微量白蛋白尿及其临床干预

1、目录 01 MAU的定义和流行病学 02 MAU的危害 03 高血压是MAU的重要危险因素 04 控制血压在MAU防治中的地位 MAU的定义的定义 类别类别 点收集点收集 尿白蛋白肌酐比值尿白蛋白肌酐比值 (mg/g) 24小时收集小时收集 24h尿液中白蛋白排泄量尿液中白蛋白排泄量 (mg/24h) 定时收集定时收集 8小时尿白蛋白定量小时尿白蛋白定量 (ug/min) 正常蛋白尿正常蛋白尿303020 微量白蛋白微量白蛋白 尿尿(MAU) 30-30030-30020-200 大量蛋白尿大量蛋白尿300300200 AJKD. 2007, 49 (2 ); Suppl 2: S13-S15

2、4 MAU的流行病学现状的流行病学现状 中国高血压患者中国高血压患者MAU检出分析研究检出分析研究* 5021例不合并糖尿病的高血压患者，例不合并糖尿病的高血压患者，MAU检出率为检出率为18.6% DEMAND研究研究* 中国中国5143例例2型糖尿病患者型糖尿病患者MAU的的检出检出率为率为41% MAPS研究：研究：MAU Prevalence in Asia* 中国中国2466例例2型糖尿病合并高血压患者型糖尿病合并高血压患者, MAU检出率检出率为为43% 中华内科杂志中华内科杂志, 2007,46(3):184-188 Diabetologia, 2005, 48(1): 17-2

3、6 Kidney Int, 2006, 69(11), 2057-2063. KDIGO2012指南推荐的蛋白尿分级 常用指标缩写单位 分级 正常或轻度 升高 中度升高* 重度升高 * 白蛋白排泄率AERmg/24h300 蛋白排泄率PERmg/24h500 白蛋白肌酐比ACRmg/mmol30 mg/g300 蛋白肌酐比PCRmg/mmol50 mg/g500 蛋白试纸-+ *等同于微量蛋白尿；*等同于大量或显性蛋白尿 早预测，早获益 KDIGO指南 2012 (1)采集任意时刻尿样（清晨首次尿最佳）检测UACR， 若UACR为30 300 mg/g即可诊断为MAU。 MAU的检测方法 (2

4、)留取24 h尿样检测MAU，若尿白蛋白排泄量 为30 300 mg/24h则可诊为MAU。 MAU的诊断通常以3月内23次UACR或 尿白蛋白排泄量或二者联合测定为基础 首选 高血压与糖尿病患者微量白蛋白尿的筛查干预中国专家共识. 中华高血压杂志。2012;20（5）:423-428 微量白蛋白尿的意义微量白蛋白尿的意义 微量白蛋白尿在高血压和非高血压、糖尿微量白蛋白尿在高血压和非高血压、糖尿 病和非糖尿病人群均为心血管事件和肾脏病变病和非糖尿病人群均为心血管事件和肾脏病变 的早期标志的早期标志 * 微量蛋白尿预示微量蛋白尿预示1型糖尿病患者发生糖尿病肾病的危型糖尿病患者发生糖尿病肾病的危

5、险，预示险，预示2型糖尿病患者心血管死亡的危险型糖尿病患者心血管死亡的危险 * UAE 20200g/min或或30300mg/24h是预示糖尿病和是预示糖尿病和 非糖尿病患者心血管和肾病发展危险因素非糖尿病患者心血管和肾病发展危险因素 Dinneen SF, et al. Arch Intern Med 1997; 157: 1413 Hillege HL, et al. Circulation 2002; 106: 1777 微量白蛋白尿的意义微量白蛋白尿的意义 JAMA 2001; 286: 421 白白 蛋蛋 白白 尿尿 水水 平平 与与 心心 血血 管管 事事 件件 发发 生生 率率

6、 MAU患者 CHD、 CVD风险显著增加 微量白蛋白尿的患者CHD风险增加41（RR = 1.41; 95CI 1.17- 1.69） CVD风险增加69（RR = 1.69; 95CI 1.41-2.02）。 Int J Clin Exp Med 2015;8(1):1-9 微量白蛋白尿的患者心血管死亡风险增加57 （RR = 1.57; 95CI 1.20- 2.06）和全因死亡风险增加65% （RR = 1.65; 95CI 1.45-1.88） Int J Clin Exp Med 2015;8(1):1-9 MAU患者心血管和全因死亡风险显著增加 高血压、蛋白尿与肾功能关系 蛋白尿

