个性化医疗与全基因组关联分析进展

1、个性化医疗与全基因组关联分析进展60按摩与康复医学2011.9(下)chinesemanipulation&rehabilitationmediciqne2011,no.63个性化医疗与全基因组关联分析进展王慧丽(华中科技大学文华学院武汉430074)摘要:个性化医疗是今后医学发展的方向和趋势,全基因组关联分析是复杂疾病研究的最新技术手段,两者有密切的联系.笔者阐述了个性化医疗提出的背景和原因,优势和挑战聪结了近年来人类基因组多态性研究的最新进展和全基因组关联分析用于复杂疾病遗传学和药物基因组学方面的研究进展.最后指出全基因组关联分析对今后个性化医疗的重要性和指导意义,展望了人类个性化

2、医疗的美好前景.关键词:个性化医疗全基因组关联分析gwas复杂疾病单核苷酸多态性snp【中图分类号】r一0【文献标识码】b个性化医疗是指根据不同患者的基因,蛋白质和代谢产物等遗传背景和个体差异而设计有针对性的个性化治疗方案和用药,针对特定群体或个体使用能对其产生最佳疗效的药物和剂量,以提高疗效同时最大限度地降低药物的副作用,实现医疗方面的量体裁衣.个性化医疗的提出是现代医学发展史上的一场重大革命,是与千人用一药的传统治疗方案截然不同的新思路,其提出已经逐渐引起各国研究者,医药产业人员和普通民众的广泛关注.本文主要就个性化医疗和全基因组关联分析的关系和进展做详细论述.1个性化医疗与人类基因多态性

3、个性化医疗方案的提出,主要由于两方面的原因:一方面,人们发现同一种疾病的不同患者对同一种药物的反应是不同的.使用该药,部分患者有很好的疗效,部分患者可能没有疗效,也没有副作用,而有的患者可能不但没有疗效,还会有副作用.据统计,全球每年的患者死亡病例中,约有1/3是因药物不良反应引起的,我国每年有近2o万人死于用药不当.另一方面,人们也发现同一种疾病可以由不同的原因导致,尤其是一些复杂性疾病.这种疾病受多种遗传和环境因素影响,不同的患者有不同的病因,需要采用不同的治疗方案.以上两方面的差异,归根结底是由于人与人之问的遗传多态性差异造成.随着人类个体基因组序列的测定,人们发现不同个体的遗传物质dn

4、a序列并不完全相同.根据这种dna序列变异在人群中的出现频率,可以将它们分为突变和多态性两种类型,出现频率高的称为多态性,出现频率低的称为突变.目前,国际千人基因组计划研究结果已经发现人类基因组中存在近t500万个单核苷酸多态性(singlenucleotidepolymorphismsnp)位点,这些已发现的位点基本达到了人类基因组中可能出现的多态性位点的95.同时,每个个体平均携带有250300个位于已知基因内的可能造成功能改变的变异位点,其中5o一100个与已知的遗传疾病有关联_1.目前ncbi的人类孟德尔遗传数据库(onlinemendelianinheritanceinman,omi

5、m)已经收录了人类的1万3千个基因与7000多种疾病有关联l2.单个dna碱基突变就会导致个体表型或性状发生较大的改变,如可能导致镰刀形红细胞贫血病和血友病等孟德尔遗传病,即单基因疾病.单基因疾病由于致病原因单一,功能改变也较容易阐明.部分单基因疾病的研究成果,已经应用于i临床的遗传筛查和产前诊断等.这些研究为人们预防,治疗这种遗传病给予了极大的帮助,为单基因遗传病患者的个性化医疗提供了坚实的理论基础和应用指导.随着技术的进步,不久的将来,人们一定能够发现所有孟德尔遗传病的致病突变,也一定能够最终战胜这类遗传病.如果人类的所有疾病或性状都像上述孟德尔遗传病一样,由单个或少数几个基因控制;或者如

6、果不同人dna序列间的差异,主要是上述能导致明显表型变化的dna突变,那么个性化医疗也许很快就能实现.然而,实际情况并非如此.一方面,不同人dna序列问的差异,并非dna突变,而主要是一些没有明显表型的遗传多态,大多数是仅有一个碱基不同的单核苷酸多态位点.它们是在长期进化过程中随着不断改变的生存选择压力而形成的,表现为对不同物质的代谢反应速率或反应结果有差异.这些不同的多态位点,可以有不同的组合方式,例如3个多态位点便能形成9种不同的组合,人类的所有基因多态位点之间的组合方式是天【文章编号】1o081879(2011)09006002文数字.阐明每个多态位点的功能以及它们之间的不同组合方式的功

