甲状腺相关眼病

1、甲状腺相关眼病甲状腺相关眼病 (thyroid-associated ophthalmopathy,tao) v病史特点： v右眼突出月，血糖升高天 v右眼球突出，眼睑无充血水肿，能闭合，双侧甲状腺未及 肿大，双手震颤阴性 v甲状腺功能：tsh 0uiu/ml，ft、ft正常，甲状腺球蛋 白抗体正常，甲状腺过氧化物酶抗体69.55iu/ml v甲状腺彩超：双侧甲状腺回声增粗，左侧甲状腺片状低回 声，亚急性甲状腺炎待排 v有糖尿病史2年 甲状腺相关眼病甲状腺相关眼病 v是一种由多种甲状腺疾病引起的眼部损害 。 v甲状腺相关眼病命名较为混乱：有graves眼病(go)、甲状腺 眼病、浸润性突眼、内

2、分泌眼病等 。 v tao绝大部分由graves病（97%）引起，但其它甲状腺疾病如 桥本甲状腺炎亦可导致tao。 v目前go和tao是国内外文献中的常用命名。 流行病学 v甲状腺相关眼病的发病率研究受诸多因素的影响，包括检测 方法的敏感性等。 v对于总体人群而言，甲状腺相关眼病的发病率为：每年每10 万人中有19人发病，男女比例为3：16。 v未出现眼征的graves病患者，25%会出现tao，若加上已出现 眼征的gd患者，比例将上升到40%。 v甲状腺相关眼病在老年人及男性中更容易发展到严重状态， 其原因尚不清楚，可能与吸烟这一危险因素相关。 v在种族差异性方面，欧洲人比亚洲人更易患tao

3、 。 病因与发病机制 v一、遗传因素：各方研究多从graves病着手。 v(一)家系研究方面：国内彭惠民等研究显示gd符合常染色体 显性遗传，以多基因遗传为主，存在主基因效应。主基因位 于hla(人类白细胞抗原)dr3或与其紧密连锁。 v(二)特异基因研究方面：其遗传易感性与hla复合体某些等 位基因密切相关。gd与hla的关联性研究中，显示中国人hla bw46为gd易感基因 v(二)细胞毒性t淋巴细胞抗原（ctla）-4基因：ctla-4表达 或功能降低可引起自身免疫性疾病的产生。ctla-4与tao的 敏感性有关。 病因与发病机制 v二、免疫因素 v(一) 共同抗原学说： v甲状腺和眼的

4、共同抗原学说普遍为大家所接受。研究较多的 是促甲状腺激素(tsh)，其它可疑的共同抗原有乙酰胆碱酯 酶、甲状腺过氧化物酶、促生长因子c等。 vtao患者体内常有多种针对自身抗原的自身抗体，其中以针 对tshr的自身抗体最为重要。 眼外肌眼外肌眶脂肪眶脂肪 病因与发病机制 v(二) 眼外肌抗原 v眼外肌抗原也可能是tao中的自身抗原。其中64kd抗原（黄 素蛋白 fp）、55kd抗原(g2s蛋白)的研究相对较多。 vgd患者不论是否存在tao，均可表达甲状腺与眼眶交叉抗原 的抗体。 v约70%的tao患者可以表达人眼外肌膜抗原的抗体。抗体滴度 与眼病的临床活动性和病程密切相关。 单个核细胞、单个

5、核细胞、cdr-阳性淋巴细胞浸润阳性淋巴细胞浸润cd45ro阳性的阳性的t细胞和巨噬细胞在浸润细胞和巨噬细胞在浸润 tao眼眶组织免疫组化眼眶组织免疫组化 tao眼眶组织免疫组化眼眶组织免疫组化 (a) anti-ifny-antibody; (b) anti-tnfa-antibody; (b) (c) anti-11-la-antibody; (d) isotype control igg-antibody 细胞免疫途径细胞免疫途径 cawood tj. j clin endocrinol metab 2007; 92:59. eckstein ak. j clin endocrinol

