晚期野生型或未知型非鳞NSCLC患者的治疗选择

1、主要内容 晚期野生型或未知型非鳞NSCLC治疗策略 治疗原则 最佳一线治疗模式 晚期野生型或未知型非鳞NSCLC药物选择 晚期野生型或未知型非鳞NSCLC未来发展 主要内容 晚期野生型或未知型非鳞NSCLC治疗策略 治疗原则 最佳一线治疗模式 晚期野生型或未知型非鳞NSCLC药物选择 晚期野生型或未知型非鳞NSCLC未来发展 个体化治疗时代下NSCLC的诊断目标 尽可能降低驱动基因突变阴性或未知型患者的比例 Martin R,et al. Lancet 2013;382:709-19 Wadhwa, et.al. Nature Reviews Clinical Oncology 10, 643

2、655 (2013). 基因/位点分子通路传统检测方法 EGFR基因18-21外显子突变EGFRARMS PCR、桑格测序 HER2基因20外显子非移码插入突变EGFR-HER2较难精准判断 ALK基因融合ALKFISH，IHC，qPCR MET 14 外显子跳切ALK较难精准判断 MET基因扩增HGFRFISH，IHC ROS1基因融合ROSFISH，IHC，qPCR 2013-2015中国NSCLC患者EGFR检测率及突变率 MAT Q4 2015 IMS Oncology Analyzer Report EGFR检测率逐年提高，截止2015年仍有 55%NSCLC患者未能进行EGFR检测

3、 中国EGFR突变型NSCLC患者比例 71% 64% 56.50% 13% 16% 18.50% 16% 20% 25% 0% 20% 40% 60% 80% 100% 120% 201320142015 EGFR状态未知EGFR(-)EGFR(+) 中国NSCLC患者EGFR检测率 截止2015年近80%NSCLC患者为野生型 或未知型患者 80% 67% 55% 20% 33% 45% 0% 20% 40% 60% 80% 100% 120% 201320142015 未进行EGFR检测的患者比例进行EGFR检测的患者比例 Lee. et al. JAMA 2014; 311(14):

4、1430-1437. 0.11.010 11.57 10.90 6.81 10.64 8.12 11.67 6.56 11.66 11.45 10.62 100 123 85 15 75 27 117 20 110 90 76 737 106 91 21 75 27 119 18 109 109 81 756 1.24(0.94-1.64) 2.85(2.05-3.98) 0.50(0.25-0.97) 1.25(0.88-1.78) 1.42(0.82-2.47) 2.07(1.58-2.71) 0.56(0.28-1.13) 1.39(1.06-1.82) 1.45(1.09-1.94)

5、1.96(1.37-2.78) 1.41(1.10-1.81) INTEREST 2008,2010 IPASS 2009,2011 ML20322 2012 TITAN 2012 First-SIGNAL 2012 TORCH 2012 KCSG-LU08-01 2012 TAILOR 2013 DELTA 2013 CTONG-0806 2013 总体 I2=79.1%; P0.001 数据来源TKI化疗 EGFR野生型，例数 PFS HR(95%CI)倾向TKI倾向化疗权重，% 2014 JAMA 荟萃分析 TKI 治疗野生型患者显著增加41%的疾病进展风险 一线“尝试”EGFR-TKI

6、 显著增加疾病进展风险 多部指南均强调：不检测不TKI 1、Gregory A, et al. Journal of Oncology Practice 2006;12:90-942、Azzoli CG, et al. J Clin Oncol 2009; 27(36): 6251-66. 3、NCCN Guideline 2016 V4. 4、石远凯等，中国肺癌杂志 2016;19(1):1-14 ASCO2016指南 考虑用EGFR TKI进行一线治疗的非小细胞肺癌患者应该 进行肿瘤EGFR突变检测来确定适合一线使用EGFR TKI 还是一线使用化疗药物治疗 ESMO2014指南 进行个体

