沙坦类药物的合成

1、沙坦类药物的合成高血压是世界上最常见的心脑血管疾病之一。根据我国于1959年、1980年、1991年和2002年进行的四次高血压抽样调查的结果显示,我国人群高血压病的患 病率呈持续增长趋势，据保守估计我国现有高血压患者己超 2亿。世界卫生组织 (WHO对各种疾病的死亡人数的数据统计显示,以高血压为主要原因的心脑血管 疾病的死亡人数占总死亡人数百分比已经由1997年的28.8%上升至2002年的36%另外，由于我国饮食习惯、人口老龄化加剧等原因，高血压患者也越来越多，这一 疾病正严重威胁和影响着广大人们的日常的正常生活。肾素-血管紧张素-醛固 酮系统(Re nin-An giote nsi n-

2、Aldostero neSystem,RAAS主要是调节人体的血压、体液和电解质平衡,广泛存在于局部组织 和循环系统。肾素是由肾小球旁细胞合成分泌的一种酸性水解蛋白酶，经血液直接作用由肝脏分泌的血管紧张素原，使其转换成血管紧张素l(Angl)。血液中的 Angl经过肺、肾脏等器官时,在血管紧张素转换酶(ACE)的作用下,转化为血管紧 张素II(AngII) AngII具有很高的生物活性,可起到强烈的收缩血管作用,并刺激 肾上腺皮质球状带，促使醛固酮的分泌，进而使血压升高；AngII还可反馈性抑制 肾素和刺激前列腺素的分泌，使血压保持正常值。如图1-1,针对RAA系统的可能的高血压治疗药物主要有

3、肾上腺肾素能受体 阻断药、肾素抑制剂、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)和人门gII受体阻断药约四种。由于RAA系统在机体血压调节中的重要作用使之成为有效治疗高血压的靶点 系统。球旁复合体n . I ：月泉素能十受休阻断诙v1 r肾素忏素抑制药1 F血管紧张素i血管紧张素转换酶抑制药_血管2张秦口血管紧张索11L受体阻斯药丿”血管收縮匯固酮合成f钠潴留血压升高t国1-1肾未-醛團貓-血管幣眼素系址廉拦抑制途桎Angll是机体内具有调节体液动态平衡的重要的调控因子，涉及到血压、电解 质平衡等。另外，研究表明Angll与心室肥大等的发病环境有密切的关系，与癌症 的发病机理也有一定的相关性。Angl

4、l是RAA系统重要的激素类效应因子。它是由血管紧张素原逐级酶水解得到的一条八肽化合物 (Aspl-Arg2-Val3-Tyr4-lle5-His6-Pro7-Phe8) 如图 1-2。首先血管紧张素原经由 肾脏分泌的肾素催化得到一条十肽化合物血管紧张素I (AngI),Angl在血管紧张素转化酶(ACE)的催化作用下水解得到具有较高活性的八肽激素化合物 Angll。Asp-Arg-Val-Tyrdle-His-Pro-Phe图 m 血营繁张素h结构简式血管紧张素 U (AT U 或 Ang n )受体拮抗剂( Angiotensin Converting II receptor Blocker

5、s,ARB )简称“沙坦类”药物，是抗高血压一线治疗用药，具 有全新的降压机制，其降压平稳、疗效强、作用时间长，患者耐受性好，该类药物依据结构可分为3类：联苯四氮唑类(包括氯沙坦钾、厄贝沙坦、坎地沙坦、 他索沙坦、奥美沙坦酯)、非联苯四氮唑类(包括依普沙坦、替米沙坦)和非杂环类（包括缬沙坦）。本文主要是讨论各种沙坦类药物的合成方法。H3C氯沙坦缬沙坦厄贝沙坦坎地沙坦替米沙坦=0氯沙坦氯沙坦（losartan ）化学名为2-丁基4 氯-5-（羟甲基）-1-2-（1H-四氮唑-5-）联苯基-4-甲基咪唑。氯沙坦钾是由默克公司开发的第一代口服非肽类 血管紧张素U受体抑制剂，在全球沙坦类药物中名列榜首

6、。1994年6月首先在瑞典上市，现已在全球75个国家作为临床治疗药物广泛应用。氯沙坦钾是抗高血 压的一线用药，其药效强、作用时间长、耐受性好，极少引起干咳，具有对肾脏 的保护作用机制。1.方法一：以戊腈为原料，经二步反应制备中间体（4），以2-氰基-4-甲基联 苯为原料，经三步反应制备中间体（8）。中间体（4）和（8）经N-烷基化反应、 还原反应、脱三苯甲基合成目标化合物氯沙坦。以戊腈计总收率达 51.8%，该方 法原料易得、操作简便、无高温高压，易于工业化生产。其反应路线见图11。3CH3(CH2)3CN1NHCH3OH, HClH2NCH2CO2H, CHqONa3CH3(CH2)3C O

