伊曲康唑的特性鉴定

1、伊曲康唑的特性鉴定 目的：采用分析仪器对伊曲康唑进行特性鉴定，验证方法的准确性及可行性。方法：通过元素分析仪分析伊曲康唑的元素组成，利用紫外（UV）、红外（FTIR）、质谱（MS）、核磁共振碳谱（13C-NMR）、核磁共振氢谱（1H-NMR）、氢氢相关谱（1H-1HCOSY）、碳氢相关谱（HMQC）、碳氢远程相关谱（HMBC）等对伊曲康唑进行结构分析，并结合热重-差热分析（TGA/DSC）和X射线粉末衍射进行晶型鉴定。结果：通过紫外、红外、质谱和核磁等实验证实了伊曲康唑的结构，并通过熔点、X射线粉末衍射和DSC等实验结果证实了伊曲康唑的晶型。结论：该方法准确可行，可对伊曲康唑进行特性鉴定，可为

2、生产过程控制提供理论依据。 伊曲康唑；结构确证；晶型鉴定；特性鉴定中图分类号：O657 文献标识码：A 文章编号：2095-5200（2016）06-087-04DOI：10.11876/mimt201606033伊曲康唑（itraconazole）由美国强生公司研制，主要通过抑制细胞色素P450氧化酶介导的麦角甾醇的合成，从而对抗深部真菌和浅表真菌【1】。伊曲康唑是一个由两对对映异构体组成的外消旋混合物，分子式为C35H38Cl2N8O4，分子量为705.64，结构式见图1。图1 伊曲康唑的化学结构式关于伊曲康唑的新剂型制备和药理作用方面的研究文献较多，而关于其结构确证方面的文献资料尚不够完

3、整。该研究通过对伊曲康唑进行元素分析、紫外吸收光谱（UV）、红外吸收光谱（FTIR）、高分辨质谱（HR-MS）、核磁共振碳谱（13C-NMR）、核磁共振氢谱（1H-NMR）、核磁共振DEPT135试验、氢氢相关谱（1H-1HCOSY）、碳氢相关谱（HMQC）、碳氢远程相关谱（HMBC）、热重-差热分析（TGA/DSC）和X射线粉末衍射分析，综合各分析结果对伊曲康唑进行特性鉴定。1 仪器与试药1.1 仪器德国elementar vario EL元素分析仪、HP 8453紫外分光光度计、美国Nicolet公司ThermoNicolet is5红外光谱仪、Agilent Technologies65

4、20型 Accurate-Mass-Q-TOF LC/MS质谱仪、BRUKER AV-400超导核磁共振仪、D/max-2500 X射线粉末衍射仪、METTLER LOLEDO TGA-DSCI分析仪。1.2 试药所有核磁共振实验均以CDCl3为溶剂，TMS（四甲基硅烷）为内标。所有试剂均为分析纯。1.3 样品伊曲康唑样品【6】为某制药企业提供，批号Y1012026，经高效液相色谱法测定，符合结构确证所需纯度要求。对照品购自中国药品生物制品检定所（含量为99.93%），批号10631-200401。2 测定方法与结果分析2.1 理化性质2.1.1 伊曲康唑为淡黄色粉末，按照中国药典第二部附录溶

5、解度测定法测得，伊曲康唑不溶于水，在乙醇中微溶，二氯甲烷中易溶。2.1.2 旋光度测定 取伊曲康唑供试品和对照品适量，加二氯甲烷溶解并定容量稀释成每1mL含0.1g的溶液，测得旋光度均为0.1。2.1.3 熔点测定 取伊曲康唑供试品和对照品适量，分别按照中国药典第二部附录VI C熔点测定方法第一法对伊曲康唑的熔点进行测定，结果表明伊曲康唑Y1012026样品和伊曲康唑对照品的熔点均为166。2.2 有机元素分析取伊曲康唑样品进行C、H、N元素分析，与理论基本计算值相符，见表1。2.3 紫外吸收光谱伊曲康唑样品在甲醇中的紫外吸收光谱显示，在262nm处有最大吸收（K带），236nm处有最小吸收。

6、与中性溶液相比，伊曲康唑在0.1 mol/L的盐酸甲醇溶液中的最大吸收峰为259nm，最小吸收峰为238nm，并出现222nm的吸收峰；在0.1 mol/L的氢氧化钠甲醇溶液中的最大吸收峰为262nm，最小吸收峰为239nm。2.4 红外光谱按照中国药典2010年二部对仪器进行校正，符合规定。采取KBr压片制样。伊曲康唑的红外光谱表明，化合物含有苯环、甲基、亚甲基、芳香酮、醚键和苯环的间位、对位取代，具体的红外数据与归属见表2。2.5 高分辨质谱采用高分辨质谱（ESI源）进行分析。伊曲康唑质谱的m/z为分子离子峰+，m/z为705.2462，与分子量705.2465一致。伊曲康唑的ESI-MS

