糖药知识34 格列本脲与瑞格列奈结构的比较 格列本脲 Glibenclamide Meglitinide 瑞格列奈 Repaglinide 2021-6-28OHA2004口服降糖药知识35 磺脲类受体 2021-6-28OHA2004口服降糖药知识36 磺脲受体 那格列奈那格列奈 瑞格列奈瑞格列奈 (36 kD) 磺脲类药物受体磺脲类药物受体磺脲类药物受体磺脲类药物受体 去极化去极化 ATP 格列美脲（格列美脲（65 kD） 格列本脲（格列本脲（140 kD） Kir 6.2 2021-6-28OHA2004口服降糖药知识37 瑞格列奈药代动力学瑞格列奈药代动力学 服 药

23、 后 时 间 (分 钟 ) 0100200 瑞 格 列 奈 浓 度 (mg/l) 25 20 15 10 5 0 300400 OHA2004口服降糖药知识38 Diabetes Intervention Study (DIS)Diabetes Intervention Study (DIS) ( 1139( 1139名患者，平均追踪名患者，平均追踪1111年年 ) ) q 餐后高血糖是引起心肌梗塞发生的危险因素 q 餐后高血糖使心血管并发症死亡率升高 q 空腹血糖水平与心肌梗塞发病率及死亡率无 显著的统计学相关关系 Hanefeld M, et al.: Diabetologia, 1996

24、 2021-6-28OHA2004口服降糖药知识39 qUKPDSUKPDS证实：长期有效控制餐后高血糖，能显著证实：长期有效控制餐后高血糖，能显著 降低糖尿病并发症，特别是心血管疾病的危险性降低糖尿病并发症，特别是心血管疾病的危险性 q专家指出：流行病学及机理学研究表明，餐后代专家指出：流行病学及机理学研究表明，餐后代 谢紊乱将导致心血管病变的发生，纠正餐后代谢谢紊乱将导致心血管病变的发生，纠正餐后代谢 紊乱，将是预防及治疗糖尿病引起心血管病变策紊乱，将是预防及治疗糖尿病引起心血管病变策 略的重要部分略的重要部分* *。 * P.J. Lefebvre, A, J. Scheen, The

25、Postprandial State Risk of Cardiovascular Disease, Diabetic Medicine 15 (supplement 4 ): S63-S68 2021-6-28OHA2004口服降糖药知识40 瑞格列奈瑞格列奈 有效降低餐后高血糖有效降低餐后高血糖 Goldberg; 1998 Diabetes Care; 21 q 瑞格列奈 降低餐后血糖5.7mmol/ q 瑞格列奈 降低空腹血糖4.1mmol/l q 瑞格列奈 降低 HbA1c 1.8% 2021-6-28OHA2004口服降糖药知识41 瑞格列奈主要的副作用为轻度低血糖, 通过给碳水化

26、合物较容易纠正 2021-6-28OHA2004口服降糖药知识42 瑞格列奈无肾脏蓄积作用 经粪胆途径排出，无肾脏蓄积作用经粪胆途径排出，无肾脏蓄积作用 欧洲药物评审委员会认定瑞格列奈是目前唯欧洲药物评审委员会认定瑞格列奈是目前唯 一可以在一可以在 “ “肾功能不全肾功能不全”的的2 2型糖尿病患者型糖尿病患者 中安全使用口服降糖药药中安全使用口服降糖药药 2021-6-28OHA2004口服降糖药知识43 Meta analysis based on 4 one year comparative, double blind studies 0 * * 瑞格列奈瑞格列奈 vs. vs. 磺磺

27、脲脲 类类 : p 0.03: p 0.03 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 瑞 格 列 奈 格 列 苯 脲 格 列 齐 特 格 列 吡 嗪 磺 脲类 联 合用 药 * 发 生 低 血 糖 的 比 率 (%) 2021-6-28OHA2004口服降糖药知识44 非磺酰脲类胰岛素促分泌剂非磺酰脲类胰岛素促分泌剂 （诺和龙）（诺和龙） 诺和龙（瑞格列奈）为苯甲酸衍生物诺和龙（瑞格列奈）为苯甲酸衍生物 与磺脲类与磺脲类 在在 细胞膜上的结合位点不同；不直接刺激细胞膜上的结合位点不同；不直接刺激 细细 胞的胰岛素胞泌作用；不进入胞的胰岛素胞泌作用；不进入 细胞，不抑制细胞的生物细胞，不