6、metab 2006; 91:3464. 识别识别 分泌分泌 释放释放 刺激刺激 转化转化 ？ ？ 影像学检查影像学检查 影像学检查影像学检查 临床严重度评估 病因与发病机制 v(三) 细胞免疫 v至少有三种细胞参与了这一过程 b细胞、t细胞及眼眶成纤 维细胞。 vtao病人血清中存在着多种细胞因子异常。如il-1ra、sil- 2r、il-6、ifn、scd30等。 v刺激成纤维细胞合成并产生氨基葡聚糖（gag），引起眼眶 局部炎症反应及水肿,刺激成纤维细胞增殖、分化为成熟的 脂肪细胞，使眶后脂肪组织容量增加，导致突眼。 病因与发病机制 v三、环境因素 v吸烟是tao最重要的一个可改善的危险

7、因素。可能的机制有： 吸烟能导致氧化应激状态，从而引起眼部纤维母细胞增殖反 应；低氧也可以刺激眼眶成纤维细胞增殖并产生gag；尼古 丁和焦油可以使成纤维细胞在ifn-的作用下增强hla-ii型 分子的表达；香烟提取物可增加gag产生及脂肪生成。 临床表现 v在临床上，tao的发病呈双峰显示。40岁左右为发病高峰， 60岁左右为次高峰。女性较男性多见，男女比例接近1：6， 严重病例常发于50岁以上和男性人群。 vtao最常见的首发症状为眼睑退缩，伴或不伴突眼，发生于 70%以上的病人。 临床表现 v(一) 眼睑退缩、下落迟缓 v当上睑缘在角膜缘处或上方，下睑缘在角膜缘下方1-2mm， 就可诊断为

8、眼睑退缩。 v在眼睑退缩中，上睑退缩多见。上睑退缩、下落迟缓是具有 诊断价值的眼征。 vtao患者出现眼睑退缩的原因可能是：muller肌作用过度； 提上睑肌或下睑缩肌与周围组织粘连。 临床表现 v(二) 眼球突出 v眼球突出也是tao患者常见体征之一。 v不同的性别、年龄、种族，其眼球的正常上限都不同。女性 的突眼度测量值常比男性低，儿童的突眼度比成人低，亚洲 人较白种人低。 v中国人正常眼球突出度双眼在12-14mm，大于18mm或双眼突 出度差值超过2mm时应诊断眼球突出。 v多为双侧眼球突出，可先后发病。早期多为轴性眼球突出， 后期由于眼外肌的纤维化、挛缩，出现眼球突出并固定于某 一眼

9、位，影响外观 。 临床表现 v(三) 软组织受累 v眼睑充血肿胀 v球结膜充血水肿 v泪器受累，如泪阜、泪腺的充血水肿 v眼眶软组织肿胀 v引起患者的一系列临床症状，如眼部不适、眼干、胀痛、异 物感、畏光、流泪、复视、视力下降等。 临床表现 v(四) 眼外肌受累 v受累较多的依次是下直肌、上直肌和内直肌，外直肌受累较 少见。 v眼球向受累肌肉运动相反的方向转动障碍，如下直肌病变， 眼球向上转动受限。 v眼外肌增厚，患者多主诉复视。 v复视造成头疼、眼胀、生活学习和工作极端困难。 v看近物或阅读不能持久，久后患者感到眼痛、头昏，类似青 光眼的表现。 临床表现 v(五) 角膜受累 vtao患者眼眶

10、软组织水肿，眼睑闭合不全常可导致角膜炎， 角膜溃疡等。若继发感染，角膜灰白，炎性浸润、坏死形成 溃疡，可伴有前房积脓、化脓性眼内炎。严重时患者失明、 剧痛，需摘除眼球。 临床表现 v(六) 视神经病变 v视神经病变是tao的继发性改变 ，主要原因是由于眶尖眼外 肌肿大对视神经压迫、眶内水肿或眶压增高所致。 v本病变进展较缓慢，视功能逐渐下降，很少有急性发作者。 v视力减退、视野缩小或有病理性暗点；眼底可见视乳头水肿 或苍白，视网膜水肿或渗出，视网膜静脉迂曲扩张。 tao分级() 分级定义英文缩写 0无症状或体征n no signs or symptoms 1只有体征o only signs 2

11、软组织受累s soft-tissue involvement 3眼球突出p proptosis 4眼外肌受累e extraocular muscle involvement 5角膜受累c corneal involvement 6视力丧失s sight loss 美国甲状腺学会1977年，nospecs标准 1969年weerner最早提出 tao分级() 分级定义英文缩写 0无症状或体征n no signs or symptoms 1只有体征而无症状(体征只限于上睑挛缩，凝视征，眼睑 开大) o only signs 2软组织受累(有症状及体征) 0 无 a 轻度 b 中度 c 重度 s s

