08第八章 杂环类药物分析

1、中国药科大学中国药科大学 药物分析教研室药物分析教研室 第八章第八章 杂环类药物的分析杂环类药物的分析 LOGO中国药科大学中国药科大学 药物分析教研室药物分析教研室 本章简介本章简介 LOGO中国药科大学中国药科大学 药物分析教研室药物分析教研室 第一节第一节 吡啶类药物吡啶类药物 N N NH N H NH2 O N CH3 CH3 O H3CO OCH3 CH3 COOCH3 NO2 异烟肼 (isoniazid) 尼克刹米 (nikesethamide) 硝苯地平 (nifedipine) LOGO中国药科大学中国药科大学 药物分析教研室药物分析教研室 主要化学性质与鉴别反应主要化学性

2、质与鉴别反应 LOGO中国药科大学中国药科大学 药物分析教研室药物分析教研室 主要化学性质与鉴别反应主要化学性质与鉴别反应 异烟肼与硝酸银银镜反应异烟肼与硝酸银银镜反应 Chp2005：取本品约取本品约10mg，置试管中，加水置试管中，加水2ml 溶解后，加氨溶解后，加氨 制硝酸银试液制硝酸银试液1ml ，即发生即发生 气泡与黑色浑浊，并在试管壁上生气泡与黑色浑浊，并在试管壁上生 成银镜。成银镜。 N N H NH2 O +AgNO3+H2O N OAg O NH2-NH2+HNO3 + NH2-NH2+4AgNO34Ag+N2+4HNO3 LOGO中国药科大学中国药科大学 药物分析教研室药物

3、分析教研室 缩合反应缩合反应 N N H NH2 O + CHO OH OCH3 -H2O N N H N O CH OH OCH3 香草醛异烟腙（黄色结晶） LOGO中国药科大学中国药科大学 药物分析教研室药物分析教研室 异烟肼的其他鉴别反应异烟肼的其他鉴别反应 N N H NH2 O + SeO2 N OH O +N2+ Se+H2O N N H NH2 O + O O SO3H +3NaOH N N H N O O ONa +Na2SO3+3H2O 红色红色 LOGO中国药科大学中国药科大学 药物分析教研室药物分析教研室 主要化学性质与鉴别反应主要化学性质与鉴别反应 N N O CH3

4、CH3 CNBr N N O CH3 CH3 NCBr 2H20 CHO CHOH N O CH3 CH3 +NH2CN+HBr CHO CHOH N O CH3 CH3 +2 NH2 NCHCH HN N O CH3 CH3 黄色 Chp2005尼克刹米鉴别反应：取本品尼克刹米鉴别反应：取本品1 滴，加水滴，加水50ml，摇匀，分取摇匀，分取2ml ，加溴化加溴化 氰试液氰试液2ml 与与2.5苯胺溶苯胺溶 液液3ml ，摇匀，溶液渐显黄色。摇匀，溶液渐显黄色。 LOGO中国药科大学中国药科大学 药物分析教研室药物分析教研室 主要化学性质与鉴别反应主要化学性质与鉴别反应 N N H O NH

5、2 +NaOH N O ONa + NH2-NH2 N O ONa + Cl NO2 NO2 N O ONa Cl NO2 NO2 HOHC HN O ONa NO2 NO2 紫红色 LOGO中国药科大学中国药科大学 药物分析教研室药物分析教研室 吡啶环的鉴别反应吡啶环的鉴别反应 LOGO中国药科大学中国药科大学 药物分析教研室药物分析教研室 分解产物的鉴别反应分解产物的鉴别反应 LOGO中国药科大学中国药科大学 药物分析教研室药物分析教研室 紫外吸收光谱鉴别紫外吸收光谱鉴别 %1 1cm E LOGO中国药科大学中国药科大学 药物分析教研室药物分析教研室 有关物质检查有关物质检查 LOGO中

6、国药科大学中国药科大学 药物分析教研室药物分析教研室 有关物质检查有关物质检查 LOGO中国药科大学中国药科大学 药物分析教研室药物分析教研室 有关物质检查有关物质检查 LOGO中国药科大学中国药科大学 药物分析教研室药物分析教研室 有关物质检查有关物质检查 NO2 N COOCH3 CH3 CH3 H3CO O NO N COOCH3 CH3 CH3 H3CO O 4-(2-硝基苯基)-2,6-二甲基吡啶-3,5-二羧酸二甲酯4-(2-亚硝基苯基)-2,6-二甲基吡啶-3,5-二羧酸二甲酯 硝苯吡啶衍生物亚硝苯吡啶衍生物 HPLC法检查法检查 (A) (B) LOGO中国药科大学中国药科大学

