眼用凝胶剂MF质量风险评价报告2015汇编

1、NCPC New Preparation Branch Factory 华北制药股份有限公司新制剂分厂201车间眼用凝胶剂模拟灌装 风险评估报告 Risk Assessment Report for Eye Gel of 201 Workshop Media Fill报告编号 Assessment No.RA-SP-034-00页号 Page No.第 1 页共 10 页201 车间眼用凝胶剂模拟灌装风险评估报告Risk Assessment Report for Eye Gel of 201 Workshop Media FillCompany/Title 单位 /职务Name 姓名Sign

2、ature 签名Date 日期Written by 编写201 Workshop Process Engineer201 车间工艺员张彦慧Reviewed by 审核Workshop 201 Process Supervisor 201 车间工艺主管赵书敏Director of Workshop201201 车间主任王竹青Manager of Quality Control Dept. 质量控制部负责人陈剑琴Validation supervisor 验证主管林建立Deputy manager of Quality management Dept. 质量管理部副经理王华金Approved by

3、 批准Manager of Quality management Dept. 质量管理部负责人赵俭History of Revisions 版本修订索引版本号 Revision发布日期 DateRevision Reasons 修订原因00FirstIssue 首次发布Q/HYG G XZJ 046-B 版本 Version ：02第 1 页 共 10 页 实施日期 Effective Date:2014 年 10 月 10 日NCPC New Preparation Branch Factory 华北制药股份有限公司新制剂分厂201车间眼用凝胶剂模拟灌装 风险评估报告 Risk Assess

4、ment Report for Eye Gel of 201 Workshop Media Fill报告编号 Assessment No.RA-SP-034-00页号 Page No.第 2 页共 10 页1. 目的 /Purpose 保证用含营养成分的培养基代替产品来进行无菌生产工艺模拟的策略足以评估在实际操作过程中工艺、 环境、设备以及洁净室操作人员对药物产品潜在的污染性。2. 范围 /Scope 此报告对眼用凝胶制剂无菌生产工艺模拟的策略进行风险分析。3. 参考文件 /References (CFDA) GMP 20104. 系统描述 /System Description4.1 正常生

5、产工艺说明4.1.1 称取羟苯乙酯及依地酸二钠加入注射用水中，加热至完全溶解。冷却后加入卡波姆 -980 溶胀 12 小时以上，搅拌使分散均匀，于蒸汽灭菌柜中121 热压灭菌 30 分钟。灭菌后的凝胶基质倒入真空乳化搅拌罐中备用。4.1.2 配置 10%氢氧化钠溶液， 经过双级 0.22 m 滤芯除菌过滤后， 压滤至真空乳化搅拌罐中灭菌后的 基质内，搅拌使均匀。4.1.3 称取原料药加入注射用水中，搅拌溶解后，药液经过双级0.22 m 滤芯除菌过滤后，压滤至真空乳化搅拌罐中，搅拌使均匀。4.1.4 中间体检测合格后，将料液按照规定的装量灌装入无菌软膏管中，封尾。4.1.5 封尾后的凝胶传出洁净

6、区，然后经目力检查，挑出破损、开口等不合格品。4.1.6 按照包装要求进行包装。4.2 模拟生产工艺说明4.2.1 称取胰蛋白胨大豆肉汤培养基粉末加入配液桶中，再往配液桶中加入注射用水配置成3% 溶液，搅拌均匀后转移至烧杯中，放入湿热灭菌柜中121 湿热灭菌 30 分钟后，转移至真空乳化搅拌罐中。4.2.2 将适量注射用水和培养基粉末加入 30L 配液罐中， 搅拌均匀， 既得 3% 胰蛋白胨大豆肉汤培养基， 经过双级 0.22 m 滤芯除菌过滤，压滤至真空乳化搅拌罐。4.2.3 将适量注射用水和培养基粉末加入 50L 配液罐中， 搅拌均匀， 既得 3% 胰蛋白胨大豆肉汤培养基， 经过双级 0.

7、22 m 滤芯除菌过滤，压滤至真空乳化搅拌罐。4.2.4 开启真空乳化搅拌罐进行搅拌，使其中的胰蛋白胨大豆肉汤培养基混合均匀，出料，将混合均匀的 3% 胰蛋白胨大豆肉汤培养基装入料液转运桶中，加盖密封，在A 级层流下存放。Q/HYG G XZJ 046-B 版本 Version ：02第 2 页 共 10 页 实施日期 Effective Date:2014 年 10 月 10 日卡波姆溶胀分散热压灭菌加热溶解除菌过滤溶解10%氢氧化钠溶液氢氧化钠搅拌除菌过滤溶解硝酸毛果芸香碱搅拌检查取样检测灌装封尾检查后产品无菌复合软膏管复合软膏管成品入库羟苯乙酯 依地酸二钠4.2.6 封尾后的软膏管经目力

