内科学教学课件：溶血性贫血

1、1 溶血性贫血 (Hemolytic anemia) 2 贫血病因和发病机制分类 红细胞生成减少 缺铁性贫血、巨幼细胞贫血、再生障碍性贫血 红细胞破坏增加 溶血性贫血 3 溶血性贫血概述 v 定义定义 v 病因和发病机制 v 分类和病理生理变化 v 临床表现 v 实验室检查 v 诊断和鉴别诊断 v 治疗 几种常见的溶血性贫血 4 溶血性贫血-定义 0完全缺失) 临床表现 轻型珠蛋白生成障碍性贫血(杂合子型) 轻度贫血，小细胞低色素，HbA2增高 中间型海贫 中度贫血，HbF增高 重型海贫(Cooley贫血)(纯合子型) 重度贫血，黄疸和肝脾肿大，生长迟 缓、骨质疏松，HbF增高 81 临床表现

2、和实验检查 溶血性贫血 脾大 生长发育迟缓 小细胞低色素 靶形细胞 HbF增高 骨质疏松 82 hair-an-end 83 治 疗 输血输血 脾切除脾切除 Allo-HSCT 基因治疗基因治疗 84 遗传性球形红细胞增多症 血红蛋白病(异常血红蛋白病,海洋性贫血) 自身免疫性溶血性贫血 阵发性睡眠性血红蛋白尿 85 自身免疫性溶血性贫血 (Autoimmune hemolytic anemia,AIHA) 是由于红细胞表面吸附有抗体及/或补体，引起红细胞 过早破坏而导致的一组获得性溶血性贫血。根据抗体作用性 质不同分为 v温抗体型: IgG(血管外溶血)，可为原发和继发 v冷抗体型： IgM

3、或IgG(血管内、外) 温抗体型AIHA的病因分类 原发性 继发性 87 红细胞破坏机制 包被IgG或C3b的红细胞与巨噬 细胞表面IgG-Fc或C3b受体结合后， 可被整个吞噬，或部分红细胞膜 被拖住消化，使膜缺损，虽然红 细胞可自行封闭，但由于膜反复 丢失，红细胞即趋向球形，最终 在脾或肝内破坏。 88 临床表现 多数起病缓慢，呈反复急性发作经过的慢性型 感染后可突然发病，病情重。 黄疸，脾大、肝大 合并血小板减少时称Evans syndrome 89 实验室检查 周围血片 球形RBC、幼RBC 网织红细胞增高 间接胆红素增高，LDH增高 骨髓增生明显活跃，幼RBC增多 抗人球蛋白试验(C

4、oombs test) 直接(DAGT)：检测RBC膜上有无吸附抗体或补体(IgG或C3b) 间接(IAGT)：检测血清中有无游离的抗体，阳性示抗体合 成量多或红细胞破坏后释放，表示病情严重 90 抗人球蛋白试验机理 91 92 诊断 溶贫症状、体征 近4个月内无输血或服用可疑药物史 DAGT阳性 93 治疗 病因治疗 糖皮质激素： 强的松 (11.5)mg/kg.d，口服（开始剂量要足） (急性发作，贫血严重者最初可静滴氢化可松) 一周内血红蛋白稳定，此后上升。血红蛋白正常后维持治疗剂量一月， 再逐渐减量，用最小剂量(510mg/d)维持，至少36个月。 激素治疗无效(足量治疗3周病情无改善

5、)或最小剂量大于15mg/d时应 考虑其它治疗 94 脾切除 机理：产生抗体的器官 致敏RBC破坏的主要器官 切脾适应症： 激素治疗无效 激素依赖(强的松维持量15mg/d) 不能耐受激素治疗或激素使用有禁忌者。 95 免疫抑制剂：硫唑嘌呤、环磷酰胺、环胞素等 激素或切脾治疗无效者(10%)、脾切除有禁忌者 输血： 严格掌握适应症，少量，采用洗涤RBC Rituximab(抗CD20单克隆抗体） 大剂量丙种球蛋白 96 遗传性球形红细胞增多症 血红蛋白病(异常血红蛋白病,海洋性贫血) 自身免疫性溶血性贫血 阵发性睡眠性血红蛋白尿 97 阵发性睡眠性血红蛋白尿 (Paroxysmal noctu

6、rnal hemoglobinuria, PNH) 红细胞膜获得性缺陷引 起的对激活补体异常敏感 的慢性溶血性贫血。 l 发病机理复杂性 l 临床表现的多样性 是造血干细胞的克隆性疾病， 患者红细胞、中性粒细胞、单核 细胞、淋巴细胞、血小板等均有 膜蛋白缺失 98 发病机制发病机制 血红蛋白尿 血管内溶血 RBC对补体敏感性增加 补体激活途径中两个关键部 位调节异常 RBC表面的补体抑制剂缺乏 造血干细胞PIG-A基因突变 99 101 正常红细胞膜上存在的补体调节蛋白补体调节蛋白为GPI锚链蛋白 衰变加速因子(decay accelerating factor,DAF, CD55)，可 加速

