甲状腺相关性眼病新进展

1、甲状腺相关性眼病临床 与基础研究 上海长征医院上海长征医院 石勇铨石勇铨 Changzheng Hospital 内容提要内容提要 临床表现与分级评分临床表现与分级评分 2 病理改变与发病机制病理改变与发病机制 1 实验室与影像学检查实验室与影像学检查 3 治疗方法与疗效转归治疗方法与疗效转归 4 Changzheng Hospital 一种器官特异性自身免疫性疾病一种器官特异性自身免疫性疾病 发病率较高，约占眼眶病的发病率较高，约占眼眶病的2020 近年来在我国有增高趋势近年来在我国有增高趋势 甲状腺相关性眼病甲状腺相关性眼病(TAO) Changzheng Hospital TAO病理改变

2、病理改变 眼外肌眼外肌眶脂肪眶脂肪 Changzheng Hospital 单个核细胞单个核细胞、CDR-阳性淋巴细胞浸润阳性淋巴细胞浸润CD45RO阳性的阳性的T细胞和巨噬细胞在细胞和巨噬细胞在浸润浸润 TAO眼眶组织免疫组化眼眶组织免疫组化 Changzheng Hospital TAO眼眶组织免疫组化眼眶组织免疫组化 (A) anti-IFNy-antibody; (B) anti-TNFa-antibody; (B) (C) anti-11-la-antibody; (D) isotype control IgG-antibody Changzheng Hospital TAO发病机制

3、发病机制 细胞免疫为主：细胞免疫为主：TSHR、CD40等激活等激活T淋巴细胞淋巴细胞 体液免疫参与：体液免疫参与：TSHR、Tg、IGF-1、G2S蛋白、蛋白、 黄素蛋白黄素蛋白Fp等抗原刺激等抗原刺激B细胞产生抗体；细胞产生抗体； 其他致病因子：如其他致病因子：如C/EBP及及PPAR途径等，正向途径等，正向 调控脂肪细胞分化增殖；调控脂肪细胞分化增殖； 危险因素：遗传因素、年龄、吸烟等，吸烟者危险因素：遗传因素、年龄、吸烟等，吸烟者 TAO发病率增加发病率增加1.3倍，突眼增加倍，突眼增加2.6倍，复视增倍，复视增 加加3.1倍，疗效显著降低倍，疗效显著降低 Changzheng Hos

4、pital 体液免疫途径体液免疫途径 Changzheng Hospital 细胞免疫途径细胞免疫途径 Cawood TJ. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92:59. Eckstein AK. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91:3464. 眼眶后组织眼眶后组织高高 表达表达 TSHR T淋巴细淋巴细 胞胞 细胞因子细胞因子 成纤维细成纤维细 胞胞 脂肪细胞脂肪细胞 识别识别 浸润眼眶浸润眼眶 球后软组织炎症球后软组织炎症 糖胺聚糖糖胺聚糖 球后眼外肌水肿球后眼外肌水肿 球后脂肪浸润球后脂肪浸润 分泌分泌 释放释放 刺激刺激 转化转

5、化 TAO ？ ？ Changzheng Hospital 甲状腺相关性眼病眼眶成纤维细胞甲状腺相关性眼病眼眶成纤维细胞microRNA 调控促甲状腺激素受体表达的机制研究调控促甲状腺激素受体表达的机制研究 上海市科委基础重点项目上海市科委基础重点项目 （08JC1407400） Changzheng Hospital TAO患者眼眶成纤维细胞患者眼眶成纤维细胞TSHR表达升高表达升高 0.0 .1 .2 .3 .4 TAO患者患者 正常对照者正常对照者 TSHR表达水平表达水平 标准系数标准系数t值值P值值 CAS评分评分0.4593.2580.035* TSHR表达水平与表达水平与CAS评

