内科学教学课件：弥漫性间质性肺疾病

1、 弥漫性间质性肺疾病 Interstitial Lung Disease Interstitial Lung Disease （ILDILD） 概述概述 OverviewOverview 特发性肺纤维化特发性肺纤维化 Idiopathic pulmonary fibrosisIdiopathic pulmonary fibrosis 肺泡蛋白沉积症肺泡蛋白沉积症 Alveolar proteinosis Alveolar proteinosis 主要内容主要内容 结节病结节病 SarcoidosisSarcoidosis 肺间质肺间质 细胞成分细胞成分 细胞外基质细胞外基质 间叶细胞（结构细胞

2、）：成纤维细间叶细胞（结构细胞）：成纤维细 胞、平滑肌细胞及血管周细胞等。胞、平滑肌细胞及血管周细胞等。 炎症及免疫细胞（活性细胞）：单核炎症及免疫细胞（活性细胞）：单核 巨噬细胞、巨噬细胞、 淋巴细胞淋巴细胞 基底膜、糖蛋白、纤维连接蛋白基底膜、糖蛋白、纤维连接蛋白 结缔组织纤维成分：胶原纤维、结缔组织纤维成分：胶原纤维、 弹性纤维。弹性纤维。 3.3.ILDILD的共同特征：的共同特征： 1 1、病变发生在肺间质，累及肺泡壁及周围、病变发生在肺间质，累及肺泡壁及周围 组织；组织学显示不同程度组织；组织学显示不同程度纤维化纤维化和和炎变炎变伴或伴或 不伴肺实质不伴肺实质肉芽肿肉芽肿或继发性或

3、继发性血管病变血管病变。 2 2、病程多缓慢进展，逐渐丧失肺泡、病程多缓慢进展，逐渐丧失肺泡- -毛细毛细 血管功能单位，最终发展为低氧血症和呼吸衰血管功能单位，最终发展为低氧血症和呼吸衰 竭。竭。 3 3、渐进性劳力性气促、渐进性劳力性气促； 4 4 、X X线：双肺弥漫性阴影；线：双肺弥漫性阴影； 5 5 、肺功能：限制性肺功能异常，弥散功、肺功能：限制性肺功能异常，弥散功 能能( (DLCO)DLCO)降低，肺泡降低，肺泡- -动脉血氧分压差增大。动脉血氧分压差增大。 二）二）发病机制发病机制 ILDILD共同规律：共同规律：肺间质、肺泡、肺肺间质、肺泡、肺 小血管或末梢气道都存在不同程

4、度的小血管或末梢气道都存在不同程度的 炎症，在炎症损伤和修复过程中导致炎症，在炎症损伤和修复过程中导致 肺纤维化的形成。肺纤维化的形成。 不同不同ILDILD发病机制有显著区别。发病机制有显著区别。 如何最终导致肺纤维化的机制尚未如何最终导致肺纤维化的机制尚未 完全阐明。完全阐明。 各种致病因子作用于肺泡各种致病因子作用于肺泡 （肺泡上皮、血管内皮损伤，血液中蛋（肺泡上皮、血管内皮损伤，血液中蛋 白成分漏出）白成分漏出） 肺泡炎肺泡炎 成纤维细胞增值成纤维细胞增值 肺间质纤维化肺间质纤维化 肺泡结构破坏肺泡结构破坏 细胞因子介导的介导的细胞和细胞间细胞和细胞间相互作用在相互作用在 决定肺泡炎和

5、纤维化的结果上起重要作用。决定肺泡炎和纤维化的结果上起重要作用。 中性粒细胞型肺泡炎中性粒细胞型肺泡炎 淋巴细胞型肺泡炎淋巴细胞型肺泡炎 根据免疫效应细胞的比例不同，可将根据免疫效应细胞的比例不同，可将ILDILD 的肺间质和肺泡炎症分为两种类型的肺间质和肺泡炎症分为两种类型: : 中性粒细胞型肺泡炎：中性粒细胞型肺泡炎：中性粒细胞增中性粒细胞增 多，巨噬细胞比例降低（但仍占多数）多，巨噬细胞比例降低（但仍占多数） 。属本型的有。属本型的有特发性肺纤维化特发性肺纤维化、家族性、家族性 肺纤维化、胶原血管性疾病伴肺间质纤肺纤维化、胶原血管性疾病伴肺间质纤 维化、石棉肺等。维化、石棉肺等。 淋巴细