7、化治疗决定前应有足够的组织材料进行组织 学诊断和分子检测 在疾病进展时应考虑重新检测 应当系统检测EGFR/ALK在晚期非鳞非小细胞 肺癌患者组织中进行标准检测I, A. NCCN2016指南 对晚期非鳞NSCLC及不吸烟/小标本鳞癌的治疗强调了 治疗前必须检测EGFR/ALK，并指出 “多重/下一代测 序项目应该包含这2个靶点的检测” 中国晚期原发性肺癌诊治专家共识2016版 对于晚期NSCLC、腺癌或含腺癌成分的其他类型肺癌 推荐进行EGFR/ALK检测 EGFR敏感突变阴性或突变状况未知的患者，首选化疗 化疗仍然是晚期野生型或未知型NSCLC的标准治疗方案 能接受后续治疗的患者才最有可能

8、从治疗中获益 接受多线治疗与仅接受一线治疗相比 生存期可延长16.3个月 Sun JM, et al. Journal of Thoracic Cancer. 2010; 5(4): 540-545. Stinchcombe TE, et al. J Thoracic Oncol 2009;4:243-250. 100例 接受一线含 铂两药化疗 75例 临床获益 (DCR) 38例 接受二 线治疗 “观察并等待” 2-3个月 仅50-60%患者能接受二线治疗 很多患者由于症状及体力状态的快速恶化而 不能接受更多的治疗 Sun JM, et al. JTC,2010Stinchcombe TE,

9、 et al. JTO,2009 如何最大化患者一线疗效获益？ 策略 一：持续治疗（即一线诱导+继续维持治疗） 策略 二：早二线治疗（即一线诱导后换药维持治疗） QoL PFS OS 一线诱导治疗等待并观察二线治疗后续治疗 后续治疗 后续治疗 二线治疗 一线诱 导治疗 继续维持治疗 一线诱导治疗早二线治疗三 Pole V.et al. Ann of Oncol 2014; 25: 1283-1293. PFS：显著延长 OS：显著延长 QoL：持续改善 与“早二线治疗”相比，持续治疗更有优势 HR=0.70(0.56-0.88) P=0.002 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0

10、OS 0612182430 时间 (月) 364248 培美曲塞(n=325): 中位15.5个月 安慰剂 (n=156): 中位10.3个月 PARAMOUNT：培美曲塞继续维持JMEN：培美曲塞换药维持 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 061218243036 培美曲塞(n=359)：中位16.9个月 安慰剂 (n-180)： 中位14.0个月 OS 时间 (月) HR=0.78 (0.64-0.96) P=0.0191 Cappuzzo F, et al. Lancet Oncol 2010; 11: 52129. Paz-Ares L, et al. J Clin On

11、col. 2013 Aug 10;31(23):2895-902. PFS Cai HQ.et al. Clin Lung Cancer 2013; 14(4): 333-41. 荟萃分析显示持续治疗有改善生存获益趋势 降低18%的死亡风险、降低46%的疾病进展风险 OS 持续治疗即一线诱导+继续维持治疗 NCCN Guidelines V6.2015 晚期野生型或未知型NSCLC最佳一线治疗模式：持续治疗 2016NCCN指南 持续治疗(I类) vs. 早二线治疗(2B) 2014ESMO专家共识 持续治疗(A级) vs. 早二线治疗(B级) NCCN Guideline 2016 V4.

12、Besse B, et al. Ann Oncol. 2014 Aug;25(8):1475-84. 主要内容 晚期野生型或未知型非鳞NSCLC治疗策略 治疗原则 最佳一线治疗模式 晚期野生型或未知型非鳞NSCLC药物选择 晚期野生型或未知型非鳞NSCLC未来发展 非鳞NSCLC患者：培美曲塞/顺铂疗效更优 Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008;26(21): 3543-51 OS(非鳞癌)OS(鳞癌) 2008年JMDB：开创了“个体化化疗”的新纪元 JMIL-JMDB汇总人群中，培美曲塞治疗非鳞癌疗效更优 JMIL为桥接设计，JMIL研究本身不具

13、有足够的统计学效力检测中国患者OS的显著差异 OS基于汇总数据集进行分析，包括JMIL中256例中国患者以及JMDB中1252例非鳞癌患者数据 OS (JMIL-JMDB 汇总数据, ITT) 总生存期（月） 无事件发生概率 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 061218243036 ACGC A/C vs G/C 校正HR (95%CI): 0.87 (0.77, 0.98), p=0.023 A/C 中位 (95% CI): 11.76 (10.68, 13.01) G/C 中位 (95% CI): 10.94 (10.15, 11.7