6、分正相关评分正相关 Changzheng Hospital 结果结果 qRT-PCR检测两组差异结果检测两组差异结果 miRNA芯片筛查芯片筛查 眼眶成纤维细胞眼眶成纤维细胞Am IDAliGnmenT眼眶成纤维细胞眼眶成纤维细胞Am IDAliGnmenT hsA-miR-519eUUGUGAGAUUUUCC-UCCGUGAAhsA-miR-626UUCUGU-AAAAGUCUGUCGA hsA-miR-518A-5pCUUUCCCGAAG-GGAAACGUChsA-miR-567CAAGACAGG-ACCUUCUUGUAUGA mmU-miR-878-5pACAGAACUGUAGGUUGA

7、UCUAUmmU-miR-717UCUCUUCCAUAGAGACAGACUC hsA-miR-143CUCAACCUAUUAAUCAUCUCUhsA-miR-592UGUAGUAGCGUAU-AACUGUGUU hsA-miR-22*AUUUCGAACGGUGACUUCUUGAmmU-miR-669bUGUACGUGUACGUGUGUUUUGA hsA-miR-302dUGUGAGUUUGUACCUUCGUGAAUhsA-miR-376A*AUGAGUAUCUUCC-UCUUAGAUG mmU-miR-669CUGUGUGUAGGUGUGUGUUGAUAhsA-miR-33A*CACUACGU

8、GACACCUUUGUAAC hsA-miR-374b*UUACUAUUAUGUUGGACGAUUChsA-miR-371-5pUCACGGGGGUGUCAAACUCA hsA-miR-143CUCAACCUAUUAAUCAUCUCU 预测以预测以TSHR为靶基因的为靶基因的miRNAs第第42位位 Changzheng Hospital 启动子启动子信号通路信号通路 STAT3IL2/IL6-STAT3-miR-143-|TSHR NFKBIL1/TNF-alpha-IL1R-NFKB-miR-143-|TSHR MycTGF-beta-SMAD2/3-E2F4/5-|Myc-miR-143

9、-|TSHR Sp1TGF-beta-SMAD2/3-p300/Sp1-miR-143-|TSHR PREB1EGF/VEGF/FGF/HGF/IGF-RAS-PREB1-|miR-143-|TSHR 注：注：- 促进，促进，-| 抑制。抑制。 生物信息学分析生物信息学分析 国家自然基金面上项目（国家自然基金面上项目（81170728） miR-143靶向调控靶向调控TSHR基因促进甲状腺相关性眼病发病的机制研究基因促进甲状腺相关性眼病发病的机制研究 Changzheng Hospital 内容提要内容提要 临床表现与分级评分临床表现与分级评分 2 病理改变与发病机制病理改变与发病机制 1 诊

10、断标准与辅助检查诊断标准与辅助检查 3 治疗方法与疗效转归治疗方法与疗效转归 4 Changzheng Hospital 根据甲状腺功能临床分型根据甲状腺功能临床分型 功能正常型功能正常型 功能亢进型功能亢进型 95% 功能低下型功能低下型 TAO临床分型临床分型 Changzheng Hospital 广泛累及眼眶软组织（眼外肌、脂肪、泪腺）广泛累及眼眶软组织（眼外肌、脂肪、泪腺） 表现为突眼、眼睑退缩、球结膜水肿，眶周水肿表现为突眼、眼睑退缩、球结膜水肿，眶周水肿 和眼球运动障碍等和眼球运动障碍等 严重时会导致暴露性角膜炎、复视、及视神经受严重时会导致暴露性角膜炎、复视、及视神经受 压等压

11、等 居致盲性眼眶疾病之首居致盲性眼眶疾病之首 TAO临床表现临床表现 Changzheng Hospital 由于由于TAO严重程度不同，与其治疗密切相关，常严重程度不同，与其治疗密切相关，常 用用TAO的严重程度及活动度来评价病情：的严重程度及活动度来评价病情： 眼病分级标准，即眼病分级标准，即NO SPECS标准标准 眼部病变的临床活动性评分，即眼部病变的临床活动性评分，即CAS评分评分 复视的主观评分标准复视的主观评分标准 Changzheng Hospital Nospecs 分级标准分级标准相当于相当于TES积分积分 0级级无症状和体征无症状和体征0 1级级只有症状只有症状+眼睑退缩