6、胞型肺泡炎淋巴细胞型肺泡炎: :淋巴细胞增多，巨淋巴细胞增多，巨 噬细胞稍减少。属本型的有噬细胞稍减少。属本型的有肺结节病、肺结节病、 过敏性肺炎和铍肺等。过敏性肺炎和铍肺等。 三）三）分类分类 约有约有200200多种已知疾病可累及肺间质，多种已知疾病可累及肺间质， 分类方法很多，也不统一。分类方法很多，也不统一。 一）按发病缓急分：一）按发病缓急分：急性、亚急性和慢急性、亚急性和慢 性性 二）按病因明确与否分：二）按病因明确与否分： 1.1.病因已明：病因已明：主要包括一大类职业主要包括一大类职业 或环境吸入性疾病，及放射性和药物性或环境吸入性疾病，及放射性和药物性 损伤等。八类损伤等。八

7、类 2. 2.病因未明：病因未明：最常见的是特发性肺最常见的是特发性肺 间质纤维化、结节病及其他胶原血管性间质纤维化、结节病及其他胶原血管性 疾病。疾病。 十三类十三类 三）三）分类分类 一）按发病缓急分：一）按发病缓急分： 二）按病因明确与否分：二）按病因明确与否分： 三）从临床角度按不同病因分类：三）从临床角度按不同病因分类： 特发性肺纤维化特发性肺纤维化 胶原血管胶原血管/ /结缔组织病和肺肾综合征结缔组织病和肺肾综合征 肉芽肿性疾病肉芽肿性疾病 吸入性病因吸入性病因 遗传性病因遗传性病因 特殊病因特殊病因 四）四）诊断诊断 1.1.病史：病史：对病因己明的对病因己明的ILDILD有重要

8、意义。有重要意义。 2.2.症状：进行性气促、干咳。症状：进行性气促、干咳。 3.3.体征：体征：杵状指、紫绀、肺爆裂音。杵状指、紫绀、肺爆裂音。 3.3.辅助检查：辅助检查： 胸片：胸片： 显示弥漫性浸润性阴影显示弥漫性浸润性阴影 A.A.“毛玻璃毛玻璃”样改变样改变 B.B.网状改变网状改变 C.C.结节样改变结节样改变 D. D. 蜂窝肺蜂窝肺 Chronic eosinophilic pneumonia 弥漫性浸润性阴影弥漫性浸润性阴影 粟粒性、结节致密影粟粒性、结节致密影 增殖性结节状增殖性结节状 肺间质纤维化（网格影）肺间质纤维化（网格影） 弥弥 漫漫 性性 肺肺 纤纤 维维 化化

9、 网格，蜂窝网格，蜂窝 弥弥 漫漫 性性 肺肺 纤纤 维维 化化 Chronic eosinophilic pneumonia CTCT（高分辨高分辨CTCT）：）：早期发现早期发现 A.A. 结节影。结节影。 B. B. 支气管血管壁不规则影。支气管血管壁不规则影。 C. C. 线状影和肺野的斑状影等。线状影和肺野的斑状影等。 D. D. 蜂窝状影。蜂窝状影。 E. E. 其他：肺气肿、支气管扩张。其他：肺气肿、支气管扩张。 粟粒状结节影粟粒状结节影 肺纤维增殖灶肺纤维增殖灶 支气管扩张支气管扩张 Posteroanterior chest radiograph demonstrates d

10、iffuse reticular and cystic changes. Note the upper lobes are hyperlucent, reflecting extensive cystic destruction of the lung parenchyma. Eosinophilic granuloma Eosinophilic granuloma Eosinophilic granuloma 肺功能检查：肺功能检查： A.A.以限制性通气障碍为主以限制性通气障碍为主, ,肺活量及肺活量及 肺总量降低，残气量减少。肺总量降低，残气量减少。 B.B.弥散功能（弥散功能（Dlco