14、9) Wu YL, et al. 2013 CSCO 健择 1250 mg/m2 ，第1天和第8天; 顺铂 75 mg/m2 ，第1天 12个中心的 256例中国随机患者 : 非鳞状NSCLC IIIB或IV期 ECOG PS评分0 或1 既往未接受过化疗 1:1随 机分配 培美曲塞500 mg/m2 ，第1天; 顺铂 75 mg/m2 ， 第1天 每3周为一个周期，最多6个周期 主要终点： OS* 次要终点： PFS、 ORR、安全性等 JMIL研究设计 培美曲塞/顺铂一线治疗非鳞癌耐受性优势显著 Pujol JL, et al. Oral abstract presented at 201

15、2 ESMO. Vienna, Austria. 中性粒细 胞减少 p0.001 贫血 (血红蛋白) P=0.001 血小板减少 (血小板) P0.001 白细胞 减少 P=0.019 患者(%) 恶心 P=0.004 呕吐 p=1.0 脱水 (任何分级) P=0.075 脱发 (任何分级) P0.001 疲乏 P=0.143 发热性中性粒 细胞减少 P=0.002 患者(%) 3/4级非血液学毒性反应3/4级血液学毒性反应 Overall survival (months) 20 10 5 0 15 Combination chemotherapy SCLC and NSCLC Platin

16、um doublets NSCLC E1594 Platinum doublets with Pemetrexed Non-squamous NSCLC JMDB Pemetrexed maintenance Non-squamous NSCLC PARAMOUNT 16.9m 11.8m 8-10m 6-8m 13.9m vs. 11.0m P=0.0195 16.9m vs 14.0m P=0.0191 Paz-Ares L, et al. J Clin Oncol. 2013，10;31(23):2895-902. PARAMOUNT PARAMOUNT：首次证明培美曲塞持续治疗显著改善

17、非鳞患者疗效获益 一线治疗 仅治疗4-6周期 一线持续治疗 诱导治疗+继续维持治疗 7.5 77.8 14.7 10.2 77.3 12.6 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 PS改善PS无变化PS下降 力比泰组 安慰剂组 PARAMOUNT：培美曲塞持续治疗不影响患者生活质量和体力状态 Gridelli C. et al. J Thorac Oncol 2012; 7: 1713-1721 0.9 0.8 0.7 0.6 0.70 n=445 0.73 n=682 0.75 n=583 0.76 n=522 0.77 n=265 0.78 n=241 0.80 n=1

18、60 0.79 n=149 0.80 n=108 0.78 n=98 0.78 n=48 0.80 n=36 0.81 n=66 0.81 n=83 0.78 n=129 0.78 n=132 12341234567 培美曲塞 安慰剂 平均指数评分* 标度 -0.59 +1.0 培美曲塞/顺铂诱导治疗周期数培美曲塞继续维持治疗周期 培美曲塞继续维持治疗组与安慰剂组治疗后ECOG PS改善/稳定率相似(83.3% vs. 87.5%) *EQ-5D U.K. 人群为基础指数评分 体力状态评分变化（继续维持阶段） 患者百分比（%） PARAMOUNT：晚期非鳞NSCLC化疗一线首选方案 各指南一致

19、推荐一线培美曲塞/顺铂诱导治疗后培美曲塞继续维持治疗 最高推荐强度：A级（或者I类） 最强证据级别：I级 1.Kulkarni S, et al. J Thorac Oncol. 2016 Mar 21. 中华肿瘤杂志中国晚期原发性肺癌诊治专家共识 2016版 Gregory AM, et al. J Oncol Prac. 2016; 12(1): 90-94. National Comprehensive Cancer Network (NCCN)2016V4 Reck M,et al. Ann Oncol. 2014; 25(8): 1475-84. Meta分析显示培美曲塞持续治疗显著