8、检查，挑出破损、开口等密封性不合格品，然后进行培养。Legend 图例说明卡波姆-980 溶液4.3 正常生产工艺流程图包二次包装 辐照灭菌NCPC New Preparation Branch Factory 华北制药股份有限公司新制剂分厂201车间眼用凝胶剂模拟灌装 风险评估报告 Risk Assessment Report for Eye Gel of 201 Workshop Media Fill报告编号 Assessment No.RA-SP-034-00页号 Page No.第 3 页共 10 页4.2.5 在 A 级层流下，将料 3% 胰蛋白胨大豆肉汤培养基按照规定的装量灌装入无

9、菌软膏管中，封尾一般生产区D级General AreaGrade D背景： C 级 背景： B 级 局部： A 级层流 局部： A 级层流 Background: Grade C Background:Grade BLocal: Grade A Local: Grade A背景： D 级局部： A 级层流 Background: Grade DLocal: Grade AQ/HYG G XZJ 046-B版本 Version ：02第 3 页 共 10 页实施日期 Effective Date:2014 年 10 月 10 日NCPC New Preparation Branch Factor

10、y 华北制药股份有限公司新制剂分厂201车间眼用凝胶剂模拟灌装 风险评估报告 Risk Assessment Report for Eye Gel of 201 Workshop Media Fill报告编号 Assessment No.RA-SP-034-00页号 Page No.第 4 页共 10 页无菌复合软膏管4.4 模拟工艺生产流程图：二次包装 辐照灭菌无菌复合软膏管Legend 图例说明一般生产区D级背景：D级背景： C 级背景： B 级局部：A 级层流局部： A 级层流局部： A 级层流General AreaGrade DBackground: Grade DBackgroun

11、d: Grade C Background:Grade BLocal: Grade ALocal: Grade ALocal: Grade AQ/HYG G XZJ 046-B 版本 Version ：02第 4 页 共 10 页 实施日期 Effective Date:2014 年 10 月 10 日NCPC New Preparation Branch Factory 华北制药股份有限公司新制剂分厂201车间眼用凝胶剂模拟灌装 风险评估报告 Risk Assessment Report for Eye Gel of 201 Workshop Media Fill报告编号 Assessmen

12、t No.RA-SP-034-00页号 Page No.第 5 页共 10 页5. 风险分析 /Risk Analysis5.1 风险分析范围由风险评估小组（成员包括：张彦慧、赵书敏、林建立、李美琳）使用影响分析（FMEA）方法对模拟灌装生产过程中的原辅料称量、料液配制、灌装封尾等工序进行风险分析。5.2 模拟灌装过程5.2.1 验证用内包材的选择正常产品使用 5g 复合软膏管， 本次验证过程使用与产品相同规格的5g 复合软膏管， 但模拟灌装验证使用同规格白色无字软膏管，该种无字软膏管在验证结束后剩余量销毁。5.2.2 验证用培养基的选择针对不同的微生物应选择不同的培养基， 比如硫乙醇酸盐液体

13、培养基适用于厌氧菌， 胰蛋白胨大豆 肉汤培养基适用于需氧菌和真菌。因为无菌药品的生产都是和空气接触， 厌氧菌污染的几率很小， 而且污染的微生物大多数为需氧菌 或真菌。根据眼用凝胶剂的生产工艺和生产环境选择，应选择适用于大多数微生物生长的培养基。 另外，当产品无菌检测中发现厌氧菌时，考虑选择硫乙醇酸盐液体培养基。在培养基模拟灌装试验中事先不知道系统中存在什么样的微生物， 选择多种培养基分别做无菌测试 也较难做到。胰蛋白胨大豆肉汤培养基具备以下条件：没有抑菌作用。适应大多数细菌的生长。对设备无腐蚀性，对人体无害，对环境不发生污染。 基于以上分析，根据眼用凝胶剂灌装工艺对培养基的选择适用性、澄清度、

14、 浓度的比较之下， 确定 无菌生产工艺模拟选用的培养基为胰蛋白胨大豆肉汤培养基， 真空乳化搅拌结束后培养基在凝胶基 质中的浓度为 3%。5.2.3 培养基灌装量的选择模拟灌装用的 5g 软膏管容积约 5.5ml，根据灌装胰蛋白胨肉汤培养基足以润湿软膏管内表面，且 不少于软膏管容积 1/3 的原则，本次模拟灌装胰蛋白胨肉汤培养基体积为 3ml ，考虑装量误差 0.5ml, 无菌胰蛋白胨大豆肉汤培养基溶液装量应为 3ml 0.5ml 。5.2.5 胰蛋白胨大豆肉汤培养基溶液配制量的选择0.96kg ，考虑到过滤9.68kg ，考虑到过滤5.2.5.1 在正常产品批量生产过程中， 30L 配液罐部分

