从最新降脂领域进展重新审视他汀应用

1、 标化死亡率标化死亡率 1/101/10万万 135 120 105 90 75 60 45 30 15 0 150 198519901995200020052010 脑血管病脑血管病 冠心病冠心病 中国慢性病报告 (2006) 中国心血管事件发生率强劲上升中国心血管事件发生率强劲上升美国心血管事件发生率显著下降美国心血管事件发生率显著下降 400 300 200 100 0 19701975198019851990 199520002005 年年年年 死亡率死亡率 1/101/10万万 冠心病冠心病 nhlbi chartbook 2007 美国心血管事件发展图美国心血管事件发展图 死亡率死

2、亡率 1/101/10万万 nhlbi chartbook 2007 拐点拐点 400 300 200 0 195019551960196519701975198019851990199520002005 冠心病冠心病 年年 心血管事件发生率心血管事件发生率 n engl j med 2007;356:2388 危险因素的控制危险因素的控制 风险下降风险下降44%44% 11% 10% 对对ami或或pci后的后的2 2级预防级预防 (包括他汀包括他汀) 对对amiami和和uaua的早期干预的早期干预 9% 7% 4.9% 3.7% 治疗心衰治疗心衰 治疗高血压治疗高血压 他汀一级预防他汀一

3、级预防 慢性心绞痛的患者慢性心绞痛的患者cabgcabg治疗治疗 慢性心绞痛的患者慢性心绞痛的患者pcipci治疗治疗 (1.3%) (1.3%) 吸烟吸烟 11.7% 收缩期血压收缩期血压 20.1% tc24.2% 体力活动体力活动5.1% bmi -7.6% 糖尿病糖尿病 -9.8% 他汀应用可能的潜在风险他汀应用可能的潜在风险 他汀治疗后的残余风险他汀治疗后的残余风险 他汀降脂外作用对心脏事件的影响他汀降脂外作用对心脏事件的影响 他汀应用可能的潜在风险他汀应用可能的潜在风险 他汀治疗后的残余风险他汀治疗后的残余风险 他汀降脂外作用对心脏事件的影响他汀降脂外作用对心脏事件的影响 他汀达到

4、的血脂目标越低，肿瘤危险越高？他汀达到的血脂目标越低，肿瘤危险越高？ jacc jacc研究纳入了研究纳入了2323项他汀前瞻性随机试验共项他汀前瞻性随机试验共75,31775,317例患者，例患者， 服用他汀服用他汀1-61-6年。发现年。发现ldl-cldl-c的降低与癌症的发生明显相关。的降低与癌症的发生明显相关。 alawi a et al.j am coll cardiol 2007, 50: 409-18 数据来源：数据来源：2020个他汀和对照组比较的随机研究个他汀和对照组比较的随机研究126,753126,753例，例，5 5个强化个强化 他汀治疗和常规他汀治疗比较的研究他汀治

5、疗和常规他汀治疗比较的研究39,61239,612例例 方法：平均观察方法：平均观察5 5年，年，ldl-cldl-c每降低每降低1.0mmol/l1.0mmol/l癌症发生的相对危险度癌症发生的相对危险度 他汀他汀( (率）率） 对照对照( (率）率）rr(95%ci)rr(95%ci) 癌症发生1.4%1.4%1.4%1.4%0.990.99（0.95-1.040.95-1.04） 癌症死亡0.5%0.5%0.5%0.5%1.01.0（0.93-1.070.93-1.07） 2020个他汀和对照组比较的研究结果个他汀和对照组比较的研究结果 5 5个强化他汀治疗和常规他汀治疗比较的结果个强化

6、他汀治疗和常规他汀治疗比较的结果 他汀他汀( (率）率） 对照对照( (率）率）rr(95%ci)rr(95%ci) 癌症发生1.6%1.6%1.6%1.6%1.021.02（0.89-1.180.89-1.18） 癌症死亡0.5%0.5%0.5%0.5%0.880.88（0.67-1.150.67-1.15） 研究结论研究结论 平均平均5 5年的观察，他汀与任何癌症的发生和死亡均无关年的观察，他汀与任何癌症的发生和死亡均无关 不同年龄、不同不同年龄、不同ldl-cldl-c基线值的亚组分析结果均一致基线值的亚组分析结果均一致 他汀应用和糖尿病的关系他汀应用和糖尿病的关系 jupiter 研究