20、改善晚期非鳞癌患者疗效获益 Sandler A, et al. N Engl J Med 2006; 355:2542-2550. 贝伐单抗持续治疗可改善患者生存 OS 0 10 20 30 40 50 1.0 0 时间(月) 0.8 0.6 0.4 0.2 贝伐珠单抗 + 卡铂/紫杉醇 (n=417) 卡铂/紫杉醇 (n=433) 中位PFS 12.3月 vs 10.3月 HR=0.79 (95% CI: 0.670.92) P=0.003 ECOG4599 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 61218243036 OS 时间 (月) 贝伐单抗+卡铂/紫杉醇 (n=138) 卡铂/

21、紫杉醇(n=138) 中位 OS 24.3月 vs 17.7月 HR 0.68 (95% CI 0.500.93) p=0.0154 BEYOND 贝伐珠单抗持续给药直至疾病进展 (PD) 核心问题 两种维持治疗方案如何选择？ 晚期非鳞 NSCLC 突变未知或野生 ECOG PS 0/1 培美曲塞+顺铂 q3w 46 培美曲塞维持 贝伐单抗维持 一线诱导阶段继续维持阶段 紫杉醇+卡铂+贝伐 q3w 46 培美曲塞持续治疗 贝伐单抗持续治疗 100 80 60 40 20 0 0369121618212427 时间 (月) PFS (%) Pem+Cb (n=182)：中位4.4个月 Pac+C

22、b+Bev (n=179)：中位5.5个月 HR=1.06; 95%CI=0.84-1.35；P=0.610 Zinner RG， J Thorac Oncol. 2015;10(1):134-42 100 80 60 40 20 0 06121824303642 时间 (月) OS (%) Pem+Cb (n=182)：中位10.5个月 Pac+Cb+Bev (n=179)：中位11.7个月 HR=1.07; 95%CI=0.83-1.36；P=0.615 v 两组PFS与OS结果相似 v 没有出现预期以外的毒性，两组的毒性特征都代 表了各自方案的特点，两组耐受性良好 证据一-PRONOUN

23、CE研究 PARAMOUNT模式 vs. ECOG4599模式疗效相似 Domenico Galetta, et al. Clinical Lung Cancer 2015,16(4):262-73 中位PFS (月)95% CI CP8.17.5-10.8 CbTB8.36.1-11.5 0612182430 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 月 HR CP vs CbTB 0.79(95%CI 0.53-1.17) Log-rank P=0.24 证据二-ERACLE研究 PARAMOUNT模式 vs. ECOG4599模式PFS与OS一致 中位OS (月)95% CI CP

24、14.010.5-20.3 CbTB14.410.9-19.1 0612182430 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 月 HR CP vs CbTB 0.93(95%CI 0.60-1.42) Log-rank P=0.73 力比泰组有更高比例患者接受继续维持治疗 6 32 6 13 0 5 10 15 20 25 30 35 力比泰组 贝伐单抗组 中位继续维持治疗 周期数 最长继续维持治疗 周期数 力比泰组接受继续维持治疗的最长周期数为32个周期 Domenico Galetta, et al. Clinical Lung Cancer 2015,16(4):262-73 E

25、Q5D-I M.I.D：若从相对基线的中位变化差异等于0.137，则可定义为能改变ECOG PS评分的最低临床显著差异（MID） EQ5D-VAS M.I.D：若从相对基线的中位变化差异等于12，则可定义为能改变ECOG PS评分的最低临床显著差异（MID） 0.0-0.1-0.2-0.30.10.20.3 CP更佳CbTB更佳 EQ5D-I M.I.D.(0.137) 0-5-10-2051015 CP更佳CbTB更佳 EQ5D-VAS M.I.D.(12.0) -1520 变化均值 均值(95%CI) t检验 Mann-Whitney检验 线性模型(基线校准) -0.177 0.1365(

26、-0.021;0.294) P=0.088 P=0.078 P=0.058 -0.04 CbTB(N=29)CP(N=38) -3.862 0.97(-9.374;11.314) P=0.85 P=0.41 P=0.30 -2.892 CbTB(N=29)CP(N=37) 变化均值 均值(95%CI) t检验 Mann-Whitney检验 线性模型(基线校准) ERACLE研究：两种持续治疗方案生活质量相似 在EQ5D-I方面，培美曲塞持续治疗有更优的趋势 证据三-两个临床试验的排除标准比较 Alan Sandler MD, et al. N Engl J Med 2006;355:2542-