12、、回落眼睑退缩、回落1 2级（软组织受累）级（软组织受累） Grade 0 无无0 Grade a 微小微小 2 Grade b中等中等4 Grade c显著显著6 3级级 (突眼度突眼度) Grade 0 - 9 4级级 (眼外肌受累眼外肌受累) Grade 0 无无0 Grade a 运动略有影响运动略有影响4 Grade b 运动明显受限运动明显受限8 Grade c 眼球运动障碍眼球运动障碍12 5级级(角膜受累角膜受累) Grade 0 无无0 Grade a 角膜点彩角膜点彩5 Grade b 角膜溃疡角膜溃疡10 Grade c 角膜云翳角膜云翳/坏死坏死/穿孔穿孔15 6级级

13、(视力丧失视力丧失) Grade 0 20/300 Grade a 20/30 -20/606 Grade b 20/60 - 20/20012 TAO严重程度评分严重程度评分 Changzheng Hospital 临床活动性积分临床活动性积分(Clinical activity score, CAS) ： 1)眼球或球后疼痛或压迫感；眼球或球后疼痛或压迫感； 2)眼球左右上下运动感疼痛；眼球左右上下运动感疼痛； 3)眼睑充血；眼睑充血； 4)眼结膜弥漫性充血；眼结膜弥漫性充血； 5)球结膜水肿；球结膜水肿； 6)眼阜水肿；眼阜水肿； TAO临床活动性评分临床活动性评分 7)眼睑水肿；眼睑水

14、肿； 8)突眼度在突眼度在13个月内增加个月内增加 2mm或以上；或以上； 9)13个月内视敏度下降个月内视敏度下降1行；行； 10)13个月内眼球运动在任个月内眼球运动在任 何方向下降何方向下降5。或以下。或以下。 以上每点为以上每点为1分。分。02为无活动；为无活动；36为轻度活动；为轻度活动；710为活动。为活动。 Changzheng Hospital 复视的主观评分标准复视的主观评分标准 分分 级级定定 义义 0 0级级无复视无复视 I I级级患者劳累后出现的一过性复视患者劳累后出现的一过性复视 IIII级级向上或向两侧凝视后出现的非持续性复视向上或向两侧凝视后出现的非持续性复视 I

15、IIIII级级可被棱镜纠正的持续复视可被棱镜纠正的持续复视 IVIV级级棱镜无法纠正的持续复视棱镜无法纠正的持续复视 Changzheng Hospital 内容提要内容提要 临床表现与分级评分临床表现与分级评分 2 病理改变与发病机制病理改变与发病机制 1 实验室与影像学检查实验室与影像学检查 3 治疗方法与疗效转归治疗方法与疗效转归 4 TAO辅助检查辅助检查 实验室检查：实验室检查： 甲状腺功能：甲状腺功能：FT3、FT4、T3、T4、TSH 甲状腺自身抗体：甲状腺自身抗体：TRAb、TgAb、TPOAb、眼外肌、眼外肌 自身抗体（自身抗体（EMAb、G2SAb） TRH兴奋试验兴奋试验

16、 T3抑制试验抑制试验 Changzheng Hospital （二）影像学检查：（二）影像学检查： 眼科眼科A超：精确地测量眼肌的厚度超：精确地测量眼肌的厚度 眼科眼科B超：形象和准确地显示病变的位置、形态、边超：形象和准确地显示病变的位置、形态、边 界等，较准确地判断病变的组织结构界等，较准确地判断病变的组织结构 眼眶眼眶CT：显示眶内软组织和眼眶骨性结构：显示眶内软组织和眼眶骨性结构 眼眶眼眶MRI：观察眼眶结构形态学改变，评判眼病活：观察眼眶结构形态学改变，评判眼病活 动度动度 核素扫描：核素扫描：99mTc-Octreotide SPECT 眼眶断层显像，眼眶断层显像， 可以评判眼病

17、活动度可以评判眼病活动度 TAO辅助检查辅助检查 Changzheng Hospital 影像学检查影像学检查 Changzheng Hospital 影像学检查影像学检查 Changzheng Hospital TAO诊断诊断 90%以上以上TAO患者伴有患者伴有GD，根据甲状腺功能亢进，根据甲状腺功能亢进 病史及眼部的临床表现，一般较易诊断。病史及眼部的临床表现，一般较易诊断。 甲亢的典型症状有怕热、心悸、手颤、情绪激动、甲亢的典型症状有怕热、心悸、手颤、情绪激动、 体重下降、胫前水肿等。体重下降、胫前水肿等。 眼部典型特征有上睑退缩、下落迟缓、眼睑肿胀、眼部典型特征有上睑退缩、下落迟缓、