7、、高血压及肾功能水平三者关系密切，互为因果 肾脏病与透析肾移植杂志,2017,26(1):63-67 高血压与糖尿病患者微量白蛋白尿的筛查干预中国专家共识. 中华高血压杂志。2012;20(5):423-428 患病率（%） 伴MAU高血压患者心血管风险显著增加 高血压与MAU呈正相关 高血压并发不同疾病患者白蛋白尿阳性率 4.7% 11.3% 0.8% 6.0% 13.4% 4.6% 0.0% 2.0% 4.0% 6.0% 8.0% 10.0% 12.0% 14.0% 16.0% 合并冠心病合并脑卒中合并肾脏损害 尿白蛋白阴性 尿白蛋白阳性 不同血压水平白蛋白尿检出率 孙宁玲等中华肾脏病杂志

8、,2010,(10):762-765 高血压患者MAU发生风险是 正常者7倍 OR=7.086OR=7.086, P0.001, P0.001 一项横断面研究纳入106例原发性高血压患者和106例对照组， 旨在分析新诊断原发性高血压患者MAU的发生率和与MAU的相关性。 Poudel B, et al. N Am J Med Sci. 2012 Aug;4(8):331-5. 校正终末期肾病HR* 心血管死亡风险 校正HR* 蛋白尿与CKD/CVD预后密切相关 Van der Velde M, et al. Kidney Int. 2011;79(12):1341-52. Hallan SI,

9、 et al. J Am Soc Nephrol 2009;20(5):1069-77. HUNT 2研究 65589例成人受试者，随访10.3年 *危险比(HR)经年龄、性别、eGFR等因素校 正，以中位ACR(8.6mg/g)为参照(HR=1) CKD高危人群队列荟萃分析纳入10项 队列研究，共266975例CKD高危患者* ACR，mg/g *CKD高危指为高血压、糖尿病或心血管疾病史。 *危险比(HR)校正因素包括：eGFR或ACR、年龄、性别、 种族、CVD史、SBP、糖尿病、吸烟和总胆固醇。 分别以eGFR 95 ml/min/1.73 m2或ACR 5mg/g(0.6 mg/mm

10、ol)作为参照，HR设为1 正常微白量蛋白尿大量蛋白尿 强化降压可降低伴蛋白尿 CKD患者肾衰风险 CMAJ ,2013,185(11):949-957 强化降压可降低肾衰风险27%HR 0.73, 95% CI 0.620.86 强化降压更好标准降压更好 A MAU全身血管内皮细胞受损的标志 MAU不仅仅是肾脏受损的标志 B 降低MAU改善血管内皮功能降低心肾终点事件 降低MAU的同时应关注改善内皮功能 C 随访MAU评估干预措施的心肾保护作用 随访MAU不仅仅评估干预措施对肾脏的保护作用 高血压伴MAU诊治中的再认识 Zeeuw DD,et al. J Am Soc Nephrol 200

11、5;16: 18831885 高血压糖尿病 血管内皮细胞受损 冠心病、卒中、PAD终末期肾病 脂质渗漏至受损血管壁 激发炎症反应 启动动脉粥样硬化 蛋白渗漏至肾小管 形成蛋白尿 肾小球硬化 全身血管 通透性增加 微血管 通透性增加 Zeeuw DD,et al. J Am Soc Nephrol 2005;16: 18831885 RAAS过度激活 MAU是全身血管内皮细胞受损的标志 医学综述2017，23（8): :1510-1514 MAU的治疗原则 积极有效的控制血压与血糖水平是治疗MAU、改善患者 心血管预后的根本保障。 对于伴MAU的高血压和（或）糖尿病患者，既要强调血 压和（或）血

12、糖达标，也要强调尿蛋白排泄量的达标。 血压、血糖、MAU均达标 MAU的治疗原则 高血压与糖尿病患者微量白蛋白尿的筛查干预中国专家共识. 中华高血压杂志。2012;20(5):423-428 中国专家共识 高血压糖尿病微量白蛋白尿的筛查干预 血压达标降低MAU发生风险更显著 Arch Intern Med. 2010;170(2):155-161 中国糖尿病患者4年前瞻性研究 血压、血糖和血脂达标可显著降低MAU发生风险 HbA1c7% SBP50mg/dL(F)HDL- C 50mg/dL(F) HDL- C 40mg/dL(M)HDL- C 40mg/dL(M) 27%* 35%* 28%

13、* * * MAUMAU发生风险降低发生风险降低 最重要 0 01010202030304040505060607070 0.100.10 0.080.08 0.060.06 0.040.04 0.020.02 0.000.00 MAUMAU累计发生率累计发生率 Observation Time, moObservation Time, mo 0 0 个治疗目标达成个治疗目标达成 1-21-2个治疗目标达成个治疗目标达成 3 3个治疗目标达成个治疗目标达成 Am J Hypentens;2001，14:241 P 0.005 RASICCB 利尿剂 收缩压下降(mmHg) - 阻滞剂 0 -5