7、研究 n 瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀20mg组，组，ldl-c降低到降低到55mg/dl，但新诊断糖尿病增加；，但新诊断糖尿病增加； n 中位中位hba1c由基线的由基线的5.7增加到增加到24个月时的个月时的5.9 3.0% 2.4 0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀安慰剂安慰剂 新诊断糖尿病比率（）新诊断糖尿病比率（） p=0.01 alawi a et al.j am coll cardiol 2007, 50: 409-18 4162例例acs患者，随机接受阿托伐他汀患者，随机接受阿托伐他汀80mg/日或普伐他汀日或普伐他汀40mg/日日 与普伐他汀比较，阿

8、托伐他汀组发展为与普伐他汀比较，阿托伐他汀组发展为hba1c6.0%的危险比为的危险比为 1.84（95%ci： 1.52-2.22) circulation, 2004;110(suppl i):s834. ldl-c的降低与糖代谢紊乱相关？的降低与糖代谢紊乱相关？ 他汀的种类与糖代谢紊乱相关？他汀的种类与糖代谢紊乱相关？ 他汀种类他汀种类 or(95%ci) or(95%ci) 阿托伐他汀阿托伐他汀 有利于有利于他汀他汀 有利于安慰剂有利于安慰剂 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 1.6 普伐他汀普伐他汀 洛伐他汀洛伐他汀 1.29 (1.16-1.44) 1.3

9、4 (1.15-1.55) 0.71 (0.61-0.84) 0.54 (0.39-0. 77) 0.45 (0.34-0.60) 瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀 rr(95%ci) rr(95%ci) 氟伐他汀氟伐他汀 european heart journal ( 2010 ) 31 ( abstract supplement ), 530 2006-2009台湾全民健保数据库台湾全民健保数据库16027例患者的回顾队列分析例患者的回顾队列分析 类异戊二烯类异戊二烯 (类异戊二烯可通过上调类异戊二烯可通过上调glut4来增加来增加 组织对糖的摄取）组织对糖的摄取） coq10 (coq10：胰岛胰

10、岛细胞产生胰岛素提供能细胞产生胰岛素提供能 量）量） tnf-, hs-crp, il-6 (炎症因子，特别是炎症因子，特别是tnf-导致胰岛导致胰岛 素抵抗）素抵抗） 改善糖代谢改善糖代谢 恶化糖代谢恶化糖代谢 sasaki j. j atheroscler thromb,2006;13:123-129. rajpathak sn.diabetes care 2009; 32:19241929. journal of human hypertension advance online publication,9 september 2010;doi:10.1038/jhh.2010.87 随

11、机、双盲、安慰剂对照研究随机、双盲、安慰剂对照研究 50例高血压患者，接受氟伐他汀或安慰剂治疗，观察例高血压患者，接受氟伐他汀或安慰剂治疗，观察12个月个月 n 虽然目前的证据显示阿托伐他汀，特别是高剂量 的阿托伐他汀可能会使糖代谢恶化，但是尚需更多 的研究来证实 n 他汀对糖代谢影响的机制需要进一步的研究 n 他汀对糖代谢的影响可能对于中国人群更加重要， 有研究显示日本人种较高加索人种更易患糖尿病。 因而在现实环境下，采用对糖代谢影响较小甚至不 影响的他汀，如氟伐他汀是可行的选择 他汀应用可能的潜在风险他汀应用可能的潜在风险 他汀治疗后的剩余风险他汀治疗后的剩余风险 他汀降脂外作用对心脏事件

12、的影响他汀降脂外作用对心脏事件的影响 2828 15.915.9 13.213.2 11.811.8 7.97.9 10.910.9 1919 12.312.3 10.210.2 8.78.7 5.55.5 6.86.8 0 5 10 15 20 25 30 4slipidcarehpswoscopsafcaps/ texcaps ldl-c变化 -35%-25%-28% -29%-26%-25% n 安慰剂安慰剂 n 他汀他汀 发生主要冠心病事件的病人比率发生主要冠心病事件的病人比率 scandinavian simvastatin survival study group. lancet.

13、 1994;344:1383-1389. lipid study group. n engl j med. 1998;339:1349-1357. sacks fm et al. n engl j med. 1996;335:1001-1009. heart protection study collaborative group. lancet,2002,360(9326):7-22 shepherd j et al. n engl j med. 1995;333:1301-1307. downs jr et al.jama,1998,279(20):1615-1621 0 5 10 15

14、20 25 30 prove itidealtnt 发生主要冠脉事件患者比率发生主要冠脉事件患者比率 标准治疗 强化治疗 26.3 22.4 13.7 12.0 10.9 8.7 ldl-c mg/dl95621048110177 cannon cp et al.n engl j med2004;350(15):1495-1504 larosa et al.n engl j med2005;352(14):1425-1435 pedersen tr et al.jama2005;294(19):2437-2445 促进胆固醇逆转运促进胆固醇逆转运 抗炎症抗炎症 抗氧化抗氧化 抗血栓形成抗血栓形