7、转化酶的分解和衰变，从而防止C3或C5的活化，阻止补 体活化过程的继续和放大。 膜攻击复合物抑制因子(membrane attack complex inhibition factor,MACIF,CD59)(反应性溶血膜抑制因子)，可 防止C9的聚合和MAC的形成。 102 补体激活可致红细胞膜破坏补体激活可致红细胞膜破坏 103 PNHPNH时时, PIG-A, PIG-A基因突变，导致基因突变，导致GPIGPI合成障碍合成障碍, ,红细胞缺乏补红细胞缺乏补 体调节蛋白体调节蛋白(CD55(CD55、CD59)CD59)，因而对补体溶血的敏感性增高，因而对补体溶血的敏感性增高 104 发病

8、机理 PIG-A基因突变 GPI合成障碍 红细胞膜上CD55 和CD59缺失 红细胞对补体敏 感性增加,易被破坏 105 临床表现 血管内溶血 首发症状以贫血为主， 1/4为血红蛋白尿 阵发性或加重发作性血红蛋白尿(酱油色或红葡萄酒样)是典型症 状，在病程的不同时期发生。以后半夜或黎明前后最明显。 严重者伴有乏力、胸骨后或腰腹痛、发热 为什么睡眠时溶血会加重？ 呼吸中枢敏感性降低，CO2潴留使血PH值下降 血流缓慢，组织器官内酸度增加 106 Black Mornings, Yellow Sunsets A Day with Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuri

9、a 107 血栓 40%的病人在病程中并发血栓，是PNH病人的主要死亡原因 原因 u 促凝活性增加: u 纤溶功能受抑： u 一氧化氮消耗： 108 一氧化氮消耗与血栓 109 血栓部位 肝静脉 (Budd-Chiari syndrome) 肠系膜静脉 门静脉 脑静脉 肾静脉 皮肤静脉 眼静脉 110 骨髓衰竭 粒细胞减少：感染 血小板减少：出血 骨髓增生减低： 血管内溶血 血栓 骨髓衰竭 112 实验室检查 血象: 严重贫血。粒细胞和血小板可减少(半数全血半数全血 细胞减少细胞减少) 骨髓象: 增生活跃，红系造血活跃 血管内溶血的实验室检查 尿液:尿隐血阳性。尿含铁血黄素试验阳性 113 P

10、NH的特异性血清学检查 酸化血清溶血试验(Ham test) 观察患者洗涤RBC在酸化血 清中孵育一小时后有无溶血 及溶血程度，以血清作为补 体来源 国内外公认的诊断PNH的 依据。 PNH溶血度一般10% Thomas Hale Ham (1905-1987) 114 115 蔗糖溶血试验 低离子强度溶液中补体活性增强 PNH红细胞与蔗糖孵育后溶血明显。 敏感性高，特异性低，仅作初筛 蛇毒因子溶血试验 本身无溶血作用，但在血清成分的协同下，可通过补体 替代途径激活补体，使PNH的RBC溶解。 116 流式细胞仪 检测细胞表面CD59和CD55 阴性细胞(红细胞、粒细胞)5% 117 诊断 临

11、床表现符合PNH，酸溶血、蔗糖溶血、蛇毒因子溶血或尿 含铁血黄素试验中有任何两项阳性；或以上试验仅一项阳 性，但有肯定的溶血实验证据，均可诊断。 FCM检测两类细胞（红细胞和粒细胞）同时有CD55和CD59 缺乏 118 治疗 避免各种诱发因素(感染、药物、过劳、精神紧张)，减少溶 血的发生 输血：益处-纠正贫血，制止或减轻溶血(骨髓产生补体敏 感RBC的量随输血而明显减少) 危险-增加补体的供应，加重溶血 措施-输洗涤RBC或冷冻RBC 119 控制溶血发作 右旋糖酐: 糖皮质激素 碳酸氢钠 维生素E 促进红细胞生成 雄激素: 铁剂： 小剂量(1/10-1/3) （补铁后红系增生，补 体敏感

12、RBC增多；铁增加活 性氧的产生诱发溶血） 120 Eculizumab-抗补体抗补体C5单克隆抗体单克隆抗体 （艾库组单抗，（艾库组单抗，Soliris） 121 Eculizumab(300mg/支)剂量和用法 induction dose ： 600 mg every 7 ( 2) days for 4 doses; then 900 mg 7 ( 2) days maintenance dose：900 mg every 14 ( 2) days 共52周 用0.9%生理盐水或5%葡萄糖，配成5mg/ml浓度，在25-45分 钟内输注 Eculizumab in Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria LDH Eculizumab 2199.7157.7IU/L 327.367.6IU/L Placebo 2258.0154.8IU/L 2418.9140.3IU/L 124 血栓形成的防治 对曾有VTE者考虑华法令或肝素预防 造血干细胞移植 根本性治愈方法 指征：反复的威协生命的血栓并发症 难治性输血依赖的溶血性贫血 骨髓衰竭综合征 125 预后 良