28、抑制细胞的生物 合成合成 促进胰岛素分泌作用具有葡萄糖依赖性促进胰岛素分泌作用具有葡萄糖依赖性 起效时间起效时间0.50.5小时，达峰时间与半衰期均为小时，达峰时间与半衰期均为1 1小时小时 重塑胰岛素生理分泌模式，为重塑胰岛素生理分泌模式，为 细胞细胞“减负减负”型的胰岛素促型的胰岛素促 分泌剂，可望缓解分泌剂，可望缓解 细胞功能衰竭细胞功能衰竭 降糖作用、尤其是降低餐后高血糖作用显著降糖作用、尤其是降低餐后高血糖作用显著 2021-6-28OHA2004口服降糖药知识45 非磺酰脲类胰岛素促分泌剂（续）非磺酰脲类胰岛素促分泌剂（续） （诺和龙）（诺和龙） 为餐时血糖调节剂，餐前为餐时血糖调

29、节剂，餐前1515分钟服药，餐时释放胰岛素。分钟服药，餐时释放胰岛素。 不进餐、不服药，漏餐、误餐无低血糖顾虑，可提供灵活不进餐、不服药，漏餐、误餐无低血糖顾虑，可提供灵活 的生活方式的生活方式 低血糖发生率低，不引起严重低血糖低血糖发生率低，不引起严重低血糖 不引起体重增加，可用于肥胖病人不引起体重增加，可用于肥胖病人 无肝毒性，仅无肝毒性，仅8 8经肾脏排泄，可用于肾功能不全者经肾脏排泄，可用于肾功能不全者 可与除磺酰脲以外的任何口服糖尿病治疗药物及胰岛素联可与除磺酰脲以外的任何口服糖尿病治疗药物及胰岛素联 合应用合应用 2021-6-28OHA2004口服降糖药知识46 瑞格列奈 作用机

30、制类似磺脲类降糖药物 胰岛素促分泌剂 促进胰岛素第一时相的分泌 作用快，持续时间短，低血糖发生少 经肾排泄8%，92%经粪便 单独或与双胍类，-葡萄糖苷酶抑制联合 2021-6-28OHA2004口服降糖药知识47 胰岛素促泌剂 格列苯脲格列苯脲 长效长效 格列齐特格列齐特 微血管保护微血管保护 格列吡嗪格列吡嗪 刺激一相分泌刺激一相分泌 格列喹酮格列喹酮 不经肾脏代谢不经肾脏代谢 格列美脲格列美脲 胰岛素增敏胰岛素增敏 瑞格列奈瑞格列奈 一相分泌一相分泌 那格列奈那格列奈 一相分泌一相分泌 2021-6-28OHA2004口服降糖药知识48 潜在问题 过度刺激过度刺激B细胞，加速凋亡细胞，加

31、速凋亡 心肌缺血预适应心肌缺血预适应 胰岛素的质量胰岛素的质量 2021-6-28OHA2004口服降糖药知识49 瑞格列奈、那格列奈和格列本脲对培养的人胰岛 细胞凋亡的影响 2021-6-28OHA2004口服降糖药知识50 q磺脲类胰岛素促分泌剂 q非磺脲类胰岛素促分泌剂 q双胍类双胍类 q-葡萄糖苷酶抑制剂 q胰岛素增敏剂 q其它 2021-6-28OHA2004口服降糖药知识51 双胍类 自1959年双胍类降糖药用于临床后，由于其副 作用（乳酸酸中毒）明显，限制了此类药物的应用 。最适合用于有胰岛素抵抗的病人和肥胖糖尿病病 人。 2021-6-28OHA2004口服降糖药知识52 双胍