12、oft-tissue involvement 3眼球突出正常上限3mm，有或无症状 0无 a正常上限3-4mm b正常上限5-7mm c正常上限8mm p proptosis 4眼外肌受累(常伴有复视及其他症状体征) 0无 a 各方向极度注视时运动受限 b 运动明显受限 c单 或双眼固定 e extraocular muscle involvement 5角膜受累 0无 a角膜点染 b角膜溃疡 c角膜云翳、坏死、 穿孔 c corneal involvement 6视力变化(视神经受损)0无 a视盘灰白，缺血，视野缺损， 视力为1.0-0.3 b同上视力为0.3-0.1 c 盲目，无光感， 视

13、力0.1 s sight loss ophthalmologica,basel 197:75-84,1988 tao病情严重度评估标准 级别 表现治疗 威胁视力don和/或角膜受损立即干预治疗 中重度眼睑挛缩2mm, 中或重度软组织受累 眼球突出3mm (同种族同性别正常人群) 间断或持续性复视 轻度角膜外露 tao尚未影响视力，但是对生活质量有很 大的影响，以评估外科手术或免疫抑制治 的风险 活动期：免疫抑制治疗 非活动期：手术治疗 轻 度轻度眼睑挛缩2mm 轻度软组织受累 眼球突出3/7分的，常采用免疫抑制治疗，也 可采用放射治疗；非活动性的中重度tao患者可考虑康复手 术治疗。 v对于威

14、胁视力tao(don)患者，常用系统性的激素治疗和(或) 手术治疗，眼眶减压术可快速缓解威胁视力tao(don)患者的 症状，挽救患者眼球及视力。 治疗-基本治疗 v戒烟 :在tao患者中，吸烟者病情更易发展，其严重程度与 吸烟的数量多少相关;吸烟还会削弱激素治疗及放射治疗的 敏感性。 v一般支持治疗 支持治疗包括注意用眼卫生，注意眼睛多休 息。如戴有色眼镜，使用人工泪液，夜间遮盖角膜，保护角 膜，抬高床头减轻眶周水肿，戴棱镜矫正轻度复试。 治疗-基本治疗 v甲亢的控制 v甲亢或甲减都可以促进tao进展，所以对于tao患者，甲状腺 功能应当维持在正常范围之内. v甲亢未控制时，一方面tshr抗

15、体增加，刺激成纤维细胞增生 肥大，导致眶内炎性细胞浸润，组织水肿，眶内容物增加， 眼球外突。另一方面，甲亢使得交感神经过度兴奋，可引起 眼外肌运动不协调，引起相应眼征。 v注意的是，甲亢的控制不可过快。甲亢控制过快，会使tsh 水平迅速增加，不利于眼病的改善 治疗-免疫调节治疗 皮质类固醇 v最常用。 v用药方法有口服、球后注射及静脉用药三种。 v机制：免疫抑制作用。非特异抗炎作用：干扰t/b 细胞 作用；减少炎症局部中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞的募 集；抑制免疫活性细胞、细胞介质释放。抑制成纤维细胞 分泌gag，抑制gag合成。 v如无禁忌证，处于临床活动期的中重度患者及威胁视力tao 患

16、者均可使用。 v全身激素治疗适用于病程短，伴显著眼部软组织炎症者效果 较好。慢性病程1年以上，无或轻度炎症，眼球突出稳定及 其后遗症通常不用全身激素治疗 治疗-免疫调节治疗 皮质类固醇 vchar提出全身激素治疗可用于以下5类甲状腺相关眼病患者。 v(1) 存在急性炎性疾病的患者有很好的疗效。 v(2)适用于发展至甲状腺视神经病变并伴轻微视觉损失的患 者(视力20/80)。 v(3)近期(6个月)伴有明显软组织炎症严重甲状腺相关眼病 患者。 v(4)极少数患者尽管经过眶内放射治疗和眼眶减压手术后， 还需继续激素治疗或加其他免疫调节剂治疗，以保持疗效或 防止疾病复发或恶化。 v(5)所有准备作眼