7、 药物分析教研室药物分析教研室 HPLC法检查法检查 硝苯地平中的有关物质检查硝苯地平中的有关物质检查 LOGO中国药科大学中国药科大学 药物分析教研室药物分析教研室 第二节第二节 喹啉类药物喹啉类药物 N HO H N H H HC CH2 H3CO ,H2SO4, 2H2O N H HO N H HC CH2 H3CO ,H2SO4, 2H2O H 2 2 N F N O OH O HN , HCl, H2O 结构特点：含有吡啶与苯稠合而成的喹啉杂环，环上杂原子的反应性结构特点：含有吡啶与苯稠合而成的喹啉杂环，环上杂原子的反应性 能基本与吡啶相同。能基本与吡啶相同。 LOGO中国药科大学中

8、国药科大学 药物分析教研室药物分析教研室 主要化学性质主要化学性质 LOGO中国药科大学中国药科大学 药物分析教研室药物分析教研室 鉴别试验鉴别试验 N HO N HO Cl Cl2 Cl2 N O ClCl NH3 NN N ONH4 O 鉴别方法鉴别方法：取本品约：取本品约20mg，加水加水20ml溶解后，分取溶解后，分取5ml，加溴试液加溴试液3滴与氨滴与氨 试液试液1ml ，即显翠绿色。即显翠绿色。 硫酸奎宁和硫酸奎尼丁硫酸奎宁和硫酸奎尼丁 的的反应机理反应机理如图如图 取其水溶液加溴试液取其水溶液加溴试液2 3滴和氨试液滴和氨试液1ml， 即显翠绿色；加酸至中即显翠绿色；加酸至中 性

9、显蓝色；酸性则呈紫性显蓝色；酸性则呈紫 红色；翠绿色可转溶于红色；翠绿色可转溶于 醇、氯仿中不溶于醚。醇、氯仿中不溶于醚。 LOGO中国药科大学中国药科大学 药物分析教研室药物分析教研室 鉴别试验鉴别试验 LOGO中国药科大学中国药科大学 药物分析教研室药物分析教研室 鉴别试验鉴别试验 LOGO中国药科大学中国药科大学 药物分析教研室药物分析教研室 特殊杂质检查特殊杂质检查 LOGO中国药科大学中国药科大学 药物分析教研室药物分析教研室 特殊杂质检查特殊杂质检查 LOGO中国药科大学中国药科大学 药物分析教研室药物分析教研室 第三节第三节 托烷类药物托烷类药物 OH O O H N CH3 2

10、 , H2SO4, H2O O N CH3 O H HO O ,HBr, 3H2O 结构特点：大多数为莨菪烷衍生的氨基醇与不同的有机酸缩合成酯的结构特点：大多数为莨菪烷衍生的氨基醇与不同的有机酸缩合成酯的 生物碱，常见的有颠茄生物碱和古柯生物碱。生物碱，常见的有颠茄生物碱和古柯生物碱。 LOGO中国药科大学中国药科大学 药物分析教研室药物分析教研室 化学性质化学性质 OH O O H N CH3 OH H N CH3 + HOOC OH 阿托品阿托品 莨菪醇莨菪醇 莨菪酸莨菪酸 LOGO中国药科大学中国药科大学 药物分析教研室药物分析教研室 化学性质化学性质 LOGO中国药科大学中国药科大学

11、药物分析教研室药物分析教研室 鉴别试验鉴别试验 HOOC OH +3HNO3 HOOC OH NO2 O2NNO2 +3H2O KOH C2H5OH HOOC OH NO2 O2NN OH O KOH HOOC OH NO2 O2NN OK O 鉴别方法：取供试品约鉴别方法：取供试品约1010mgmg，加发烟硝酸加发烟硝酸5 5滴，置水浴上蒸干，得黄色的残滴，置水浴上蒸干，得黄色的残 渣，放冷，加乙醇渣，放冷，加乙醇2 23 3滴，加固体氢氧化钾一小粒，即显深紫色。滴，加固体氢氧化钾一小粒，即显深紫色。 LOGO中国药科大学中国药科大学 药物分析教研室药物分析教研室 鉴别试验鉴别试验 HOOC

12、 OH H2O H2SO4 HOOC CH2 2O2 CHO +2CO2H2O LOGO中国药科大学中国药科大学 药物分析教研室药物分析教研室 鉴别试验鉴别试验 LOGO中国药科大学中国药科大学 药物分析教研室药物分析教研室 鉴别试验鉴别试验 LOGO中国药科大学中国药科大学 药物分析教研室药物分析教研室 氢溴酸东莨菪碱中特殊杂质检查氢溴酸东莨菪碱中特殊杂质检查 制制 法：法： 洋金花粗粉洋金花粗粉 乙醇乙醇/渗漉渗漉 渗漉液渗漉液 减压蒸馏减压蒸馏 浸膏浸膏 H2SO4/提取提取 酸性提取液酸性提取液 Na2CO3, CHCl3/提取提取 总生物碱总生物碱Na2CO3, CHCl3/分离 分