27、50 Luis Paz-Ares, et al. Lancet Oncol 2012:13:247-55 ECOG 4599 关键排除标准 PARAMOUNT 关键排除标准 组织学类型以鳞癌为主组织学类型以鳞癌为主 咯血（咯血量每次至少1/2茶匙） 凝血功能障碍或正接受抗凝治疗 药物不能控制的高血压 证据四-老年患者能否获益 培美曲塞持续治疗疗效获益不受年龄因素影响 PFS (70岁患者) PFS (70岁患者) OS (70岁患者) OS (70 y） Ramalingam SS , et al. J Clin Oncol. 2008 Jan 1;26(1):60-5. Cesare Gri

28、delli, et al. J Thoracic Oncol. 2014 9(7):991-997 Zhou CC, et al. J Clin Oncol 2015; 33(19):2197-2204. 安慰剂组 N=113 贝伐单抗组 N=111 P值 PFS（月）4.9 5.9 p=0.063 1年生存率（%） 5046 中位OS（月） 12.1 11.3 p=0.4 3 3-5-5级毒性反应级毒性反应 (%)(%)PCPC组组PCBPCB组组P P值值 乏力12.920.20.16 高血压0.96.20.03 蛋白尿07.90.002 出血1.77.90.03 血栓4.33.50.99

29、 中性粒细胞减少22340.06 发热性中性粒细胞减少0.96.20.03 血小板降低03.50.06 BEYOND老年亚组（65 y） 证据四-老年患者能否获益 贝伐单抗持续治疗未改善晚期NSCLC老年患者生存 贝伐单抗/紫杉醇/卡铂 20062007年 紫杉醇/卡铂 20062007年 紫杉醇/卡铂 20022005年 中位生存期(月)9.78.98.0 1年生存率(%)39.640.135.6 美国SEER数据库真实患者生存数据 研究目的：评估贝伐单抗联合紫杉醇/卡铂是否改善老年晚期NSCLC患者的生存 研究设计：本研究分析了20022007年SEER数据库中4168例65岁的IIIB或

30、IV期NSCLC患者 中位OS(月)1年生存率(%) 证据四-老年患者能否获益 化疗联合贝伐单抗未改善晚期NSCLC老年患者生存 Zhu J, et al. JAMA 2012; 307(15):1593-1601. 证据五-NCCN指南一线治疗推荐 化疗（I类）Vs. 贝伐单抗+化疗（2A） I类证据 2A类证据 NCCN NSCLC Guidelines Version4.2016. 晚期野生型或未知型非鳞NSCLC患者 优选培美曲塞持续治疗 培美曲塞持续治疗贝伐单抗持续治疗 一线诱导阶段培美曲塞/顺铂紫杉醇/卡铂/贝伐单抗 方便性两药方案三药方案 适用人群非鳞癌患者 需要考虑患者 咯血史

31、、凝血功能、高血压、PS评分、年龄等因素 疗效 PFS、OS、生活质量等相似 主要内容 晚期野生型或未知型非鳞NSCLC治疗策略 治疗原则 最佳一线治疗模式 晚期野生型或未知型非鳞NSCLC药物选择 晚期野生型或未知型非鳞NSCLC未来发展 靶点药物研究阶段组织学类型患者数主要终点NCT编号 EGFR 西妥昔单抗III 期所有1125OS NCT00148798 奈昔木单抗 III 期 II 期 SQCC SQCC 1093 162 OS ORR NCT00981058 NCT01769391 Nimotuzumab II 期所有104OS NCT00983047 Afatinib III 期

32、SQCC 800PFS NCT01523587 Gefitinib II 期SQCC 56ORR NCT01485809 FGFR Nintedanib I/II 期 II 期 SQCC SQCC 165 67 MTD/PFS PFS NCT01346540 NCT01948141 Ponatinib II 期 所有40ORR NCT01761747 Dovitinib II 期SQCC 27ORR NCT01861197 AZD4547 II 期SQCC 48ORR NCT01795768 MET Onartuzumab III 期 II 期 II 期 所有 所有 SQCC 490 137