32、类双胍类种类种类 苯乙双胍苯乙双胍( (降糖灵）降糖灵） 二甲双胍（格华止）二甲双胍（格华止） 2021-6-28OHA2004口服降糖药知识53 作用机理 通过加强胰岛素对周围组织的作用，增加周围 组织对葡萄糖的摄取，减少糖原异生从而减少肝糖 输出，也可能有一定的减少肠道葡萄糖的吸收 。对 正常血糖无明显降糖作用， 因此单独应用一般不引 起低血糖。 此外，双胍类药可减少血中甘油三酯、LDL-C 水平及增加HDL-C水平；肥胖2型糖尿病人用此类 药易减轻体重。 2021-6-28OHA2004口服降糖药知识54 q作用机理作用机理 减少肝脏葡萄糖的输出减少肝脏葡萄糖的输出 促进外周葡萄糖利用，

33、尤其是肌肉促进外周葡萄糖利用，尤其是肌肉 降低脂肪和葡萄糖的氧化降低脂肪和葡萄糖的氧化 增加小肠葡萄糖的转换增加小肠葡萄糖的转换 2021-6-28OHA2004口服降糖药知识55 适应症 1.2型糖尿病病人， 尤其是肥胖者首选； 2 2型糖尿病病人经饮食加磺脲类降糖药治疗后， 血糖仍然控制不满意时，可加用双胍类降糖药 。 31型病人和2型糖尿病病人使用胰岛素来治疗时 ，双胍可与之联合使用，协助胰岛素的降糖作 用，减少胰岛素用量， 有时可使病情不稳定的 病人病情趋于稳定。 2021-6-28OHA2004口服降糖药知识56 双胍类药物副作用 常见有消化道反应 恶心、呕吐、腹胀、腹泻 乳酸性酸中

34、毒 使用大剂量降糖灵时，如每日125-250毫克 较易发生乳酸酸中毒，每日用量小于75毫 克时较少发生。 多发于老年人，肾功能不全的患者尤要注意 2021-6-28OHA2004口服降糖药知识57 q 摄取摄取6 6小时内，从小肠吸收小时内，从小肠吸收 q 达峰时间为达峰时间为1 12 2小时小时 q 半衰期为半衰期为4 48 8小时小时 q 从肾脏中清除从肾脏中清除 2021-6-28OHA2004口服降糖药知识58 双胍类药物双胍类药物 治疗剂量内二甲双胍不是乳酸性酸中毒诱发因素治疗剂量内二甲双胍不是乳酸性酸中毒诱发因素 应用范围广泛，可用于应用范围广泛，可用于IGT干预，肥胖、胰岛素干预

35、，肥胖、胰岛素 明显高者为首选明显高者为首选 不增高血胰岛素水平，不增加体重，可保护不增高血胰岛素水平，不增加体重，可保护 细胞细胞 具有调脂、抗凝作用具有调脂、抗凝作用 对血管并发症的益处优于对血管并发症的益处优于SU 长期应用疗效减弱同于长期应用疗效减弱同于SU 2021-6-28OHA2004口服降糖药知识59 q磺脲类胰岛素促分泌剂 q非磺脲类胰岛素促分泌剂 q双胍类双胍类 q-葡萄糖苷酶抑制剂 q胰岛素增敏剂 q其它 2021-6-28OHA2004口服降糖药知识60 目前国内常用的-糖苷酶抑制剂是 Voglibose (伏格列波糖，倍欣片) Acarbose（阿卡波糖，拜糖苹） 2

36、021-6-28OHA2004口服降糖药知识61 产品特点 v-糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂 2021-6-28OHA2004口服降糖药知识62 -糖苷酶抑制剂作用机理 倍欣的作用机制 作用于小肠刷状缘，通过抑制-葡萄糖苷酶（麦芽 糖酶、异麦芽糖酶及蔗糖酶）的活性，抑制双糖水解， 延缓糖的吸收，从而避免餐后高血糖。 阿卡波糖作用机制 通过抑制小肠粘膜的-糖苷酶（如：淀粉酶） 而抑制多糖的吸收，从而降低餐后高血糖。 2021-6-28OHA2004口服降糖药知识63 -葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理 双 糖 酶 葡萄糖淀粉酶 多糖 单糖 寡糖或双糖 - 伏 格 列 波 糖 - - - 2021-6-28