15、料液配制及除菌过滤最大量为器及管路的截留和料头废弃，在此部分选择培养基配制量为8kg。5.2.5.2 在正常产品批量生产过程中， 50L 配液罐部分料液配制及除菌过滤量最大为器及管路的截留和料头废弃，在此部分选择培养基配制量为11kg 。Q/HYG G XZJ 046-B 版本 Version ：025.2.5.3 在正常产品批量生产过程中，湿热灭菌凝胶基质最大量为 20.241kg ，在此部分选择培养基配制量第 5 页 共 10 页 实施日期 Effective Date:2014 年 10 月 10 日NCPC New Preparation Branch Factory 华北制药股份有限

16、公司新制剂分厂201车间眼用凝胶剂模拟灌装 风险评估报告 Risk Assessment Report for Eye Gel of 201 Workshop Media Fill报告编号 Assessment No.RA-SP-034-00页号 Page No.第 6 页共 10 页为 21kg 。5.2.6 胰蛋白胨大豆肉汤培养基溶液湿热灭菌条件的选择用 3% 胰蛋白胨大豆肉汤培养基代替凝胶基质进行湿热灭菌操作，3% 胰蛋白胨大豆肉汤培养基的包装形式和凝胶基质包装形式相同：1.75kg/烧杯（烧杯容积 5L ），用铝箔纸封口。5.2.7 装封尾机速度的选择眼用凝胶制剂正常生产灌封过程中灌封

17、机车速控制在 15-30 管 /min ，因此，为保证产品的最长暴 露时间，本次模拟灌装的分装速度选择为15 管 /min 。5.2.8 灌装批量的选择硝酸毛果芸香碱眼用凝胶剂最大商业批量为6000 管/ 批，所以本次模拟灌装验证产品批量不少于6000 管。5.2.9 人员数量的选择所有被授权在生产时进入关键区域分装间的人员， 包括生产操作人员， 管理人员， 取样人员以及维 修人员，本次灌装时确保其按照常规生产的职责模拟预期相关的动作。正常生产时灌装间操作人员 3人， QA人员 1人，维修人员 1人，技术人员 1人。本次灌装时确保 房间人员数量为正常生产时的最大人数6 人。5.2.10 设备装

18、配过程分析 灌装封尾机零部件密封在呼吸袋中装入湿热灭菌柜进行灭菌，灭菌结束后用转运小车转移至灌装 间，在灌装封尾区域 A 级层流保护下进行安装。5.2.11 环境条件及监测 模拟灌装时的环境条件与实际生产操作条件一致，并按照日常环境监测要求进行环境监测。5.2.12 运行持续时间正常生产时间一般不超过 8h，本次验证不少于一个完整批的实际生产时间，时间定为大于10h。5.2.13 保存时间料液在储液罐中储存时间长， 微生物大量繁殖， 除菌过滤微生物负荷超过滤器要求， 导致无菌不合 格，本次模拟灌装对操作时限进行验证，检验无菌保证情况，涉及的操作实现包括： B 级洁净区在 清洁合格 4854小时

19、使用； B级洁净区工作服在灭菌 4854 小时使用；灌装封尾机清洁 4854 小时使用；配液系统和一级除菌过滤器及其连接管路 CIP/SIP 结束后 24 30 小时使用；二级除菌 过滤器及其部分管路 CIP/SIP 结束后 2430 小时使用使用；真空乳化搅拌罐及排料管路CIP/SIPQ/HYG G XZJ 046-B 版本 Version ：02结束后 24 30 小时使用； 液体培养基湿热灭菌 2430 小时使用； 乳化搅拌罐内混合均匀的液体培 养基在料液转移桶内存放 14 18小时灌装封尾； 料液转运桶在灭菌 24 30小时使用； 灌装封尾机 零部件和工器具灭菌 2430 小时使用；无

20、菌灌装时限大于 10 小时。第 6 页 共 10 页 实施日期 Effective Date:2014 年 10 月 10 日NCPC New Preparation Branch Factory 华北制药股份有限公司新制剂分厂201车间眼用凝胶剂模拟灌装 风险评估报告 Risk Assessment Report for Eye Gel of 201 Workshop Media Fill报告编号 Assessment No.RA-SP-034-00页号 Page No.第 7 页共 10 页5.2.14 干扰设计 培养基模拟灌装试验应当尽可能模拟常规的无菌生产工艺，包括所有对无菌结果有影响