33、110 OS PFS PFS NCT01456325 NCT00854308 NCT01519804 Tivantinib II 期 II 期 所有 所有 98 167 PFS PFS NCT01395758 NCT00777309 Cabozantinib II 期 II 期 II 期 Ib/II 期 所有 所有 所有 所有 117 37 1300 92 PFS ORR ORR MTD/PFS NCT01708954 NCT01866410 NCT00940225 NCT00596648 Filipits M. Curr Opin Oncol 2014; 26(2):152-8. 晚期野生型

34、或未知型非鳞NSCLC未来发展 新药研发 Filipits M. Curr Opin Oncol 2014; 26(2):152-8. 靶点药物研究阶段组织学类型患者数主要终点NCT编号 PI3K BRAF Buparlisib II 期 Ib/II 期 Ib/II 期 所有 SQCC SQCC 180 220 222 PFS MTD/PFS MTD/PFS NCT01297491 NCT01820325 NCT01911325 DabrafenibII 期所有60ORRNCT01336634 DDR2 Dasatinib II 期 II 期 II 期 II 期 SQCC SQCC 所有 所有

35、 5 73 37 35 ORR ORR ORR ORR/PFS NCT01491633 NCT01514864 NCT00787267 NCT00459342 PD-1 Nivolumab III 期 II 期 SQCC SQCC 264 100 ORR/OS ORR NCT01642004 NCT01721759 LambrolizumabII/III 期所有920 PFS/OS NCT01905657 MPDL-3280A II 期 II 期 所有 所有 130 180 ORR OS NCT01846416 NCT01903993 CTLA-4Ipilimumab III 期 II 期 S

36、QCC 所有 920 334 OS irPFS NCT01285609 NCT00527735 晚期野生型或未知型非鳞NSCLC未来发展 新药研发 化疗药物 抗血管 生成药物 靶向药物 免疫治疗药物 治疗策略的核心：最大化患者生存获益 晚期野生型或未知型非鳞NSCLC未来发展 高效、低毒的药物强强联合 分层因素: 性别、吸烟状态、随机时的疗效 既往未治疗的 IIIB-IV期 非鳞癌NSCLC A组: 贝伐珠单抗 N=125例 B组: 贝伐珠单抗 + 培美曲塞 N128例 贝伐珠单抗b + 培美曲塞b + 顺铂b n=376例 根据RECIST c 标准的 CR/PR/SD 一线诱导4个周期 q

37、3w R PD 继续维持治疗 q3w 直至PD 随访 N=253例 主要终点: PFS Barlesi F, et al. Ann Oncol. 2014 Feb 27. Bev+Pem维持 中位PFS：10.2个月 Bev维持 中位PFS：6.6个月 HR (95%CI)=0.58 (0.45-0.76) P0.0001 月 PFS 06121830 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 24 自诱导起的PFS自诱导起的OS Bev+Pem维持 中位OS：19.8个月 Bev维持 中位OS：15.9个月 HR (95%CI)=0.88 (0.64-1.22) P=0.32 月 OS 0

38、6121824 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 303642 AVAPERL：培美曲塞联合贝伐单抗 显著延长PFS近5个月 显著降低疾病进展风险32% 主要研究终点：PFS 无进展生存期 （月） 生存概率 中位中位PFS, 月月 (95% CI) 吉非替尼+培美曲塞15.8 (12.6, 18.3) 吉非替尼10.9 (9.7, 13.9) 校正 HR 0.68 (0.48, 0.96) 校正 p值单侧=.014; 双侧=.029 60.5% 44.9% 25.1% 14.4% *p=.043 *p=.097 * 双侧p值 证实为进展期)IV期) 非鳞非小细胞肺癌 EGFR突变阳性

39、 年龄 18岁(台湾，日 本20岁) ECOG PS 1 N=191 吉非替尼250 mg 1次/日 + 培美曲塞500mg/m2 d1 每3周 n=126 PD或不可耐受 吉非替尼250 mg 1次/日 n=65 2:1 R EGFR-TKI联合培美曲塞：JMIT Cheng Y, et al. 2015 WCLC ORAL 17.02 Response, n(%)Arm c (n=8) Arm D (n=17) Arm E (n=16) All NSCLC patients(n41) ORR, n(%)4(50%)13(76.5%)9(56.3%)26(63.4%) CR0(0%)0(0%