37、OHA2004口服降糖药知识64 q药代动力学药代动力学 达峰时间：达峰时间：1 11.51.5小时小时 半衰期：半衰期：2.7-9.62.7-9.6小时小时 q片剂量：阿卡波糖片剂量：阿卡波糖-50mg-50mg；伏格列波糖；伏格列波糖-0.2mg-0.2mg 2021-6-28OHA2004口服降糖药知识65 适应症 反应性低血糖：这种情况常见于糖尿病早期及糖耐量低减的 病人，对于胃排空过快及倾倒综合征引起的反应性低血糖也 有疗效。 饮食运动疗法血糖控制不理想的2型糖尿病病人 ，尤其是餐 后高血糖者。 使用磺脲类和/或双胍类药物血糖控制不理想的2型糖尿病病 人，尤其是餐后高血糖者。 使用胰

38、岛素血糖控制不理想的2型晚期糖尿病病人 和1型糖尿 病病人。 2021-6-28OHA2004口服降糖药知识66 副作用 主要副作用为消化道反应，结肠部位未被吸收的 碳水化合物经细菌发酵导致腹胀、腹痛、腹泻 其它付作用如乏力、头痛、眩晕、皮肤瘙痒或皮疹很少 见。副作用发生的频率和程度与使用剂量大小有一定 的关系，剂量越大，发生机会越大，故应从小量用起 。 2021-6-28OHA2004口服降糖药知识67 q磺脲类胰岛素促分泌剂 q非磺脲类胰岛素促分泌剂 q双胍类双胍类 q-葡萄糖苷酶抑制剂 q胰岛素增敏剂 q其它 2021-6-28OHA2004口服降糖药知识68 胰岛素增敏剂- 噻唑烷二酮

39、类 thiazolidinedione(TZD) 环格列酮 (ciglitazone) 匹格列酮 (pioglitazone) 曲格列酮 (troglitazone)艾汀 罗格列酮 (rosiglitazone)（文迪雅） 2021-6-28OHA2004口服降糖药知识69 噻唑烷二酮类的作用机理(1) 高选择性激活PPAR(peroxisome proliferator activated receptor, 过氧化物酶增殖体激活受体 ) PPAR 为一组核转录因子，包括PPAR-、PPAR- 、PPAR-。其中PPAR- 在肝 脏、脂肪和肌肉组织中被发现。研究表明它是脂肪细胞分化、脂代谢稳

40、定 和胰岛素作用的重要调控子。 New oral therapies for type2 DM, Sunder Mudaliar et al, Annu.Rev.Med.2001 2021-6-28OHA2004口服降糖药知识70 噻唑烷二酮类的作用机理(2) 促进外周组织胰岛素引起GLUT1 和GLUT4 介导的葡萄糖摄取 2021-6-28OHA2004口服降糖药知识71 PPAR激动剂 PPAR RXR PPAR 激动剂激动剂 基因转录基因转录 蛋白合成蛋白合成 mRNA 维甲酸维甲酸 胰岛素的反应性增强胰岛素的反应性增强 葡萄糖摄入增加葡萄糖摄入增加 游离脂肪酸释放降低游离脂肪酸释放降

41、低 Adapted from Arner P. Diabetes Obes Metab 2001; 3 (Suppl 1):S11S19. 2021-6-28OHA2004口服降糖药知识72 胰岛素抵抗胰岛素抵抗 胰岛素抵抗的定义胰岛素抵抗的定义:胰岛素介导糖代谢的能力下降胰岛素介导糖代谢的能力下降 胰岛素抵抗的个体分泌更多的胰岛素才能把血糖胰岛素抵抗的个体分泌更多的胰岛素才能把血糖 降低到和正常个体相同的水平降低到和正常个体相同的水平 个体的胰岛素抵抗的测定个体的胰岛素抵抗的测定:胰岛素和血糖连续测定胰岛素和血糖连续测定 的评估的评估 2021-6-28OHA2004口服降糖药知识73 如何

42、测定胰岛素抵抗如何测定胰岛素抵抗? 正糖正糖-高胰岛素钳夹实验高胰岛素钳夹实验 连续多点静脉糖耐量测定连续多点静脉糖耐量测定 HOMA-IR 口服葡萄糖耐量实验的各种数学修改公式口服葡萄糖耐量实验的各种数学修改公式 2021-6-28OHA2004口服降糖药知识74 Homeostasis Optimal Model Assessment for Insulin Action HOMAIR insulin ( U/ml) x glucose (mmol/L) Insulin resistance = - 22.5 2021-6-28OHA2004口服降糖药知识75 胰岛素敏感性和空腹血浆胰岛素