15、成 促进血管舒张促进血管舒张 remaley at 。aacc december 2007 ；33clinical laboratory news: hdl-c 流行病学资料发现流行病学资料发现 血清血清hdl-chdl-c每增加每增加0.4mmol0.4mmoll l，则冠心病危险性降低，则冠心病危险性降低2%2%3%3% miller m, et al. j am coll cardiol. 2008 ; 51:724-30 prove it-timi 22研究：尽管用高剂量他汀类药物使 ldl-c70mg/dl， tg200mg/dl(2.3mmol/l)的患者死亡、心肌梗死、急性冠脉综

16、合征的风险仍 。 他汀类药物治疗后他汀类药物治疗后ldl-c70mg/dl的病人的病人 rr 1.56(1.28-1.89) p=0.001 治疗时的tg（mg/dl） 200 （n=603） 200 （n=2796） 20.3 13.5 0 5 10 15 20 25 心肌梗死或复发性急性冠脉综合征 30天的死亡风险（） 血脂成分血脂成分总体人群总体人群2 2型糖尿病人群型糖尿病人群 hr95%cip值hr95%cip值 hdl-c 0.730.730.60-0.890.60-0.890.0010.0010.580.580.41-0.820.41-0.820.0020.002 tg 1.20

17、1.201.05-1.381.05-1.380.0070.0071.301.301.11-1.531.11-1.530.0010.001 apoa1 0.770.770.65-0.920.65-0.920.0030.0030.700.700.51-0.950.51-0.950.0220.022 sdldl 0.760.760.64-0.910.64-0.910.0020.0020.670.670.50-0.910.50-0.910.0100.010 tc 1.011.010.86-1.180.86-1.180.9550.9551.031.030.79-1.350.79-1.350.8220.8

18、22 ldl-c 1.001.000.86-1.180.86-1.180.9610.9610.850.850.64-1.120.64-1.120.2350.235 apob 9-1.340.99-1.340.0770.077-1.480.87-1.480.3660.366 drexel h. atherosclerosis 2010; 208 :484489 前瞻、队列研究前瞻、队列研究 491例接受他汀治疗的经冠脉造影证实的冠心病患者，观察例接受他汀治疗的经冠脉造影证实的冠心病患者，观察5.6年年 记录心脏事件（包括致死性记录心脏事件（包括致死性

19、/非致死性心肌梗死，心源性猝死，冠心病心衰死非致死性心肌梗死，心源性猝死，冠心病心衰死 亡，致死性亡，致死性/非致死性缺血性卒中，非致死性缺血性卒中，cabg, pci, 非冠脉血管重建）非冠脉血管重建） . 所有人群所有人群 模型模型1：调整年龄和性别：调整年龄和性别 模型模型2：调整年龄，性别，体重指数，吸烟和高血压：调整年龄，性别，体重指数，吸烟和高血压 模型模型3：调整模型：调整模型2的因素，此外调整是否有糖尿病的因素，此外调整是否有糖尿病 drexel h. atherosclerosis 2010; 208 :484489 血糖异常人群血糖异常人群 调整年龄，性别，体重指数，吸烟和

20、高血压调整年龄，性别，体重指数，吸烟和高血压 drexel h. atherosclerosis 2010; 208 :484489 european heart journal ( 2010 ) 31 ( abstract supplement ), 374 hr(95%ci) hr(95%ci) 基线时基线时 高的高的hdl-c 治疗治疗6个月后个月后 高的高的hdl-c 治疗治疗6个月后个月后 ldl70mg/dl 1.006 (0.465-2.175) 0.388 (0.184-0.819) 1.057(0.5671.970) hr(95%ci) hr(95%ci) p p值值 0 0

21、.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 1.6 1.8 2.0 2.2 0.988 0.013 0.863 378例安装药物洗脱支架并接受他汀治疗的患者例安装药物洗脱支架并接受他汀治疗的患者 hdl-c水平男性水平男性40mg/dl、女性、女性50mg/dl定义为定义为hdl-c降低降低 主要终点为主要心血管不良事件主要终点为主要心血管不良事件(心源性死亡心源性死亡,心肌梗死心肌梗死,目标血目标血 管再次干预管再次干预) 观察观察651233天天 接受他汀治疗的冠心病、糖尿病、接受他汀治疗的冠心病、糖尿病、 pci术后患者：术后患者： lldl-cldl-c的水平不能预测事件的发