40、)4(25%)4(9.8%) PR4(50%)13(76.5%)5(31.3%)22(53.7%) SD4(50%)1(5.9%)4(25%)9(22%) PD02(11.8%)2(12.5%)4(9.8%) 主要终点：安全性 PD-L1抑制剂+培美曲塞 2015 WCLC ORAL02.07 GP28328：培美曲塞联合免疫抑制剂 药物 强强联合 新型药物 药物强强联 合持续治疗 治疗策略的核心：最大化患者生存获益 小结：晚期野生型或未知型非鳞NSCLC未来发展 总结 v 晚期野生型或未知型NSCLC标准治疗方案仍然是化疗，持续治疗是晚期野 生型或未知型非鳞NSCLC最佳一线治疗模式 v P

41、ARAMOUNT模式和ECOG4599模式是晚期野生型或未知型非鳞NSCLC 临床实践中最常用的两种模式，其中PARAMOUNT模式适用人群更广 v 高效、低毒的药物强强联合持续治疗，可能是晚期NSCLC未来发展新方向 IIIB/IV 非鳞NSCLC ECOG PS 0/1 N=118 ERACLE研究 ERACLE研究：两种方案的头对头比较 培美曲塞 Zinner RG , et al. J Thorac Oncol. 2015 Jan;10(1):134-42. Galetta D, et al. Clin Lung Cancer.2015 Jul;16(4):262-73. 培美曲塞(5

42、00 mg/m2) 顺铂 (AUC 6) 4周期 N=60 紫杉醇 (200 mg/m2) 铂类 (AUC 6) 贝伐单抗 (15 mg/kg) 4周期 N=58 培美曲塞(500 mg/m2) 贝伐单抗 (15 mg/kg) R 1:1 诱导阶段 维持阶段 PD或无法 耐受的毒性 主要研究终点：生活质量 次要研究终点：PFS/OS 个体化治疗时代下NSCLC的诊断目标 尽可能降低驱动基因突变阴性或未知型患者的比例 Martin R,et al. Lancet 2013;382:709-19 Wadhwa, et.al. Nature Reviews Clinical Oncology 10,

43、 643655 (2013). 基因/位点分子通路传统检测方法 EGFR基因18-21外显子突变EGFRARMS PCR、桑格测序 HER2基因20外显子非移码插入突变EGFR-HER2较难精准判断 ALK基因融合ALKFISH，IHC，qPCR MET 14 外显子跳切ALK较难精准判断 MET基因扩增HGFRFISH，IHC ROS1基因融合ROSFISH，IHC，qPCR Lee. et al. JAMA 2014; 311(14): 1430-1437. 0.11.010 11.57 10.90 6.81 10.64 8.12 11.67 6.56 11.66 11.45 10.62

44、100 123 85 15 75 27 117 20 110 90 76 737 106 91 21 75 27 119 18 109 109 81 756 1.24(0.94-1.64) 2.85(2.05-3.98) 0.50(0.25-0.97) 1.25(0.88-1.78) 1.42(0.82-2.47) 2.07(1.58-2.71) 0.56(0.28-1.13) 1.39(1.06-1.82) 1.45(1.09-1.94) 1.96(1.37-2.78) 1.41(1.10-1.81) INTEREST 2008,2010 IPASS 2009,2011 ML20322 20

45、12 TITAN 2012 First-SIGNAL 2012 TORCH 2012 KCSG-LU08-01 2012 TAILOR 2013 DELTA 2013 CTONG-0806 2013 总体 I2=79.1%; P0.001 数据来源TKI化疗 EGFR野生型，例数 PFS HR(95%CI)倾向TKI倾向化疗权重，% 2014 JAMA 荟萃分析 TKI 治疗野生型患者显著增加41%的疾病进展风险 一线“尝试”EGFR-TKI 显著增加疾病进展风险 如何最大化患者一线疗效获益？ 策略 一：持续治疗（即一线诱导+继续维持治疗） 策略 二：早二线治疗（即一线诱导后换药维持治疗） QoL PFS OS 一线诱导治疗等待并观察二线治疗后续治疗 后续治疗 后续治疗 二线治疗 一线诱 导治疗 继续维持治疗 一线诱导治疗早二线治疗