17、眶减压术前或术中要使用全身激素治疗。 治疗-免疫调节治疗 皮质类固醇 v口服治疗 v2008年eugogo共识推荐的起始剂量通常为泼尼松80-100mg/d 或1mg/kg*d。中国指南推荐泼尼松40-80mg/d v一些开放性试验或随机实验研究，比较了口服皮质类固醇与 其他治疗方法，显示33%-63%tao患者有较好的疗效。 v主要是对软组织改变、近期受累的眼肌及don疗效较好。 治疗-免疫调节治疗 皮质类固醇 v目前，口服泼尼松的推荐起始剂量为1mg/(kg*d)，随后可根 据眼病的临床评估结果逐渐减量，平均每2-4周减少2.5- 10mg，最小维持量维持数月。治疗需要持续3-12个月。

18、v在减量期间或停药后出现复发者需延长维持治疗时间。 v如需对活动期患者行放射性碘治疗，则应预防性使用糖皮质 激素。在碘治疗后1-3天口服泼尼松0.3-0.5mg/(kg*d)，随 后逐渐减量，2个月后停药。 治疗-免疫调节治疗 皮质类固醇 v静脉治疗：静脉注射皮质类固醇，其疗效优于口服激素用药， 有效率分别为80%与50%。 v静脉用药方案，有以下几种较为常用。 v(1)甲基强的松龙5001000mg加入生理盐水静滴冲击治疗， 隔日1次，连用3次。总剂量不超过4.56.0g。(中国甲状腺 疾病诊治指南 2008)。 v(2)对于中重度tao患者，甲基强的松龙静滴500mg，每周1次， 共6周；

19、以后改为250mg，每周1次，共6周。总剂量4.5g。 v(3)对于中重度tao患者，甲基强的松龙静滴500mg，连用3d， 每隔4周1次，共4次(12周)，总剂量6g。 治疗-免疫调节治疗 皮质类固醇 v(4)对于重度tao患者，甲基强的松龙静滴15mgkg，连用2d， 每隔2周1次，共4次；以后改为75mgkg，连用2d，每隔2 周1次，共4次。总疗程14周。合并眼眶局部放射治疗，总放 射量20gy，分10次进行，疗程2周。 v(5)对于重度tao患者, 甲基强的松龙静滴1000mg，连用3d， 每周l次，共2次；以后改为强的松口服40mg，连用2周；然 后每4周逐渐递减lomg至20mg

20、；再每周逐渐递减2.5mg。 v以上方案中，由于第二种方案总的用药剂量较少，不良反应 小，治疗方式方便，且其疗效并不逊于其他剂量较大的静脉 用药方案，故近期受到较多关注。但其长期疗效及复发率等 数据还需进一步收集。 治疗-免疫调节治疗 皮质类固醇 v静脉甲泼尼龙累计剂量10-24g可致严重急性肝损伤。 v其可能原因为：激素引起的剂量依赖性肝损害、免疫抑制后 出现的病毒性肝炎、治疗前存在脂肪肝、以及激素撤药后免 疫激活引起的免疫性肝损害。 v因此，建议静脉甲泼尼龙累计剂量应控制在4.5-6g(eugogo 不超过8g)，不要快速停用激素。 v在治疗前须评估患者的肝脏功能、病毒指标、自身抗体等，

21、并进行随访。 治疗-免疫调节治疗 皮质类固醇 v球后注射或结膜下注射 v为减少皮质类固醇所致全身不良反应，可采用球后注射法治 疗活动期眼病。 v局部注射治疗疗效弱于口服治疗。 治疗-免疫调节治疗 皮质类固醇 v治疗有效定义为：在12周内出现下列三项或三项以上改变 v突眼度下降2mm v眼睑宽度下降2mm v眼压下降3mm v眼直肌总宽度下降3mm v凝视初始时无复视或复视等级降低 v视力增加 治疗-免疫调节治疗 皮质类固醇 v长期使用皮质类固醇，其可能的副作用有 v类cushing表现，糖尿病，忧郁，慢性病的复发，感染，高 血压，低钾血症，骨质疏松，体重增加，胃溃疡，多毛，白 内障等。 v严重