14、 NS NS CCB控制血压效果最佳 NS：P值没有显著差异 -10 -15 -20 氨氯地平 左旋氨氯地平右旋氨氯地平 阻断L/N型钙离子通道 无保护内皮的临床证据 降压 无药用价值 + 1. Journal of Cardiovascular Pharmacology. 2002;39:208-214 2. 国际高血压协会（ISH）2012悉尼 3. Mol. BioSyst., 2015 调节NO, ET-1平衡 改善血管功能 保护血管 左旋氨氯地平第三代分子长效CCB 剔除无用成分，左旋氨氯地平让CCB只留精彩！ 苯磺酸左旋氨氯地平 可调节NO, ET-1平衡，保护血管内皮 收缩压(S

15、BP) 、舒张压(DBP)、血浆内皮素( ET )浓度治疗后显著降低，一氧化氮 (NO)浓度显著升高 中西医结合心脑血管病杂志, 2007, 5(10):935-936. 左旋氨氯地平有效保护血管内皮 具有独立于降压作用外降MAU作用 52.57 49.01 31.09 15.61 0 10 20 30 40 50 60 氢氯噻嗪组苯磺酸左旋 基线治疗12w后 149.62 147.38 125.82125.54 110 115 120 125 130 135 140 145 150 155 氢氯噻嗪组苯磺酸左旋 基线治疗12w后 SBP(mmHg)MAU(mg/L) 与基线比较， P0.05

16、 与氢氯噻嗪组比较， P0.05 与基线比较， P0.05 64.58% 18.75% 68.52% 53.70% 0.00% 10.00% 20.00% 30.00% 40.00% 50.00% 60.00% 70.00% 80.00% 血压达标率MAU达标率 氢氯噻嗪组苯磺酸左旋 氨氯地平组 治疗后血压达标率比较， P0.05 治疗后MAU达标率比较， P0.05）的前提下苯磺酸左旋氨氯地平降低患者MAU效果 明显优于对照组（P0.05），同时MAU达标率苯磺酸左旋氨氯地平组明显 优于对照组（P0.05） 环球中医药,年月第卷第期 :89-90 降低MUA与RASI无差异 China Ph

17、armacy, 2011,22(36):3433-3488. 左旋氨氯地平与ACEI/ARB对2-MG影响无差异 左旋氨氯地平与ACEI/ARB对24 h尿微量白蛋白影响无差异 2-MG：2-microglobulin,2微球蛋白 治疗后 24hUAE及24h尿蛋白定量显著减少，疗效优于硝苯地平组 5mg降压同时蛋白尿改善效果更好，更好肾保护 左旋氨氯地平组 硝苯地平组 左旋氨氯地平组硝苯地平组 mg 24h尿白蛋白(UAE)24h蛋白定量 P0.05 降 低 30 % 降 低 28 % 实用心脑肺血管病杂志 2007年2月第15卷第 2 期 降低MAU效果优于硝苯地平 抗RAAS药联合左旋氨

18、氯地平在降低MAU 方 面明显优于联合利尿剂方案 陈源源 马志毅 孙宁玲；中华老年心脑血管病杂志2012年7月第14卷第7期 治疗4w、8w、12w后降压效果无统计学差异（P0.05）的前提下 左旋氨氯地平降低患者MAU效果显著优于对照组，P0.01 143.51 145.81 128.11 128.71 115 120 125 130 135 140 145 150 氢氯噻嗪组施慧达组 基线 治疗12w后 54.52 48.15 30.79 15.73 0 10 20 30 40 50 60 氢氯噻嗪组施慧达组 与基线比较， P0.01 与氢氯噻嗪组比较， P0.01 与基线比较， P0.0

19、5 SBP(mmHg)MAU(mg/L) 降低MAU效果优于利尿剂 尽早联合用药降低 MAU效果更佳 联合用药组随用药时间的延长, 尿微量白蛋白不断降低, 24 周后明显低于依那普利组(P 0.01), 施子诺, 吴建平, 孙力. 海峡药学, 2011, 23(2):63-65. 尿 微 量 白 蛋 白 国际指南推荐：更注重足剂量 JNC 8推荐的三种降压策略 单药起始 调整至 最大剂量 联合第2种药物 联合第3种药物 第3种药物调整至最大剂量 单药起始2种药物联合起始 第2种药物 调整至最大剂量 2种药物 调整至最大剂量 ESC/ESH2013推荐治疗流程图 最优化方案 降压药的大剂量使用：