43、的关系胰岛素敏感性和空腹血浆胰岛素的关系 Kahn SE et al, Diabetes 1993. 35 28 21 14 7 0 Fasting Plasma Insulin ( U/mL) Insulin Sensitivity Index (SI) ( 10-5 min-1/ U/mL) 03691215 Male Female 95th percentile 50th percentile 5th percentile NORMAL SENSITIVITY Hyperinsulinemia 2021-6-28OHA2004口服降糖药知识76 正糖正糖-高胰岛素钳夹实验高胰岛素钳夹实验

44、 分钟分钟 血浆葡萄糖血浆葡萄糖(mmol/L) 血浆胰岛素血浆胰岛素 (U/mL) 0306090120 糖输注率糖输注率(Mg/kg/min) 胰岛素作用胰岛素作用 = 稳态时葡萄糖的输注率稳态时葡萄糖的输注率 2021-6-28OHA2004口服降糖药知识77 高胰岛素正葡萄糖钳夹试验 目的 检测胰岛素敏感性 方法 输入一定浓度胰岛素，同时输入葡萄糖， 以维持血糖在正常范围 测定指标 葡萄糖输注率（GIR） 2021-6-28OHA2004口服降糖药知识78 血血浆浆胰胰岛岛素素血血浆浆胰胰岛岛素素( (mg/dl)mg/dl) 血血糖糖血血糖糖( ( ( (u u u u/ml)/ml

45、) 120120120120 100100100100 80808080 60606060 40404040 20202020 0 0 0 0 血血浆浆胰胰岛岛素素血血浆浆胰胰岛岛素素 胰胰岛岛素素钳钳夹夹法法评评价价胰胰岛岛素素敏敏感感性性胰胰岛岛素素钳钳夹夹法法评评价价胰胰岛岛素素敏敏感感性性 8 8 8 8 6 6 6 6 4 4 4 4 2 2 2 2 0 0 0 0 时时间间（分分）时时间间（分分） 血血糖糖血血糖糖 - - - -60 60 60 60 - - - -40 40 40 40 - - - -20 20 20 20 0 20 40 60 80 100 1200 20 4

46、0 60 80 100 1200 20 40 60 80 100 1200 20 40 60 80 100 120 葡葡萄萄糖糖输输入入率率葡葡萄萄糖糖输输入入率率“ “M M M M” ”( (mg/kg, min)mg/kg, min) “ “M M M M” ” “ “M M M M” ”= = = =葡葡萄萄糖糖输输入入率率葡葡萄萄糖糖输输入入率率= = = =葡葡萄萄糖糖代代谢谢葡葡萄萄糖糖代代谢谢 2021-6-28OHA2004口服降糖药知识79 TZD的代谢与排泄 Rosiglitazone Package Insert. Troglitazone Package Insert

47、. 两者均能被广泛的代谢 85% 23% 经粪便排泄 64% 3% 经尿液排泄 曲格列酮 罗格列酮 2021-6-28OHA2004口服降糖药知识80 TZD的常用剂量 药物常用剂量 罗格列酮每天4-8 mg (每天1-2次) Rosiglitazone package insert 处方时应与磺脲类药物或胰岛素合用处方时应与磺脲类药物或胰岛素合用 2021-6-28OHA2004口服降糖药知识81 噻唑烷二酮类 药物的副作用 头痛、乏力、腹泻 使用曲格列酮患者可有肝损害，甚至致命。 与磺脲类及胰岛素合用，可出现低血糖。 部分患者的体重增加。 可加重水肿 可引起贫血和红细胞减少 2021-6-

48、28OHA2004口服降糖药知识82 噻唑烷二酮类临床使用中应注意的安全性问题噻唑烷二酮类临床使用中应注意的安全性问题 肝脏损害肝脏损害 贫血贫血 水肿水肿 低血糖低血糖 心衰心衰 与其他药物与其他药物 体重增加体重增加 间相互作用间相互作用 2021-6-28OHA2004口服降糖药知识83 胰岛素增敏剂（噻唑烷二酮）胰岛素增敏剂（噻唑烷二酮） 作用：作用： PPAR 激动剂激动剂 增加机体对胰岛素的敏感性增加机体对胰岛素的敏感性 副作用：副作用： Troglitazone肝损害肝损害 体重增加，水肿，贫血体重增加，水肿，贫血 优点：优点：不产生低血糖不产生低血糖 可与各类抗糖尿病药合用可与