11、)Dlco)明显减低，伴单明显减低，伴单 位肺泡气体弥散量（位肺泡气体弥散量（Dlco/VaDlco/Va）下降下降 C. C.通气通气/ /血流比例失调，低氧血症。血流比例失调，低氧血症。 支气管支气管- -肺泡灌洗（肺泡灌洗（BALFBALF）：液体的肺活检液体的肺活检 通过纤维支气管镜用无菌生理盐水进行肺灌洗，通过纤维支气管镜用无菌生理盐水进行肺灌洗， 获得支气管肺泡灌洗液（获得支气管肺泡灌洗液（BALFBALF）进行细胞学、细菌进行细胞学、细菌 学、生化和炎性介质等检查。学、生化和炎性介质等检查。 测定细胞成分测定细胞成分 中性粒细胞增多中性粒细胞增多特发性肺间质纤维化、胶原血特发性肺

12、间质纤维化、胶原血 管性疾病伴间质纤维化、石棉肺。管性疾病伴间质纤维化、石棉肺。 淋巴细胞增多淋巴细胞增多结节病、过敏性肺泡炎、肺泡蛋结节病、过敏性肺泡炎、肺泡蛋 白沉积症等白沉积症等 嗜酸性粒细胞增多嗜酸性粒细胞增多嗜酸性粒细胞增多性肺炎嗜酸性粒细胞增多性肺炎 （6 6）血液检查）血液检查 诊断价值有限诊断价值有限 血清血管紧张素转换酶（血清血管紧张素转换酶（sACE)sACE) 结节病结节病 抗中性粒细胞胞浆抗体抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)(ANCA) WegenerWegener肉芽肿肉芽肿 抗肾小球基底膜抗体抗肾小球基底膜抗体 GoodpastureGoodpasture综合征综合

13、征 （6 6）肺活检）肺活检：重要手段重要手段 经纤维支气管镜肺活检（经纤维支气管镜肺活检（TBLBTBLB） 操作简便、安全性大，但取组织较操作简便、安全性大，但取组织较 小，漏诊率高小，漏诊率高 开胸肺活检（开胸肺活检（OLBOLB） 所取组织较大，阳性率较高，但相所取组织较大，阳性率较高，但相 对创伤较大对创伤较大 经胸腔镜肺活检（经胸腔镜肺活检（TGLBTGLB） 逐渐替代逐渐替代OLBOLB （7 7）全身系统检查）全身系统检查 ILDILD可以是全身性疾病的肺部表现，可以是全身性疾病的肺部表现， 全身系统检查特别重要，可能提供重要全身系统检查特别重要，可能提供重要 的诊断依据。的诊

14、断依据。 结缔组织病的血清学异常和其他器官结缔组织病的血清学异常和其他器官 表现；表现； WegenerWegener肉芽肿的鼻腔和鼻塞表现。肉芽肿的鼻腔和鼻塞表现。 二、特发性肺纤维化二、特发性肺纤维化 Idiopathic pulmonary fibrosis IPF 一）概述一）概述 不明原因不明原因的慢性间质性肺疾病的慢性间质性肺疾病 特发性肺纤维化特发性肺纤维化 ( (IPF)IPF)：特发性间质性肺特发性间质性肺 炎炎( (idiopathic interstitial pneumoniaidiopathic interstitial pneumonia， IIP)IIP)中病理表

15、现为中病理表现为普通型间质性肺炎普通型间质性肺炎的一种的一种 类型，是类型，是IIPIIP中最常见的一种，占中最常见的一种，占47%-71%47%-71%。 病变病变局限于肺部局限于肺部，引起，引起弥漫性肺纤维化弥漫性肺纤维化，导，导 致肺功能损害和呼吸困难。致肺功能损害和呼吸困难。 曾用名有曾用名有Hamman-RichHamman-Rich综合征、纤维化性肺综合征、纤维化性肺 泡炎、隐源性致纤维化肺泡炎、泡炎、隐源性致纤维化肺泡炎、IIPIIP等等。 IPFIPF作为一个独立的疾病，作为一个独立的疾病，其临床演变规其临床演变规 律、对治疗的反应和预后与其他类型的律、对治疗的反应和预后与其他