22、生的水平不能预测事件的发生 lhdl-c, sdldlhdl-c, sdldl和和tgtg的水平与事件的水平与事件 发生相关发生相关 联合治疗：他汀联合贝特；他汀联合烟酸联合治疗：他汀联合贝特；他汀联合烟酸 u优点：明显改善各个血脂谱优点：明显改善各个血脂谱 u缺点：不良反应可能增加，部分患者不耐受，需缺点：不良反应可能增加，部分患者不耐受，需 严密严密 监测监测 选用对选用对hdl-c，sdldl，tg有良好干预有良好干预 作用的他汀作用的他汀 他汀应用可能的潜在风险他汀应用可能的潜在风险 他汀治疗后的剩余风险他汀治疗后的剩余风险 他汀降脂外作用对心脏事件的影响他汀降脂外作用对心脏事件的影响

23、 高危手术患者短期应用氟伐他汀对 围手术期心脏事件的影响 研究结果在研究结果在2008年年9月月esc上公布上公布 2009年在年在新英格兰杂志新英格兰杂志发表发表 作为作为2009年年血管手术指南血管手术指南制定的重要循证证据制定的重要循证证据 前瞻、随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究前瞻、随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究 pter k et al.jama2004;291:2092-99. decrease iii 40.000.00040.000.000 133.000133.000 950.000950.000 19.00019.000 每年非心脏手术人数每年非心脏手术人数 围手术期

24、心源性死亡围手术期心源性死亡(0.3%)(0.3%) 每年非心脏血管手术每年非心脏血管手术 围手术期心源性死亡围手术期心源性死亡(2%)(2%) 围手术期心脏事件高发围手术期心脏事件高发 decrease iii 入选患者随 机分为 阻滞剂阻滞剂氟伐他汀氟伐他汀80mg/80mg/日日 阻滞剂阻滞剂 主要终点主要终点:术后30天内发生心肌缺血 次要终点次要终点: :术后30天内心血管死亡与非致死性心梗联合发生率 497名行非心脏血管手术的患者，入选时均未应用他汀 decrease iii decrease iii study group. n engl j med 2009;361:980-9

25、. 25 20 15 10 5 0 0 5 10 15 20 25 30 术后30天内心肌缺血发生率 45% p=0.01 术后术后30天内心肌缺血发生率天内心肌缺血发生率% decrease iii decrease iii study group. n engl j med 2009;361:980-9. 53% 心血管死亡与非致死性心梗联合发生率15 12 9 6 3 0 p=0.03 decrease iii decrease iii study group. n engl j med 2009;361:980-9. 氟伐他汀氟伐他汀80mg/d (n=250) 安慰剂安慰剂 (n=2

26、47) 较基线变化率（较基线变化率（%） 5 0 -5 -10 -15 -20 -25 -30 -35 -21% 3% -33% -4% p0.001 p0.001 高敏高敏c反应蛋白反应蛋白 白介素白介素-6 decrease iii study group. n engl j med 2009;361:980-9. decrease iii 氟伐他汀缓释片（参考）氟伐他汀缓释片（参考） 辛伐他汀辛伐他汀 普伐他汀普伐他汀 阿托伐他汀阿托伐他汀 1100.1 hazard ratio 1000.01 患者由于进行血管手术他汀中位停用时间为患者由于进行血管手术他汀中位停用时间为3天（四分位距天

27、（四分位距2.78） am j cardiol 2007;100:316 320 time median crp(mg/dl) mean crp(mg/dl) il-6 (pg/dl) time median crp(mg/dl) mean crp(mg/dl) il-6 (pg/dl) baseline 0.15 0.30 baseline 0.15 0.30 0.10 0.10 8.4 8.4 0.6 0.6 6 weeks 0.10 0.22 6 weeks 0.10 0.22 0.09 0.09 6.7 6.7 0.4 0.4 withdrawal withdrawal day 1 0

28、.10 0.21 day 1 0.10 0.21 0.09 0.09 6.8 6.8 0.50.5 day 3 0.14 0.27 day 3 0.14 0.27 0.14 0.14 7.7 7.7 0.6 0.6 day 7 0.16 0.31 day 7 0.16 0.31 0.15 0.15 8.7 8.7 0.8 0.8 li j-j, et al. clin chim acta 2006: 366(1-2):269-73 am j cardiol 2007;100:316 320 可能原因是缓释剂型的他汀延 长了他汀多效性的作用时间 “decrease iii decrease ii