7、CH3 22 22C6H5CH3NHIICH3(CH2)3C= NH CH2COOH3Cl人poci3,dmfCHO图1氯沙坦的合成路线(H3C)3C2.方法二：（一锅法合成）废液中含有大量钾在室温下（或v方法一中方法需用大量易燃、易爆或易挥发的有机溶剂, 盐，环境污染较严重。新型溶剂离子液体是指由离子对所构成、100 C ）呈液态的物质，具有化学稳定性高、无味、无恶臭、不易燃、易与产物分离、易回收、使用方便且可反复多次循环使用等优点。用价廉的离子液体bmimPF6为溶剂制得（1），并以（1 ）的收率、HPLC纯度和bmimPF6回收率 为考察因素，通过5次循环套用试验对bmimPF6回收再利

8、用性能进行了考察， 结果见表1。由表中数据可知，bmimPF6的平均回收率高达99.5 %, 5次循环套 用后总回收率为97.2 %。（1）平均收率为93.2 % ; HPLC纯度均大于99.0 %。说 明bmimPF6只需经过简单处理即可重复使用，且性能良好，反应收率和产品纯 度几乎不受影响。反应路线见图2。以2- 丁基4 氯-1H-咪唑-5-甲醛（2）和5-（4- 溴甲基联苯-2- 基）-1-三苯甲基-1H-四唑（3）为原料，离子液体bmimPF6为溶剂，经缩合、还原、脱保护3步“一锅法”制得抗高血压药氯沙坦，收率 92% 2表1 binim PF6的回收再利用5实验批次1,收率伙1纯度b

9、inim卩片回收率* %192.399.599.8293.499.399.7393.999J99.5493.199.2996592.999.699.4693799.4992图2氯沙坦的合成路线、缬沙坦缬沙坦(valsartan)化学名为(S)-N-戊酰基-N-4-(2-四唑基)苯基苯甲基缬 氨酸，是第2个AngH受体抑制剂，由瑞典汽巴制药和瑞士诺华公司开发，在德国上市，1996年获得美国FDA批准，1998年由北京诺华公司进口分装并在国内上 市，尔后在日本上市。缬沙坦是目前全球处方量最大的血管紧张素II受体拮抗剂 (ARB)，也是高血压用药市场上销售增长最快的药物，目前在90个国家为抗高血压的

10、一线用药。具有全新的降压机制，降压平稳、疗效强、作用时间长、患者耐 受性好；作用部位确切，降压起效温和，对心率和细胞组织影响极小，长期用药对 心肾功能有较好的保护作用缬沙坦的分子结构图3所示，其结构主要由四个砌块构成，即缬氨酸(A)、正戊酰基（B）、联苯结构（C）和四唑环（D）,根据逆合成分析，可以在图3所示的a b、 c、d四处进行切断。按照不同的切断顺序可以将文献报道的所有合成路线分成 三类（由于砌块B的引入对路线的影响不是很大，故切断b不作为分类依据）：先 在d处切断，再在a处切断，即先将联苯结构引入缬氨酸，最后进行四氮唑化反应； 先在a处切断，再在d处切断，即先将四唑环引入联苯结构，再

11、将联苯结构与缬氨 酸联结；先在c处切断，再分别进行a和d两处的切断，即先构建有四氮唑环取代 的苯环片段和缬氨酸取代的苯环片段，最后将两个片段进行联结3。图3缬沙坦的分子结构1先d后a路线合成法该合成路线是最先报道合成缬沙坦的方法，其特征是将四氮唑的引入放在了 反应的最后一步。方法一：Arlesheim等4以2-氰基4甲酰基联苯为原料，与L-缬氨酸苄酯的 对甲苯磺酸盐经还原胺化反应，正戊酰化反应，成四氮唑，去保护得缬沙坦，即 采用了 d-b-a的切断。该方法的缺点主要是：需要采用三烷基叠氮化锡与氰基在120-140 C下反应生成四氮唑，三烷基叠氮化锡毒性很大；采用催化加氢的 方法脱去苄基保护基，

12、需要加氢设备。反应路线见图4。OHCOHN+h2nNCCNOONNOOCNON方法oOOHCOHCHO+NC1,10-phenanthrolineBrNCOHCHCl+98%90%NCNCOOCOOH3NNCTsOHn-Bu 3SnN3 , xyle nereflux , 41hNaBH 3CNn-valeryl chloride , pyridine图4方法一合成路线H2N1) NaN 3, BuSnCI, TBABOHN NO XBn行深入研究，提出了一种钯催化的2-氰基苯甲酸与取代溴苯的偶联反应，以71 %。BnCOOCH 3Goosser等 对方法一中关键中间体2-氰基-4-甲酰基联苯

13、的合成进的收率得到2-氰基-4-甲酰基联苯。合成路线见图52) NaOH, H 2O,55%HN NHNPdBr2, CuO , PPh 3 ,K 2CO31) MS 5A, THF, r.t.,36h2) NaBH 3CN, r.t.,24hXN COOCHH2 , 10%Pd/CMeOH ,r.t.,24hCH3(CH2)3COCIEtNi-Pr2 , r.t.,36hN NHnrN 1NN1N图5方法二合成路线方法三：Ghosh等6报道了一种合成2-氰基-4-甲酰基联苯的新方法,以2-甲 氧基苯甲酸为原料，与2-氨基-2-甲基丙醇反应得到相应的噁唑啉化合物，再与 缩醛保护的4-溴苯甲醛进