13、离 东莨菪碱东莨菪碱HBr/成盐 成盐 氢溴酸东莨菪碱（粗品）氢溴酸东莨菪碱（粗品） 75% C2H5OH/精制精制 成品成品 LOGO中国药科大学中国药科大学 药物分析教研室药物分析教研室 氢溴酸东莨菪碱中特殊杂质检查氢溴酸东莨菪碱中特殊杂质检查 LOGO中国药科大学中国药科大学 药物分析教研室药物分析教研室 第四节第四节 吩噻嗪类药物吩噻嗪类药物 N S R R 1 2 3 4 56 7 9 10 8 吩噻嗪类药物为苯并噻嗪的衍吩噻嗪类药物为苯并噻嗪的衍 生物，分子结构中均含有硫氮生物，分子结构中均含有硫氮 杂蒽母核，基本结构如下：杂蒽母核，基本结构如下： LOGO中国药科大学中国药科大学

14、 药物分析教研室药物分析教研室 主要的化学性质主要的化学性质 LOGO中国药科大学中国药科大学 药物分析教研室药物分析教研室 主要的化学性质主要的化学性质 LOGO中国药科大学中国药科大学 药物分析教研室药物分析教研室 鉴别试验鉴别试验 %1 1cm E LOGO中国药科大学中国药科大学 药物分析教研室药物分析教研室 鉴别试验鉴别试验 LOGO中国药科大学中国药科大学 药物分析教研室药物分析教研室 鉴别试验鉴别试验 LOGO中国药科大学中国药科大学 药物分析教研室药物分析教研室 鉴别试验鉴别试验 LOGO中国药科大学中国药科大学 药物分析教研室药物分析教研室 特殊杂质检查特殊杂质检查盐酸异丙嗪

15、盐酸异丙嗪 H3C H CCH2 O (CH3)2NH H3C H C OH CH2N(CH3)2SOCl2H3C H C Cl CH2N(CH3)2 () () H3C H C Cl CH2N(CH3)2+ S H N + CH3 S N CH3 N H3CCH3 S N CH3 N H3CCH3 , HCl NaOH HCl, CH3COCH3 LOGO中国药科大学中国药科大学 药物分析教研室药物分析教研室 特殊杂质检查特殊杂质检查 H3C H C Cl CH2N(CH3)2H3C H CCH2 N+ H3C CH3 H3C H CCH+ N(CH3)2 H2O H3C H CCH2OH

16、N(CH3)2 使得最终合成产物变为：使得最终合成产物变为： S N H3C N CH3 H3C 此异构体在丙酮中溶解度大，精此异构体在丙酮中溶解度大，精 制也不易除去。制也不易除去。 另外，异丙嗪不太稳定，易氧化，另外，异丙嗪不太稳定，易氧化， 贮藏过程可能分解，贮藏过程可能分解， LOGO中国药科大学中国药科大学 药物分析教研室药物分析教研室 特殊杂质检查特殊杂质检查 LOGO中国药科大学中国药科大学 药物分析教研室药物分析教研室 特殊杂质检查特殊杂质检查 LOGO中国药科大学中国药科大学 药物分析教研室药物分析教研室 第五节第五节 苯并二氮杂卓类药物苯并二氮杂卓类药物 N N N N N

17、 H N N N Cl H3C O Cl N N H3C Cl OH O Cl O H N CH3 结构特点：结构特点：含氮杂原子、六元和七元环双环并合而成，其中含氮杂原子、六元和七元环双环并合而成，其中1,4-苯并苯并 二氮杂卓类药物是目前临床应用最广泛的抗焦虑、抗惊厥药。如：地二氮杂卓类药物是目前临床应用最广泛的抗焦虑、抗惊厥药。如：地 西泮、硝基地西泮、艾司唑仑、氯氮卓、阿普唑仑、三唑仑、盐酸氟西泮、硝基地西泮、艾司唑仑、氯氮卓、阿普唑仑、三唑仑、盐酸氟 西泮、氯硝西泮和奥沙西泮等，其中，除了氯氮卓外，均为地西泮的西泮、氯硝西泮和奥沙西泮等，其中，除了氯氮卓外，均为地西泮的 衍生物。衍生

18、物。 LOGO中国药科大学中国药科大学 药物分析教研室药物分析教研室 化学性质化学性质 LOGO中国药科大学中国药科大学 药物分析教研室药物分析教研室 鉴别试验鉴别试验 碘化铋钾试液碘化铋钾试液 橙红色沉淀橙红色沉淀 放置后放置后 颜色变深颜色变深 2、水解后呈芳伯胺反应、水解后呈芳伯胺反应 氯氮卓和奥沙西泮的盐酸溶液氯氮卓和奥沙西泮的盐酸溶液(12)，缓缓加热煮沸，放冷，加亚硝，缓缓加热煮沸，放冷，加亚硝 酸钠和碱性酸钠和碱性-萘酚试液，生成橙红色沉淀，后者放置后颜色变暗。萘酚试液，生成橙红色沉淀，后者放置后颜色变暗。 N N Cl O H N CH3 H+ O NH2 Cl OH NaNO