22、者发生股骨头坏死、严重肝细胞坏死。 v因此使用前应取得患者的知情同意。 治疗-免疫调节治疗 其他免疫调节剂 v环孢素 v抑制t 淋巴细胞活性、抑制单核细胞与巨噬细胞的抗原表达、 诱导t辅助细胞活性、抑制细胞因子的产生而影响体液免疫 与细胞免疫。 v环孢素是目前被认为较有效的药物之一。对缩小肿大的眼外 肌、减轻突眼、改善视力、使眼球总积分下降有一定疗效。 v环孢素与糖皮质激素联用效果优于单用任何一种药物， 特 别是对单用激素抵抗以及病变持续活动需要长期干预的患 者 。 v环孢素的主要不良反应为肝肾功能损害，副作用较大，建议 治疗剂量不超过5mg/(kg*d)，并定期监测血药浓度。 治疗-免疫调节

23、治疗 其他免疫调节剂 v甲氨蝶呤 v抗叶酸类抗代谢药物。通过抑制二氢叶酸还原酶，阻断dna 的合成和细胞增殖，从而抑制t、b淋巴细胞的免疫应答所致 炎症反应。 v副作用有轻度一过性恶心，肝细胞毒性，脱发，口腔溃疡等 治疗-免疫调节治疗 其他免疫调节剂 v环磷酰胺 v烷化类免疫抑制剂，主要杀伤增殖期淋巴细胞，抑制受免疫 刺激的b、t淋巴细胞转化为淋巴母细胞，作用强且持续时间 长，但抗炎效果稍差。 v文献报道用于治疗tao，临床疗效明确，如配合糖皮质激素， 远期疗效也较为满意。 v可导致骨髓抑制，胃肠道反应，出血性膀胱炎，心脏毒性等。 治疗-免疫调节治疗 其他免疫调节剂 v其他 v霉酚酸酯、雷公藤

24、等免疫抑制剂对tao也有一定疗效，但尚 待大规模临床试验证实。 v目前上述药物仅推荐作为皮质类固醇的辅助治疗，而不推荐 单独使用。 治疗-静注丙种球蛋白 vkahaly报告，40例重度活动性tao患者被随机分为泼尼松(19 例，100mg/d)和静注丙种球蛋白(21例，每三周连续2天予以 1g/kg)两组，维持治疗18周。 v结果显示，两组缓解率均为63%，静注丙种球蛋白组患者的 甲状腺相关自身抗体下降水平较显著，但有患者出现发热(1 例)和头痛(1例)两种不良反应。 治疗-生长抑素类似物 v奥曲肽为长效生长抑素类似物，有结果表明，其作用较糖皮 质激素降低tao积分更明显，并且减轻组织炎症和改

25、善眼肌 运动障碍，减少葡萄糖胺(gag)的生成。 v但近期的随机对照研究不支持生长抑素类似物用于治疗tao。 v大剂量奥曲肽也可导致头痛、乏力、水肿、高血糖等反应。 v有学者提出，使用可结合所有生长抑素类似物受体亚型的生 长抑素类似物(例如som230)可能会有一定疗效。 治疗-血浆置换法 v清除或减少与本病相关的抗原、 抗原抗体复合物以及某些 细胞因子，还能影响血浆粘滞性及血浆内的组成成分。 v目前对其确切疗效仍难以肯定，临床上常需配合使用糖皮质 激素或免疫抑制剂(硫唑嘌呤或环磷酸胺)。 v一般5-8d内行血浆置换4 次，置换出血浆共1ol，代之以稳 定的血浆蛋白溶液。 v在末次置换后，加用强的松40mg/d和硫唑嘌呤100mg/d,3、4 周后逐渐减至维持量，总疗程3个月。 治疗放射治疗 v机制是射线照射眶内组织，杀伤眶部浸润的淋巴细胞及炎性 细胞，从而抑制细胞因子的释放，使眼眶成纤维细胞增殖及 gags形成减少。 v眶部放射治疗，累计剂量通常为20gy，分成10次剂量在2周 期间完成，是最常使用的方法；也可以每天2 gy在20周内完 成，有效且易于耐受。 v糖尿病、高血压视网膜病变者是眶照射治疗的禁忌症，威胁 视力tao(don)患者并不推荐使用放射治疗。 v皮质类固醇联合眶部放射治疗较任何一种单一治疗更有效且 更持久。联合治疗可以有效地利用激素的快速起效特征和放