7、质谱图见图2。2.6 核磁共振谱1H-NMR观测频率为400.13M Hz，1H90脉冲宽度为13.6μs；13C-NMR观测频率为100.62M Hz，13C90脉冲宽度为6.5μs。2.6.1 1H核磁共振谱 伊曲康唑样品的具体1H-NMR数据见表3，1H-NMR图谱见图3。结合1H-1HCOSY图谱、HSQC图谱和HMBC图谱，对1H核磁共振谱进行归属。伊曲康唑样品的1H谱显示有38个质子，共有22组氢，从高场到低场各氢的积分比为3：3：1：1：4：4：1：2：1：1：1：2：2：2：2：1：2：1：1：1：1：1，与伊曲康唑结构相符，且与对照品一致。2.6.2 13C核磁共

8、振谱 伊曲康唑样品的具体13C-NMR数据见表4，核磁共振碳谱DEPT θ=135见图4，13C-NMR谱见图5。伊曲康唑13C图谱图谱上除溶剂峰（δ 76.68-77.31ppm）外共有29个峰，其中6个碳信号重合，实际有35个碳；由DEPT135谱可知，分子中有8个仲碳和9个季碳，与伊曲康唑结构式相符。2.7 X-射线粉末衍射及热分析通过对伊曲康唑进行X-射线粉末衍射分析和热分析，伊曲康唑样品与对照品的衍射图中各衍射峰和强度一致。DSC分析结果显示，伊曲康唑的DSC曲线有一个吸收峰，样品与对照品的吸热峰峰顶温度均为167.86。TGA曲线中，在室温到150范围内，未

9、见热失重峰，表明本品不含吸附水或结晶水/结晶溶剂。X-射线粉末衍射测定结果如表5。2.8 晶型分析根据伊曲康唑样品与对照品的熔点测定， X射线粉末衍射结果和DSC曲线，伊曲康唑样品Y1012026与对照品晶型一致。伊曲康唑样品Y1012026的X-粉末衍射结果中，其特征峰的衍射角2θ值为14.42，17.4，17.9，20.36，23.44和25.3；DSC曲线有一个吸收峰，吸热峰峰顶温度均为167.86。伊曲康唑样品的X射线粉末衍射图谱和DSC曲线对比结果如图6、7。2.9 综合解析经过对伊曲康唑的核磁共振一维、二维图谱的测定，可进一步确定目标化合物与伊曲康唑的分子结构式一致，并

10、通过对其进行紫外、红外光谱测定，质谱测定，确定目标化合物与伊曲康唑的结构式一致，旋光度为0.1，表明为消旋体，其结构为（士）-1-仲丁基-4-甲氧基苯基-1-哌嗪基苯基-2 –l，2，4-三氮唑-5-酮。再通过对其进行X-射线粉末衍射和DSC的测定，确定其晶型与对照品一致，进一步为伊曲康唑的合成和质量控制提供了重要的参考依据。3 讨论3.1 伊曲康唑化合物中H15是受邻位H16、H18影响，氢谱峰应裂分为三重峰，但δ 4.318处为一组包含1个质子的多重峰，与δ 3.479，δ 3.793和δ 3.890处质子相关，且与δ

11、 74.60处的叔碳相关，推断可能原因是由于C15为手性碳，影响H15的裂分，关于伊曲康唑化合物手性碳的研究还需进一步深入。3.2 通过对比红外，DSC曲线和X-射线粉末衍射，伊曲康唑原料药的晶型与对照品一致。与Shankar等对伊曲康唑原料药的晶型的研究相比，其DSC曲线、IR和X-射线粉末衍射结果一致，表明该伊曲康唑Y1012026样品晶型与对照品及文献资料一致。3.3 试验证实该方法准确可行，可作为伊曲康唑的特性鉴定方法，为以后伊曲康唑的生产过程控制提供理论依据。参 考 文 献【1】 陈江飞，苗彩云，朱素燕.抗真菌药伊曲康唑的临床药理学研究进展.中国临床药理学杂志，2009，25（2）：

12、153-156.【2】 OGAWA T， MATSUMOTO K， TSUJIMOTO K， et al. Chronic invasive sinus and intracerebral aspergillosis controlled by combination therapy with micafungin and a daily dose of 400 mg itraconazole oral solution. J Infect Chemother， 2015， 21（2）： 134-137.【3】 GILANI K， DAMAN Z， MOAZENI E， et al. Prep

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