19、2 O N Cl N HO LOGO中国药科大学中国药科大学 药物分析教研室药物分析教研室 鉴别试验鉴别试验 4、分解产物的反应、分解产物的反应 有机氯化合物，氧瓶燃烧法破坏，生成有机氯化合物，氧瓶燃烧法破坏，生成HCl，以以5%氢氧化钠溶液吸收，氢氧化钠溶液吸收， 硝酸酸化，显氯化物反应。硝酸酸化，显氯化物反应。 LOGO中国药科大学中国药科大学 药物分析教研室药物分析教研室 鉴别试验鉴别试验 LOGO中国药科大学中国药科大学 药物分析教研室药物分析教研室 鉴别试验鉴别试验 IR：地西泮、阿普唑仑、艾司唑仑、盐酸氟西泮、氯硝西泮和奥沙西泮地西泮、阿普唑仑、艾司唑仑、盐酸氟西泮、氯硝西泮和奥沙

20、西泮 LOGO中国药科大学中国药科大学 药物分析教研室药物分析教研室 鉴别试验鉴别试验 *s, m, w分别表示荧光的强、中、弱分别表示荧光的强、中、弱 LOGO中国药科大学中国药科大学 药物分析教研室药物分析教研室 鉴别试验鉴别试验 LOGO中国药科大学中国药科大学 药物分析教研室药物分析教研室 特殊杂质检查特殊杂质检查 LOGO中国药科大学中国药科大学 药物分析教研室药物分析教研室 特殊杂质检查特殊杂质检查 LOGO中国药科大学中国药科大学 药物分析教研室药物分析教研室 特殊杂质检查特殊杂质检查 LOGO中国药科大学中国药科大学 药物分析教研室药物分析教研室 第六节第六节 含量测定含量测定

21、 LOGO中国药科大学中国药科大学 药物分析教研室药物分析教研室 非水溶液滴定法非水溶液滴定法 一般方法一般方法 冰醋酸作为溶剂，若滴定氢卤酸盐，则加冰醋酸作为溶剂，若滴定氢卤酸盐，则加5%醋酸汞的冰醋酸溶醋酸汞的冰醋酸溶 液，用高氯酸液，用高氯酸(0.1mol/L)滴定，并用空白试验校正。滴定，并用空白试验校正。 问题讨论问题讨论 适用范围：适用范围：Kb10-8的有机碱盐的有机碱盐 酸根影响：高氯酸氢溴酸硫酸盐酸硝酸酸根影响：高氯酸氢溴酸硫酸盐酸硝酸 滴定剂稳定性：温度、贮藏条件都有影响滴定剂稳定性：温度、贮藏条件都有影响 终点指示方法：结晶紫指示剂，电位法终点指示方法：结晶紫指示剂，电位

22、法 BH+A-+HClO4BH+ClO4-+HA LOGO中国药科大学中国药科大学 药物分析教研室药物分析教研室 非水溶液滴定法非水溶液滴定法 LOGO中国药科大学中国药科大学 药物分析教研室药物分析教研室 硫酸奎宁的非水滴定硫酸奎宁的非水滴定 N N H3CO H H H CH=CH2 HO N N H3CO H H H CH=CH2 HO SO42-+ HClO4 3 H+ H+ N N H3CO H H H CH=CH2 HO N N H3CO H H H CH=CH2 HO + H + + H + HSO4- ClO4- ClO4-ClO4- LOGO中国药科大学中国药科大学 药物分析

23、教研室药物分析教研室 (QH+)22+SO42-+3HClO4 (Q 2H)2+ HSO4- ClO4-+(Q 2H)2+ 2ClO4- 硫酸奎宁的非水滴定硫酸奎宁的非水滴定 LOGO中国药科大学中国药科大学 药物分析教研室药物分析教研室 非水溶液滴定法非水溶液滴定法 LOGO中国药科大学中国药科大学 药物分析教研室药物分析教研室 铈量法铈量法 NN Fe(C 12H8N2)3 2+ Fe(C 12H8N2)3 3+ (还原型还原型) 红色红色 (氧化型氧化型) 浅蓝色浅蓝色 C12H8N2溶于亚溶于亚 铁盐溶液铁盐溶液 吩噻嗪类药物自身颜色的变化吩噻嗪类药物自身颜色的变化 N S R N S R N S R -e 滴定开始 Ce4+ + + Free radical 红色自由基红色自由基 Bivalent cation 二价阳离子