49、各类抗糖尿病药合用 2021-6-28OHA2004口服降糖药知识84 其它药物 金芪降糖片 消渴丸 2021-6-28OHA2004口服降糖药知识85 药名药名 每片剂量每片剂量 每日剂量范围（每日剂量范围（mgmg） 半衰期半衰期( (小时小时) ) 作用时间作用时间( (小时小时) ) 每日口服次数每日口服次数 甲磺丁脲甲磺丁脲 D860D860 优降糖优降糖 GGlibenclamidelibenclamide 达美康达美康 GGliclazideliclazide 美吡达美吡达 MinidabMinidab 糖适平糖适平 GliquidoneGliquidone 瑞怡宁瑞怡宁 格列美

50、脲格列美脲 500500 2.52.5 8080 5 5 3030 5 5 500500- -30003000 2.52.5- -1515 4040- -320320 5 5- -3030 1515- -180180 5 5- -2020 3 3- -8 8 1010- -1616 1010- -1212 2.52.5- -4 4 1 1- - 2 2 服药后服药后 6 6- -1212 小时小时 达峰达峰 6 6- -8 8 1010 1010- -2424 4 4- -8 8 8 8 2 2- -3 3 1 1- -3 3 1 1- -3 3 1 1- -3 3 1 1- -3 3 1 1

51、 降糖灵（降糖灵（DBIDBI） P Phenforminhenformin 降糖片降糖片 MMetforminetformin 2525 250,500250,500 2525- -100100 500500- -15001500 6 6- -7 7 5 5- -7 7 2 2- -3 3 2 2- -3 3 伏格列波糖伏格列波糖 V Vogliboseoglibose 阿卡波糖阿卡波糖 A Acarbosecarbose 5050 0.20.2 150150- -300300 0.20.2- -0.90.9 1 1- -3 3 2 2- -3 3 2 2- -3 3 诺和龙诺和龙 R Re

52、paglinideepaglinide 0.50.5 0.50.5- -1212 达峰时间半小时达峰时间半小时 2 2- -3 3 口服降糖药的类别及动力学资料 2021-6-28OHA2004口服降糖药知识86 复习 阿卡波糖作用机制是什么 拜唐苹最大的副作用是_ 双胍类药物应用范围 双胍类降糖药的副作用包括 -糖苷酶抑制剂的特点是 测定胰岛素抵抗的金标准是 噻唑烷二酮类药物的副作用包括 2021-6-28OHA2004口服降糖药知识87 复习 .瑞格列奈正确的说法是 A.促进胰岛素第一时相的分泌 B.作用快，持续时间短，低血糖发生少 C.经肾排泄8%，92%经粪便 D.可单独或与双胍类，-

53、葡萄糖苷酶抑制剂联合应用 有关餐后高血糖正确的是 A. 餐后高血糖是引起心肌梗塞发生的危险因素 B.餐后高血糖使心血管并发症死亡率升高 C. 长期有效控制餐后高血糖，能显著降低糖尿病并发症，特 别是心血管疾病的危险性 D. 瑞格列奈能有效地降低餐后高血糖 2021-6-28OHA2004口服降糖药知识88 2型糖尿病的联合用药 OHA2004口服降糖药知识89 Adapted from UKPDS 16: Diabetes 1995: 44:1249-1258 细胞功能细胞功能(%) 0 0 2020 4040 6060 8080 100100 -12-12-10-10-8-8-6-6-4-4-2-20 02 24 46 6诊断后年数诊断后年数 UKPDS 2021-6-28OHA2004口服降糖药知识90 UKPDS:细胞功能单药治疗6年随访 0 25 50 75 100 0 25 50 75 100 细胞功能(%) 细胞功能，HOMA评定为正常人的% 饮食疗法(n=376) 磺酰脲(n=510) 二甲双胍(n=154) 0 1 2 3 4 5 6 年 0 1 2 3 4 5 6 年 2021-6-28OHA2004口服降糖药知识91 胰岛素抵抗 肝糖生成 内源性胰岛素 餐后血糖 空腹