16、类型的IIPIIP有有 明显区别。明显区别。 一）概述一）概述 不明原因不明原因的慢性间质性肺疾病的慢性间质性肺疾病 特发性肺纤维化特发性肺纤维化 ( (IPF)IPF)：特发性间质性肺特发性间质性肺 炎炎( (idiopathic interstitial pneumoniaidiopathic interstitial pneumonia， IIP)IIP)中病理表现为中病理表现为普通型间质性肺炎普通型间质性肺炎的一种的一种 类型，是类型，是IIPIIP中最常见的一种，占中最常见的一种，占47%-71%47%-71%。 病变病变局限于肺部局限于肺部，引起，引起弥漫性肺纤维化弥漫性肺纤维化，

17、导，导 致肺功能损害和呼吸困难。致肺功能损害和呼吸困难。 曾用名有曾用名有Hamman-RichHamman-Rich综合征、纤维化性肺综合征、纤维化性肺 泡炎、隐源性致纤维化肺泡炎、泡炎、隐源性致纤维化肺泡炎、IIPIIP等等。 IPFIPF作为一个独立的疾病，作为一个独立的疾病，其临床演变规其临床演变规 律、对治疗的反应和预后与其他类型的律、对治疗的反应和预后与其他类型的IIPIIP有有 明显区别。明显区别。 二）发病机制二）发病机制 IPFIPF的发病机制尚不清楚，的发病机制尚不清楚， 接触粉尘或金属接触粉尘或金属 自身免疫自身免疫 反复的微量胃内容物吸入反复的微量胃内容物吸入 病毒感染

18、病毒感染 吸烟吸烟 遗传基因遗传基因 对发病过程可能有一定的影响。对发病过程可能有一定的影响。 二）发病机制二）发病机制 病理基础：慢性炎症病理基础：慢性炎症 三个环节：肺泡的免疫和炎症反应三个环节：肺泡的免疫和炎症反应 肺实质损伤肺实质损伤 受损肺泡的修复（纤维化）受损肺泡的修复（纤维化） 激活的巨噬细胞，释放趋化因子，募集炎症细胞至激活的巨噬细胞，释放趋化因子，募集炎症细胞至 肺泡，炎症细胞释放的炎性物质造成广泛损伤；肺泡，炎症细胞释放的炎性物质造成广泛损伤； 成纤维细胞聚集、分化和增生，致使胶原和细胞外成纤维细胞聚集、分化和增生，致使胶原和细胞外 基质过度生成。基质过度生成。 损伤的肺泡

19、上皮和炎症浸润的白细胞通过自分泌和损伤的肺泡上皮和炎症浸润的白细胞通过自分泌和 旁分泌的形式，分泌旁分泌的形式，分泌TNF-TNF-、TGF-TGF-和和IL-8IL-8等。这些等。这些 炎症介质促进肺纤维化过程。炎症介质促进肺纤维化过程。 三）三）病理病理 以肺泡壁细胞浸润、增厚、间质以肺泡壁细胞浸润、增厚、间质 纤维化为特点。纤维化为特点。 早期非特异性肺泡炎：肺泡腔内有浆早期非特异性肺泡炎：肺泡腔内有浆 液蛋白和细胞成分，肺泡壁呈弥漫性增液蛋白和细胞成分，肺泡壁呈弥漫性增 厚。厚。 中晚期肺组织受损，肺泡结构破坏，中晚期肺组织受损，肺泡结构破坏， 出现蜂窝肺、广泛纤维。出现蜂窝肺、广泛纤

20、维。 在同一视野中可看到各阶段的病理变在同一视野中可看到各阶段的病理变 化，即肺泡炎、肺泡结构紊乱和蜂窝肺。化，即肺泡炎、肺泡结构紊乱和蜂窝肺。 四）四）临床表现临床表现 隐袭性起病，隐袭性起病，主要的症状是主要的症状是干咳和劳干咳和劳 力性气促。力性气促。随着肺纤维化的发展，发作性随着肺纤维化的发展，发作性 干咳和气促逐渐加重。进展的速度有明显干咳和气促逐渐加重。进展的速度有明显 的个体差异，经过数月至数年发展为呼吸的个体差异，经过数月至数年发展为呼吸 衰竭和肺心病。衰竭和肺心病。 起病后平均存活时间为起病后平均存活时间为2.82.83.63.6年。年。 通常没有肺外表现，但可有一些伴随症状