20、 从指南推荐到循证应用 刘力生 中华高血压杂志2015年1月第23卷第1期 20-23 指南推荐加量是提高血压达标率， 更早达标的一种途径 钙拮抗剂具有线性剂量-效应曲线，提高血压达标率 大剂量钙拮抗剂长期治疗更多靶器官获益 大剂量钙拮抗剂快速降压，安全性高，耐受性好 大剂量钙拮抗剂更好使血压达标 左旋氨氯地平5mg血压下降幅度更理想 对于左旋氨氯地平5mg/天，可以作为经治或中度高血压患者的推荐起始剂量。 对于老年高血压患者，收缩压随年龄增加而显著升高，比舒张压更重要更难控制。故老年高血 压（小于70岁）推荐起始左旋氨氯地平5mg 左旋氨氯地平 5mg舒张压和收 缩压下降幅度显著 高于2.5

21、mg和氨 氯地平5mg 左旋氨氯地平和氨氯地平治疗轻中度高血压的临床观察 中华老年心脑血管病杂志2011年2月第13卷第2期 5mg收缩压 下降幅度是 2.5mg 组1.68倍 左旋氨氯地平和氨氯地平 治疗轻中度高血压的临床观察 中华老年心脑血管病杂志2011年2月第13卷第2期 左旋氨氯地平5mg可以进一步提高降压达标率， 可作为高血压未达标患者的首选。 左旋氨氯地平5mg血压达标率更高 达 标 率 % 5mg降压达标 率较2.5mg提 升11.1% 左旋氨氯地平5mg 改善血管弹性更强 Pharmacy Today . 2013(8):473-476 左旋氨氯地平5mg较2.5mg组更好改

22、善肱动脉内皮依赖性舒张功能（增加25%）， 显著减小动脉内中膜厚度（减少10%）,高剂量降压以外的抗血管硬化作用更好 肱动脉内皮依赖性舒张功能颈动脉内中膜厚度 mm P 0. 05 高剂量组和低剂量组比较 不良反应 左旋氨氯地平 2.5mg组 左旋氨氯地 平5mg组 氨氯地平5mg组 水肿 557 头晕644 头痛333 面部潮红221 发生率4.3%4.6%5.1% 胡大一 等 中华心血管病杂志2013年4月第41卷第4期301-303 左旋氨氯地平5mg组不良反应和2.5mg组、氨氯地平5mg无显著差别。 5mg组增加疗效的同时，不增加副反应，安全性高，依从性好 Norvasc USPI.

23、 Adlat CC USPI. PLENDIL (felodipine) USPI. 硝苯地平缓释片中国说明书 左旋氨氯地平 硝苯地平 控释片 非洛地平 缓释片 有 相 互 作 用 的 药 物 迄今无药物 相互作用报道 地高辛 阿卡波糖 西咪替丁 酮康唑 伊曲康唑 氟康唑 苯巴比妥 卡马西平 西咪替丁 酮康唑 伊曲康唑 红霉素 苯巴比妥 卡马西平 左旋氨氯地平长期用药更安全 无药物相互作用报道达峰时间稍长、半衰期长，降压平稳和缓 左旋氨氯地 平 苯磺酸氨氯 地平片 非洛地 平缓释 片 硝苯地平 缓释片 生物利用度64-90%64-80%20%45-56% 达峰时间6-12h6-14h2.5-5

24、h0-2h 半衰期35-60小时 35-50小时 11-16小 时 1.7-3.4小 时 不良反应 更少，素片 较少，素片 较多， 不可掰 服 较多，不 可掰服 心率加快 轻度降低心 率 轻度降低心 率 加快心 率 加快心率 总 结 左旋氨氯地平大剂量（5mg）血压达标率更高，降低蛋白 尿更显著，长期用药更安全，更好心脑肾保护。 MAU与CKD/CVD预后密切相关；强化降压显著降低蛋白 尿患者肾衰风险，CCB降压效果最好。 MAU是全身血管内皮受损的标志，左旋氨氯地平降低 MUA优于硝苯地平及利尿剂，与RASI联合用药效果更佳。 高血压伴MAU发生率高，高血压伴MAU者心血管事件和 死亡风险显著增加；蛋白尿血压宜尽早管理，尽早获益。 控制血压 保护肾脏 JAMA 2001; 286: 421 白白 蛋蛋 白白 尿尿 水水 平平 与与 心心 血血 管管 事事 件件 发发 生生 率率 高血压与MAU呈正相关 高血压并发不同疾病患者白蛋白尿阳性率 4.7% 11.3% 0.8% 6.0% 13.4% 4.6% 0.0% 2.0% 4.0% 6.0% 8.0% 10.0% 12.0% 14.0% 16.0% 合并冠心病合并脑卒中合并肾脏损