7、能,将是阐明人与人之间各种不同复杂性状的根本途径,包括对各种药物的反应等.另_二方面,随着传染病得到控制,人类生活和医疗水平的提高,如今威胁人类健康和生命的常见疾病,主要是一些复杂性疾病.它们并不是由单一的致病基因引起的,而是受到包括基因多态性,基因一基因相互作用等遗传因素与多种环境因素以及它们之间的相互作用共同影响的因此,同一种疾病的不同患者,可能是由截然不同的病因所导致,这必然需要不同的治疗策略.只有充分掌握了这两方面的知识,我们才能最终实施个性化医疗,既能够准确知道疾病的病因,选定靶向性的药物,又能预测这种药物的疗效及可能的副作用.2全基因组关联分析与疾病研究目前,已经获得了95左右的人

8、类多态性位点,然而这些多态性位点或其相关基因与疾病的关联方面的研究还非常有限,但这些疾病关联信息却是个性化医疗最终得以实现的重要基础.全基因组关联分析(genomewideassociationstudy,简称gwas)正是获得这种知识的重要手段之一,也是国际上近儿年来发展的新方法.它是一种通过在人类全基因组范围内寻找某些基因位点差异与某种表型之间联系的方法,这种表型可以是各种我们所关心的冠心病,糖尿病等质量性状,也可以是血压,血脂,身高,对药物的反应速率等数量性状.根据研究侧重点的不同,gwas既可以用于研究人类复杂疾病的遗传背景,即复杂疾病遗传学,也可以用于研究药物疗效的遗传背景,即药物基

9、因组学.自2005年science杂志报道了第一项关于年龄依赖性视网膜黄斑变性的gwas研究成果以来,gwas研究技术在全球迅速开展.根据美国国家基因组研究所的gwascatalog网站截止到2011年6月的统计,已经有932篇gwas的文献发表,这些研究发现了4000多个snp与200多种疾病和性状相关联.这些研究大多数都是有关复杂疾病以及与疾病密切相关的生化指标的遗传背景研究,如有关肥胖,糖尿病,冠心病,癌症,精神分裂症,多发性硬化,近视眼,食管癌,鼻咽癌,房颤,风湿性关节炎,c反应蛋白水平等.随着国际上gwas研究的逐步开展,国内安徽医科大学张学军等研究团队也积极利用这项最新的技术开展国

10、际领先的工作,拉开了国内gwas研究的序幕.目前国内已经开展并发表的gwas研究有银屑病,系统性红斑狼疮,身高,食管癌,二型糖尿病,骨质酥松,鼻咽癌,结肠癌,冠心病,肺癌,特应性皮炎等.这些研究中很多发现了与疾病有显着相关的位点或中国汉族人群特定的位点,文章发在自然遗传等杂志上,表明我国在复杂疾病gwas研究领域已经赶上国际潮流,部分已经达到国际水平.这些疾病易感基因的发现为该疾病的机制研究奠定了基础,也为疾病的基因诊断,个性化治疗带来契机和希望.此外,科学家们还将gwas技术应用到疾病治疗的研究中,相比较研究人类复杂疾病和性状的gwas而言,对药物反应和疾病治疗的gwas研究相对较少.这些已

11、有的药物基因组方面的gwas研究近7o是关于药物反应,其他的是药物不良反应的研究.药物反应的gwas研究有干扰素和抑制血小板药物氯吡格雷的反应,抗凝剂剂量的使用要求等;药物不良反应的gwas研究有他汀类药物诱导的肌病和氟氯西林诱导的肝损伤研究等.例如,最近的gwas研究结果发现r基因按摩与康复医学2011.9(下)chinesemanipulation&rehabilitationmedieiqne2011,no.6361?按摩与推拿?小圆肌推拿治疗神经根型颈椎病致上臂痛临床应用郑安康(浙江中医药大学附属第三医院杭州310053)摘要:目的:观察推拿小圆肌治疗神经根型颈椎病导致上臂痛的

12、临床疗效.方法:将32例患者随机分为小圆肌推拿组和牵引组,小圆肌推拿组16例在起止点运用一指禅手法,肌腹运用拿法,交替进行2o分钟,牵引组16例进行颈椎间歇牵引2o分钟,两组治疗每日一次,1o次一个疗程,共治疗1个疗程.结果:小圆肌推拿组治愈9例,好转5例,未愈2例,总有效率87.5%,牵引组治愈3例,好转5例,未愈8例,总有效率5o,两组比较p<0.05,有统计学差异.结论:运用小圆肌推拿治疗神经根型颈椎病致上臂痛疗效确切.关键词:小圆肌推拿颈椎病上臂痛【中图分类号1r244.1【文献标识码ib颈椎病是常见疾病,其中神经根型颈椎病占7o.2,大部分患者表现为颈肩僵硬伴有上臂的疼痛,此类