21、，通常没有肺外表现，但可有一些伴随症状， 如食欲减退、体重减轻、消瘦、无力等。如食欲减退、体重减轻、消瘦、无力等。 体检可发现呼吸浅快，体检可发现呼吸浅快，80%80%以上病例以上病例 双肺底闻及吸气末期双肺底闻及吸气末期VelcroVelcro啰音，啰音，20%20% 50%50%有有杵状指杵状指( (趾趾) )。晚期出现发绀等呼吸晚期出现发绀等呼吸 衰竭和肺心病的表现。衰竭和肺心病的表现。 五）辅助检查五）辅助检查 1.X1.X线胸片：线胸片： 双肺弥漫的网格状或网格小结节状浸润影，以双肺弥漫的网格状或网格小结节状浸润影，以 双下肺和外周双下肺和外周( (胸膜下胸膜下) )明显。明显。 早

22、期患者胸片可基本正常或呈磨玻璃样变化。早期患者胸片可基本正常或呈磨玻璃样变化。 病情进展，可出现直径多在病情进展，可出现直径多在3 31515mmmm大小的多大小的多 发性囊状透光影发性囊状透光影( (蜂窝肺蜂窝肺) )。 2.HRCT2.HRCT： 3.3.肺功能：肺功能： 4.4.实验室检查：实验室检查： 五）辅助检查五）辅助检查 1.X1.X线胸片：线胸片： 2.HRCT2.HRCT：是诊断是诊断IPFIPF的重要手段之一的重要手段之一 发现早期病变发现早期病变 不规则线条网格样改变，伴有囊性小气腔形成，较不规则线条网格样改变，伴有囊性小气腔形成，较 早在胸膜下出现，小气腔互相连接可形成

23、胸膜下线。早在胸膜下出现，小气腔互相连接可形成胸膜下线。 3.3.肺功能：肺功能： 进行性、限制性进行性、限制性通气功能障碍和通气功能障碍和弥散弥散量减少。量减少。 动脉血气：低氧血症，常伴二氧化碳降低。动脉血气：低氧血症，常伴二氧化碳降低。 4.4.实验室检查：实验室检查：为非特异性变化为非特异性变化 血沉加快、血血沉加快、血LDHLDH增高和丙种球蛋白增高；增高和丙种球蛋白增高； 有有10%-26%10%-26%的患者类风湿因子和抗核抗体阳性。的患者类风湿因子和抗核抗体阳性。 不规则线条网格样改变，伴有囊性小气腔形成，不规则线条网格样改变，伴有囊性小气腔形成， 在胸膜下出现，小气腔互相连接

24、可形成胸膜下线。在胸膜下出现，小气腔互相连接可形成胸膜下线。 Thin section cuts from mid portions of lower lobes show focal honeycomb cysts distributed in a peripheral (subpleural) distribution. Usual interstitial pneumonia Thin section cuts from extreme bases of lower lobes of another patient show evidence of foci of alveolar op

25、acification (ground glass) in a patchy distribution. Usual interstitial pneumonia Thin section cuts from lower lobes of a third patient reveal extensive honeycomb cysts. Note the predominantly peripheral (subpleural) 六）诊断标准六）诊断标准 根据是否有外科肺活检的结果，有根据是否有外科肺活检的结果，有2 2种确诊标准。种确诊标准。 1.1.确诊标准一确诊标准一 有外科肺活检时有外