29、i 中选择氟伐他汀中选择氟伐他汀 缓释剂是因为术后病人可能有缓释剂是因为术后病人可能有1-21-2天天 不能服用口服药物，而氟伐他汀缓慢不能服用口服药物，而氟伐他汀缓慢 释放的特点延长了药物的作用时间，释放的特点延长了药物的作用时间， 可以在术后禁食期提供药物保护可以在术后禁食期提供药物保护”。 “另外我要特别指出的是：手术期间用很多药物， 很多与普通他汀是同一代谢通路，而氟伐他汀有一个 特殊的代谢通路，围手术期在用药时要更加关注患者 的安全性，关注药物相互作用”。 don poldermans decrease iii study group. n engl j med 2009;361:9

30、80-9. 方法：方法：2x2析因设计，平均术前析因设计，平均术前34天给予干预天给予干预 中危手术患者应用氟伐他汀和比索洛尔对中危手术患者应用氟伐他汀和比索洛尔对 围手术期心脏事件的影响围手术期心脏事件的影响 氟伐他汀氟伐他汀氟伐他汀对照氟伐他汀对照 比索洛尔氟伐他汀 联合比索洛尔 比索洛尔单药 比索洛尔对照 氟伐他汀单药 氟伐他汀 联合比索洛尔对照 n主要终点：术后主要终点：术后30天心源性死亡和心肌梗死的天心源性死亡和心肌梗死的 联合发生率联合发生率 dunkelgrun m. ann surg 2009;249: 921926 比索洛尔比索洛尔 vs. 比索洛尔对照比索洛尔对照 联合治

31、疗联合治疗 vs. 双药对照双药对照 氟伐他汀氟伐他汀 vs. 氟伐他汀对照氟伐他汀对照 log-rank p 0.003log-rank p 0.17log-rank p 0.003 术后时间术后时间 0% 2% 4% 6% 8% 0% 2% 4% 6% 8% 01530 0% 2% 4% 6% 8% 1530015300 比索洛尔比索洛尔 比索洛尔对照比索洛尔对照 氟伐他汀氟伐他汀 氟伐他汀对照氟伐他汀对照 联合治疗联合治疗 双药对照双药对照 dunkelgrun m. ann surg 2009;249: 921926 术后术后3030天所有研究药物均停用天所有研究药物均停用 共收集共收

32、集890890例患者（例患者（83.483.4）的随访信息，平均随访）的随访信息，平均随访30.730.7个月个月 随访结束时只有随访结束时只有 113 (12.7%) 113 (12.7%)例患者服用了例患者服用了受体阻滞剂，受体阻滞剂， 118 (13.3%)118 (13.3%)例患者服用了他汀例患者服用了他汀 主要终点主要终点: :心源性死亡和心肌梗死的联合发生率心源性死亡和心肌梗死的联合发生率 european heart journal ( 2010 ) 31 ( abstract supplement ), 940 比索洛尔比索洛尔 6.5%6.5% 10.9%10.9% p=0

33、.009 长期随访主要终点长期随访主要终点停药后主要终点停药后主要终点 0.00%0.00% 0.50%0.50% 1.00%1.00% 1.50%1.50% 2.00%2.00% 2.50%2.50% 3.00%3.00% 3.50%3.50% 4.00%4.00% 比索洛尔比索洛尔比索洛尔对照组比索洛尔对照组 p=0.61 2.9%2.9% 3.5%3.5% european heart journal ( 2010 ) 31 ( abstract supplement ), 940 氟伐他汀氟伐他汀 6.5%6.5% 10.5%10.5% p=0.033 长期随访主要终点长期随访主要终点

34、停药后主要终点停药后主要终点 0.00%0.00% 0.50%0.50% 1.00%1.00% 1.50%1.50% 2.00%2.00% 2.50%2.50% 3.00%3.00% 3.50%3.50% 4.00%4.00% 氟伐他汀氟伐他汀氟伐他汀对照组氟伐他汀对照组 p=0.038 1.9%1.9% 4.4%4.4% european heart journal ( 2010 ) 31 ( abstract supplement ), 940 围手术期围手术期受体阻滞剂和氟伐他汀的应用具有独立的、长受体阻滞剂和氟伐他汀的应用具有独立的、长 期的保护效应。期的保护效应。 他汀治疗的患者，在停用围手术期的药物后，这种保护效他汀治疗的患者，在停用围手术期的药物后，这种保护效 应具有延长性（应具有延长性（ prolonged effect）或延续性（）或延续性（ legacy effect） european heart journal ( 2010 ) 31 ( abstract supplement ), 940 比索洛尔作用机制比索洛尔作用机制氟伐他汀作用机制氟伐他汀作用机制 减慢心率，降低心肌收缩力减慢心