18、眼睑肿胀、 疼痛、单眼或双眼突出、眼球活动受限及复视等。疼痛、单眼或双眼突出、眼球活动受限及复视等。 不典型的病例需通过相应的实验室检查、影像学不典型的病例需通过相应的实验室检查、影像学 检查及其他检查，可进行判断。检查及其他检查，可进行判断。 Changzheng Hospital TAO诊断诊断 参照参照Bartley的的TAO诊断标准诊断标准 若患者出现眼睑退缩，只要合并以下体征或检查证据之一，若患者出现眼睑退缩，只要合并以下体征或检查证据之一， 即可做出即可做出TAO诊断。诊断。 甲状腺功能异常，患者血清中甲状腺功能异常，患者血清中TT3、TT4、FT3、FT水水 平升高，平升高，TS

19、H水平下降；水平下降； 眼球突出，眼球突出度眼球突出，眼球突出度20mm，双眼球凸度相差，双眼球凸度相差 2mm； 眼外肌受累，眼球活动受限，眼外肌受累，眼球活动受限，CT发现眼外肌增大；发现眼外肌增大； 视神经功能障碍，包括视力下降，瞳孔反射、色觉、视视神经功能障碍，包括视力下降，瞳孔反射、色觉、视 野异常，无法用其他病变解释。野异常，无法用其他病变解释。 Changzheng Hospital TAO诊断诊断 参照参照Bartley的的TAO诊断标准诊断标准 若缺乏眼睑退缩，要诊断若缺乏眼睑退缩，要诊断TAO，患者除需具备甲状腺功能，患者除需具备甲状腺功能 异常外，还应有以下体征之一，眼球

20、突出、眼外肌受累或异常外，还应有以下体征之一，眼球突出、眼外肌受累或 视神经功能障碍，并排除其他眼病引起的类似体征。视神经功能障碍，并排除其他眼病引起的类似体征。 Changzheng Hospital 内容提要内容提要 临床表现与分级评分临床表现与分级评分 2 病理改变与发病机制病理改变与发病机制 1 诊断标准与辅助检查诊断标准与辅助检查 3 治疗方法与疗效转归治疗方法与疗效转归 4 Changzheng Hospital TAO治疗方法治疗方法 药物治疗药物治疗 免疫抑制剂：糖皮质激素、环保霉素免疫抑制剂：糖皮质激素、环保霉素A A等等 生长抑素生长抑素 各种中药各种中药 各种新药：各种新

21、药：99 99mTc mTc亚甲基二膦酸盐、美罗华亚甲基二膦酸盐、美罗华 联合治疗联合治疗 球后照射球后照射 眼部局部注射眼部局部注射 眶部减压手术眶部减压手术 血浆置换血浆置换 Changzheng Hospital 糖皮质激素治疗糖皮质激素治疗 糖皮质激素疗效快、确切，具有抗炎和免疫调节作用，糖皮质激素疗效快、确切，具有抗炎和免疫调节作用， 是目前中重度活动期是目前中重度活动期TAO的首选治疗方法的首选治疗方法 治疗方案治疗方案 口服用药：强的松口服用药：强的松60-100 mgd，3-6个月；个月； 静脉注射：乙酸甲基强的松龙静脉注射：乙酸甲基强的松龙05-10gd，每周，每周3d，应用

22、，应用3周周 (尤对严重且尤对严重且TSHR滴度高者疗效更显著滴度高者疗效更显著)； 球后结膜下注射：局部球后注射曲安西龙球后结膜下注射：局部球后注射曲安西龙20mg /周周 l 疗效为疗效为6377 ，疗程往往局限于，疗程往往局限于36个月个月,推荐累推荐累 积的激素用量不超过积的激素用量不超过6 g。 Changzheng Hospital 免疫抑制治疗免疫抑制治疗 高剂量糖皮质激素不能取得良好效果时，可以尝试高剂量糖皮质激素不能取得良好效果时，可以尝试 环孢素环孢素A 与糖皮质激素的联合治疗与糖皮质激素的联合治疗 可改善眼部不适及充血症状可改善眼部不适及充血症状 可减少激素用量可减少激素