26、科肺活检时 1 1）外科肺活检显示组织学符合普通型间质性肺炎外科肺活检显示组织学符合普通型间质性肺炎 的改变。的改变。 2 2）同时具备下列条件）同时具备下列条件 排除其他已知的可引起排除其他已知的可引起ILDILD的疾病；的疾病； 肺功能检查有限制性通气功能障碍伴弥散功能肺功能检查有限制性通气功能障碍伴弥散功能 下降；下降； X X线胸片或线胸片或HRCTHRCT显示双下肺和胸膜下分布为主的显示双下肺和胸膜下分布为主的 网状改变或伴蜂窝肺，可伴有少量磨玻璃样阴影。网状改变或伴蜂窝肺，可伴有少量磨玻璃样阴影。 2.2.确诊标准二确诊标准二 无外科肺活检时无外科肺活检时 1 1）主要指标）主要指

27、标 除外已知原因的除外已知原因的ILDILD； 肺功能异常，包括限制性通气功能障碍和肺功能异常，包括限制性通气功能障碍和( (或或) )气体交换障碍；气体交换障碍； 胸部胸部HRCTHRCT表现为双下肺和胸膜下分布为主的网状改变或伴蜂窝肺；表现为双下肺和胸膜下分布为主的网状改变或伴蜂窝肺； TBLBTBLB或或BALFBALF检查不支持其他疾病的诊断。检查不支持其他疾病的诊断。 2 2）次要诊断条件）次要诊断条件 年龄年龄5050岁；隐匿起病或无明确原因的进行性呼吸困难；病程岁；隐匿起病或无明确原因的进行性呼吸困难；病程33 个月；双肺听诊可闻及吸气性个月；双肺听诊可闻及吸气性VelcroVe

28、lcro啰音。啰音。 符合上述符合上述所有所有4 4条主要指标和条主要指标和3 3条以上的条以上的 次要指标次要指标即可确诊。即可确诊。 七、治疗七、治疗目前尚缺乏有效方法目前尚缺乏有效方法 1.1.推荐的治疗方案是推荐的治疗方案是 糖皮质激素联合环磷酰胺或硫唑嘌呤糖皮质激素联合环磷酰胺或硫唑嘌呤 2.2.其他对症治疗其他对症治疗：氧疗；改善右心功能；控制：氧疗；改善右心功能；控制 感染。感染。 3.3.肺移植：肺移植：当肺功能严重不全、低氧血症迅速当肺功能严重不全、低氧血症迅速 恶化，但不伴有严重的心、肝、肾病变、年龄恶化，但不伴有严重的心、肝、肾病变、年龄 小于小于6060岁者，可考虑进行

29、。岁者，可考虑进行。 4.4.新药：新药：pirfenidone ，胶原酶刺激剂、胶原抑制剂胶原酶刺激剂、胶原抑制剂 四、肺泡蛋白质沉积症四、肺泡蛋白质沉积症 Pulmonary alveolar proteinsis PAP 一）概述一）概述 1.1.以肺泡和细支气管腔内充满以肺泡和细支气管腔内充满过碘酸雪夫过碘酸雪夫 ( (PAS)PAS)染色染色阳性阳性的的富磷脂蛋白质物质富磷脂蛋白质物质为其特征。为其特征。 2. 2.病因未明，可能与感染因素、肺表面活病因未明，可能与感染因素、肺表面活 性物质清除异常、肺泡巨噬细胞功能缺陷或吸性物质清除异常、肺泡巨噬细胞功能缺陷或吸 入有害气体或粉尘有

30、关。入有害气体或粉尘有关。 3. 3.好发于好发于30305050岁青中年，男性约岁青中年，男性约2 2倍于女倍于女 性。性。 4. 4.临床上以隐袭性渐进性气促和双肺弥漫临床上以隐袭性渐进性气促和双肺弥漫 性阴影为其特征，属于少见病。性阴影为其特征，属于少见病。 二）临床表现及诊断二）临床表现及诊断 1 1、症状：活动后气促，咳嗽，乏力，消瘦。、症状：活动后气促，咳嗽，乏力，消瘦。 2 2、体征：不明显，可闻捻发音，杵状指（趾、体征：不明显，可闻捻发音，杵状指（趾) )。 3 3、X X线：肺门向外放散的弥散性磨玻璃影，后线：肺门向外放散的弥散性磨玻璃影，后 期发展为斑片状影和融合实变影，常有支气管期发展为斑片状影和融