21、的关键操 作， 及生产中尽可能出现的各种干预和最差条件。 以使各种不同的生产实践 （应尽可能模拟到极有 可能发生的中断或干扰， 包括卡管、取样、故障维修） 被模拟的干扰动作的次数应不少于实践生产 可能发生的最多次数。类别中断干扰项目实际生产频次模拟频次时间长度工艺操作装车后自净 15 分钟1115min灌装室内达到做验证的最大人数 6 人6人6人1h上管30 次322min处理上管部位卡管3次3次5min处理灌装部位卡管3次3次5min模拟培养基添加4次4次2min调节装量2次2次2min设备维修开机门 10 分钟，修理灌装部位故障。 清洁机器内部并净化 15 分钟。1次1次25mins打开机

22、门 10 分钟，修理封尾故障。清 洁机器内部并净化 15 分钟。1次1次25minsQ/HYG G XZJ 046-B 版本 Version ：02第 7 页 共 10 页 实施日期 Effective Date:2014 年 10 月 10 日NCPC New Preparation Branch Factory 华北制药股份有限公司新制剂分厂201车间眼用凝胶剂模拟灌装 风险评估报告 Risk Assessment Report for Eye Gel of 201 Workshop Media Fill报告编号 Assessment No.RA-SP-034-00页号 Page No.第

23、 8 页共 10 页5.2.15 正常生产与模拟生产对比见下表：项目正常生产模拟生产复合软膏管5g 印字复合软膏管5g 无字复合软膏管灌装封尾机速度15-30 管 / 分钟15 管/ 分钟分装数量6000 管/ 批 6000 管 / 批人员 数量洗消33洗瓶11灌装34压盖11包装11维修11QA11灌装间人数控制66人运行持续时间8 小时 / 天10 小时 / 天保存 时间B级洁净区清洁48 小时内4854 小时B级洁净区工作服灭菌48 小时内4854 小时灌装封尾机清洁48 小时内4854 小时配液系统和一级、二级过滤器 SIP24 小时内2430 小时三级过滤器 SIP24 小时内243

24、0 小时真空乳化搅拌罐 SIP24 小时内2430 小时液体培养基湿热灭菌24 小时内2430 小时乳化搅拌罐内混合均匀的液体培 养基在料液转移桶内存放14 小时内1418 小时料液转运桶灭菌24 小时内2430 小时灌装封尾机零部件和工器具灭菌24 小时内2430 小时5.2.16 培养结果的观察及判断 因模拟灌装样品使用白色无字软管进行灌装，观察培养结果需将管内培养基挤出，破坏样品无菌。Q/HYG G XZJ 046-B 版本 Version ：02所以在 20 25培养 7天后不再进行培养结果的观察， 在 30 35培养 7 天（总培养时间 14 天）后将培养基凝胶挤出至无色透明比色管中

25、观察培养结果。第 8 页 共 10 页 实施日期 Effective Date:2014 年 10 月 10 日NCPC New Preparation Branch Factory华北制药股份有限公司新制剂分厂201车间眼用凝胶剂模拟灌装风险评估报告Risk Assessment Report for Eye Gel of 201Workshop Media Fill报告编号 Assessment No.RA-SP-034-00页号 Page No.第 9 页共 10 页5.3 风险评估按照质量风险管理规定（ Q/HYG G XZJ?046-2014 ）的方法进行风险评估。5.3.1 从数据

26、中估计每个风险发生的概率，并按照下表给出发生概率（RO）可能性大小。在评估表上记录估计概率发生数据的来源、计算以及依据。依据评估风险发生概率为百分比。以已知或估计的风险 发生频次为分子，以总瓶数、总批数或总操作数为分母。风险发生频率评定标准风险发生概率评分标准高（ H）1%的中间产品、批次或操作中(M)10,000 瓶中多于 1瓶，或 100 批或操作中多于 1批低(L)1,000,000 瓶中少于 1瓶，或 1,000 批或操作中少于 1 批5.3.2 估计每个风险对工人安全和财政损失的严重性，并按照下表给出为每种风险严重性（ RS）级别。在评估表上记录估计严重性数据的来源、计算以及依据。对

27、病人、工人安全或 财政损失的严重 性最高金额，即为风险严重性（ RS）评级。风险严重性评分标准风险严重性病人财物损失高（ H）死亡损失多于 1 百万人民币，或损失产品批中(M)重大损害损失大于 1 万人民币低(L)轻度损害损失小于于 1 万人民币Q/HYG G XZJ 046-B 版本 Version ：025.3.3 估计每个风险的检测频次，并按照下表给出为每种风险的检测能力（ RD）大小。在评估表上记录 估计风险检测数据的来源、计算以及依据。检测频次和方法的最高值为检测能力（ RD）评级。 风险检测评分标准风险检测频次检测方法高（ H）凭运气或无无检测方法中(M)可能检测到人工或机器检测或监控低(L)一直检测到机器实时的监测严重性高风险级别 2风险级别 1风险级别 1严重性中风险级别 3风险级别 2风险级别 1严重性低风险级别 3风险级别 3风险