13、患者手术效果较差,保守治疗作用短暂,特别是颈肩僵硬缓解后仍旧遗留上臂的疼痛或不适感等现象,严重影响患者的生活质量.自2010年o7月,笔者通过推拿小圆肌及其起止点,提高了上臂痛的治愈率,现报道如下.1临床资料i.1一般资料.32例患者均来自浙江中医药大学附属第三医院保健中心,男12例,女2o例,最大年龄62岁,最小年龄23岁,平均年龄38.2岁,病程最长9个月,最短7天,平均67天,颈椎曲度变直28例,反弓3例,侧弯9例,项韧带钙化4例,小关节骨质增生21例,椎体前缘骨赘例,椎间盘突出12例.两组患者年龄,病程无统计学差异,具有可比性.1.2诊断标准.参照现代颈椎病学神经根型颈椎病诊断标准.i

14、.3纳入标准.症状以患侧上臂疼痛为主;发病后未接受任何治疗或治疗后无效者.1.4排除标准.不符合诊断白标准和纳入标准患者;非颈椎病因素引起的上臂痛患者;不合作者.1.5疗效标准.治愈:上臂痛病症消失,肌力正常,肢体功能恢复正常,能参加正常劳动和工作;好转:上臂痛症状减轻,颈肩背疼痛减轻,肢体功能改善;未愈:症状无改善.2治疗方法2.1小圆肌推拿组:患者取坐位,将患肢屈肘外展搭于床沿,在小圆肌肩胛骨腋缘上2/3和肱骨大结节起止点行一指禅手法,患者感酸胀为度,尔后对小圆肌肌腹进行拿法等手法,交替进行2o分钟,每日一次,1o次一疗程,共治疗一个疗程.2.2牵引组:患者取坐位,头部由中立位向前屈曲2o

15、度左右,牵引重量为患者体重115,牵引90秒休息5秒,牵引时间2o分钟,每el一次,1o次一疗程,共治疗一个疗程.3统计方法【文章编号11oo81879(2011)09-0061-01运用spss13.0对数据进行检验,p<0.05为有统计学意义.4结果两组患者经一疗程治疗后结果见下表:单位:例与牵引组相比,x=5.236,p:0.0220.05,有统计学差异.由结果可知,运用小圆肌推拿治疗由神经根型颈椎病引起的上臂疼痛,较常规牵引疗法具有更好的疗效.5讨论小圆肌起自肩胛骨腋缘上2/3,止于肱骨大结节下部,参与肩关节外旋活动,也是维护颈椎外源性生物力学平衡的重要结构,在颈椎病的发生过程起

16、推动作用颈椎病早期,小圆肌紧张痉挛,可引起局部无菌性炎症,肌肉疼痛信号传导至相应背根节,背根节内神经元兴奋性增加,引起同侧上臂痛,而这些加剧了的异常电活动,可以使肌肉痉挛,挛缩现象加重,持续的肌肉痉挛,挛缩进一步导致组织缺血,缺氧,释放致痛炎性物质,使疼痛加剧,产生恶性循环.临床表现为颈肩部及上肢痛,x线表现为颈椎顺列变化,轻微骨赘或无明显改变【2,此时,针对小圆肌进行推拿,缓解肌肉痉挛状态,改善局部血供,减轻了无菌性炎症对小圆肌支神经的刺激,有利于上臂痛症状的消失实践证明,通过一指禅对小圆肌起止点进行机械刺激,引起患者局部酸胀感,进而运用拿法放松小圆肌肌腹,从肌腱,肌肉两方面着手,能更好的缓

17、解肌肉痉挛状态,运用小圆肌推拿,能有效的治疗由神经根型颈椎病引起的上臂痛症状.参考文献1赵定麟.现代颈椎病学m.北京:人民军医出版社,2001:1232姚猛,孙超,王岩松等.颈椎病上臂痛与小圆肌压痛点关系的研究j.颈腰痛杂志,2006,27(1):811vkorc1,cyp2c9和cyp4f2的基因型是华法林剂量的遗传决定因素;gamma氨基丁酸(gaba)受体与迟发性运动障碍治疗中的抗精神病药物的药物不良反应密切相关.slc01b1基因的一个多态性位点是他汀类药物的主要不良反应(横纹肌溶解)的独立决定因子,这对于他汀类肌毒性的预测和预防具有重要意义.基因itpa/ddrgk1附近的一个位点与

18、干扰素治疗丙型肝炎引起的血小板减少有显着关联.这些研究对药物基因组学和个体化用药的发展积累了经验,奠定了理论基础.3展望至目前为止,gwas已经成为研究人类复杂疾病和药物反应的遗传背景的重要方法,依然是研究的热点所在.相信随着越来越多的gwas研究深入开展,复杂疾病和药物反应的遗传背景知识会越来越丰富,将为疾病预警,风险预测,临床诊断,药物开发和个性化医疗奠定坚实的基础.不久的将来,个性化医疗必将全面展开.参考文献1the1000genomesprojectconsortium.amapofhumangenomevariationfrompopulationscalesequencing.nature,2010,467:10611o732am