23、用量, 使患者容易接受使患者容易接受 对眼外肌功能恢复、突眼效果不著对眼外肌功能恢复、突眼效果不著 Changzheng Hospital 生长抑素治疗生长抑素治疗 生长抑素可以阻断生长抑素可以阻断IGF-1 与其受体的结合并减少血浆中与其受体的结合并减少血浆中 的生长激素从而抑制的生长激素从而抑制IGF-1 的作用。的作用。 奥曲肽奥曲肽( octreotide) 和兰瑞泰和兰瑞泰( lanreotide) ，作用于，作用于 SSTR2 和和SSTR5 SOM230 可与除可与除SSTR4 以外的各亚型以外的各亚型SSTR 作用作用 l 奥曲肽和兰瑞泰治疗效果有限，费用高，临床应用较少奥曲肽

24、和兰瑞泰治疗效果有限，费用高，临床应用较少 l 体外实验显示体外实验显示SOM230 比奥曲肽具有更强的对前脂肪细比奥曲肽具有更强的对前脂肪细 胞增殖及向脂肪细胞转化的抑制作用。胞增殖及向脂肪细胞转化的抑制作用。 Changzheng Hospital 其他免疫抑制治疗其他免疫抑制治疗 抗抗CD20 单克隆抗体立妥昔单克隆抗体立妥昔( Rituximab，RTX) ，通过，通过 与成熟与成熟B细胞表面表达的细胞表面表达的CD20的黏合从而阻断的黏合从而阻断B细胞的细胞的 活化与分化，但不影响干细胞分化为活化与分化，但不影响干细胞分化为B 细胞及浆细胞产细胞及浆细胞产 生免疫球蛋白。生免疫球蛋白

25、。 有研究秋水仙碱可以抑制白细胞的吞噬、黏附作用，抑有研究秋水仙碱可以抑制白细胞的吞噬、黏附作用，抑 制细胞因子的产生，抑制成纤维细胞和淋巴细胞的增殖制细胞因子的产生，抑制成纤维细胞和淋巴细胞的增殖 及其功能及其功能 l 疗效及安全性有待进一步的证实。疗效及安全性有待进一步的证实。 Changzheng Hospital 其他免疫抑制治疗其他免疫抑制治疗 细胞因子调节剂：己酮可可碱细胞因子调节剂：己酮可可碱( pentoxifylline，PTX) 可以抑制人类白细胞抗原可以抑制人类白细胞抗原( HLA) -DR 的表达和的表达和TNF- 的转录，抑制成纤维细胞增生、前脂肪细胞分化为脂的转录，

26、抑制成纤维细胞增生、前脂肪细胞分化为脂 肪细胞以及肪细胞以及GAG的分泌。的分泌。 TNF- 单克隆抗体英夫利昔单抗单克隆抗体英夫利昔单抗( Infliximab) 和可溶和可溶 性性TNF受体依那西普受体依那西普( Etanercept) 目前广泛用于多种目前广泛用于多种 自身免疫性疾病的治疗。自身免疫性疾病的治疗。 Changzheng Hospital 其他药物治疗方法其他药物治疗方法 抗氧化剂：烟酰胺、别嘌呤醇和硒可以清除超氧自由基抗氧化剂：烟酰胺、别嘌呤醇和硒可以清除超氧自由基 及过氧化物，从而抑制眼眶成纤维细胞增殖和及过氧化物，从而抑制眼眶成纤维细胞增殖和GAG 产产 生。可明显改

27、善眼部疼痛及复视，但突眼改善不佳。生。可明显改善眼部疼痛及复视，但突眼改善不佳。 过氧化物酶体增殖体激活受体过氧化物酶体增殖体激活受体（PPAR-)拮抗剂：拮抗剂： PPAR-是一类转录因子，参与脂肪形成，是一类转录因子，参与脂肪形成， PPAR-激动激动 剂匹格列酮可以刺激脂肪前体细胞向脂肪细胞的转化，剂匹格列酮可以刺激脂肪前体细胞向脂肪细胞的转化， PPAR- 拮抗剂可能成为今后治疗拮抗剂可能成为今后治疗TAO 的新方法。的新方法。 Changzheng Hospital 眼眶放射治疗眼眶放射治疗 激素治疗无效，同时伴有进行性突眼、眼球运动障碍及激素治疗无效，同时伴有进行性突眼、眼球运动障

28、碍及 早期视神经压迫征象者，则对放射治疗相对敏感。早期视神经压迫征象者，则对放射治疗相对敏感。 可以杀伤对放射线敏感的可以杀伤对放射线敏感的T细胞和成纤维细胞，对突眼或细胞和成纤维细胞，对突眼或 眼球活动受限以及复视效果较好。眼球活动受限以及复视效果较好。 治疗方案治疗方案 累积剂量累积剂量20 Gy , 每周每周1 Gy, 共共20周周 l 眼眶放射治疗与糖皮质激素有协同作用眼眶放射治疗与糖皮质激素有协同作用 l 糖尿病视网膜病变和潜在病变者为绝对或者相对禁忌证糖尿病视网膜病变和潜在病变者为绝对或者相对禁忌证 Changzheng Hospital 手术治疗手术治疗 眼眶减压术的指征：眼球前

29、突造成的暴露性角膜炎、角眼眶减压术的指征：眼球前突造成的暴露性角膜炎、角 膜溃疡；肥大的眼外肌在眶尖处压迫视神经，引起视神膜溃疡；肥大的眼外肌在眶尖处压迫视神经，引起视神 经病变，视野缺损、视力下降；患者不能接受眼球前突经病变，视野缺损、视力下降；患者不能接受眼球前突 所致的外观改变。所致的外观改变。 主要手术方式主要手术方式 提上睑肌后徙术、提上睑肌截除术、提上睑肌后徙术、提上睑肌截除术、Muller肌后徙术肌后徙术 软骨片或异体巩膜片移植软骨片或异体巩膜片移植 眼睑缝合眼睑缝合 眶减压术可有效地改善复视、眼球突出、眼睑水肿及球眶减压术可有效地改善复视、眼球突出、眼睑水肿及球 后不适等，提高

30、患者生活质量。后不适等，提高患者生活质量。 Changzheng Hospital 甲状腺相关性眼病严重程度、治疗疗效甲状腺相关性眼病严重程度、治疗疗效 及安全性的影响因素分析及安全性的影响因素分析 硕士研究生硕士研究生 ：梁翠：梁翠 指导老师：石勇铨指导老师：石勇铨 Changzheng Hospital 激素冲击治疗患者基本情况激素冲击治疗患者基本情况 年龄（岁）年龄（岁）55 总人数总人数17293315 男男2899 女女1521246 吸烟人数吸烟人数0377 体重（体重（kg）54.068.7661.0211.0163.2710.5866.9011.63 CAS评分评分0.940.

31、831.141.222.031.651.331.11 NOSPEC等级等级 左眼左眼 3.121.222.761.302.941.373.601.12 NOSPEC等级等级 右眼右眼 3.121.222.761.332.971.333.601.12 NOSPEC评分评分 左眼左眼 5.643.665.144.036.034.506.803.43 NOSPEC评分评分 右眼右眼 5.183.284.833.586.524.028.475.99 不同年龄组患者男女比例、体重、不同年龄组患者男女比例、体重、CAS评分、评分、NOSPEC评分分析评分分析 Changzheng Hospital NOSPEC评分男性患者高于女性评分男性患者高于女性 男男女女t检验检验P值值 平均年龄（岁）平均年龄（岁）45.7915.8337.9113.89-2.2860.027* 吸烟比例吸烟比例57.1%1.5% 体重体重68.889.4958.3610.36-4.7790.000* CAS评分评分1.361.311.481.410.4220.674 NOSPEC等级左等级左3.251.302.921.31-1.1130.271 NOSPEC