14、行偶联，得到2-氰基-4-甲酰基联苯的等当中间体， 最后与L-缬氨酸苄酯的盐酸盐经还原胺化反应， 正戊酰化反应生，成四氮唑，去 保护得到缬沙坦。合成路线见图6。图6方法三合成路线先d后a的合成路线存在以下问题：在倒数第二步需要应用剧毒的三正丁基叠 氮化锡，也就很难避免在最终产品中含有痕量的金属锡； 碱性条件下的水解反应 会造成缬沙坦的外消旋化，最高可达到15%缬沙坦的收率和纯度均较低。2.先a后d路线合成针对先d后a合成路线存在的问题，研究人员开发了先 a后d的反应路线，即采 用含四唑环（一般需保护）的联苯片段为原料，并把联苯结构与缬氨酸的联结放在 最后一步。方法一：Ivica等7以四氮唑环被

15、保护的2-四氮唑基4甲酰基联苯为原料,与羧基被酯化保护的L-缬氨酸缩合制备仲胺，经正戊酰化反应，再分步脱去四氮 唑的保护剂和羧基保护剂，得到缬沙坦。该方法的缺点是：分步脱去四氮唑的保 护基和羧基保护剂，在酸性条件下脱去四氮唑的保护基， 在碱性条件下脱去羧基 的保护基，操作繁琐；在碱性条件下，缬沙坦易发生消旋反应，导致粗产物的光 学纯度降低，影响合成缬沙坦的总收率，在该专利中，脱保护的收率为50%合成路线见图7。图7方法一合成路线方法二：邹江等8结合方法一对该路线进行了工艺优化，以四唑环被三苯甲基保 护的2四氮唑基-4-甲酰基联苯为原料，与L-缬氨酸甲酯盐酸盐反应制备N-2 -（2-N-三苯甲基

16、-四氮唑-5-基）-（1,1 -二苯基）4 基卜甲基-L-缬氨酸甲酯。在反应过程中加入缚酸剂制备上述仲胺的游离碱，不经纯化直接投入下一步反应。在脱保护反应中调整了反应的次序，先脱三苯甲基保护得到N-2 -（1H -四氮唑-5-基）-（1,1 -二苯基）-4-基卜甲基卜L-缬氨酸甲酯，再酰化。最后米用 稀氢氧化钾（质量分数6 %）低温（2530 C）下进行水解，产品中缬沙坦对映异构 体的含量 0.2 %。合成路线见图8。CH2BrHClK2CO3 , CH3CN8h, heatingMetha nol , IPA-HClPh3N NNh2nOOCH 33hPh3N NNHN Nn-valeryl

17、 chloride, NaHCO 3toluene,30,r.t.,95%HN N1) KOH, H 2O,6h, 2530 C2) HCl, 0.5h, 0-5 CHN N方法三：Kumar等9针对方法二中N-2（2-N-三苯甲基-四氮唑-5-基）-（1,1方法二合成路线中间体的纯化方法采用加 入草酸生 成其草酸盐的方法可以得到纯度二苯基）-4-基卜甲基卜L-缬氨酸甲酯是油状物，存在提纯困难冋题，研究了该9。Oxalic acidEtOAc,0-15C 76%(COOH)Ph3NNMetha nol , IPA-HCl20-30 C 72%n-valeryl chloride, Na 2CO

18、 3 ON,N- diisopropylethylaminetoluene,510 C 95%厂1)Ba(OH) 2N2O,O10h ,20-30 C|J p O f2)HCl, pH=0.51.51ON NNNPh3N NOHN、n98.14%（HPLC,熔程172176 C的固体。合成路线见图r hciN,N- diisopropylethylamine1 ,NDMF ,4550 C丿H 2NN HCH 2BrCOOCH 3NN (I Ph3N N. NPh3N “NHN NHN N图9方法三合成路线3先c后ad路线合成法该合成路线是分别合成四氮唑取代的苯环片段和缬氨酸取代的苯环片段, 借

19、助金属催化的交叉偶联反应得到联苯结构。报道了一种应用Suzuki反应的全新的缬沙坦合成方法。首先分别以2-溴苯甲 腈为原料制备5-(2 -溴代苯基)-2-三苯甲基-2H-四唑和以2-(4 -溴甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环为原料制备相应的缬氨酸甲酯衍生物， 然后在Pd(PPh3)4的催化下两个片段偶联，最后碱性条件下水解除去保护基得到 产品缬沙坦。该合成路线的优点在于极大地降低了原料成本、减少了易爆物质的 使用，并且显著地提高了反应的总收率。Ghosh等10报道了一条类似的合成路线，采用Negishi反应进行偶联反应，简化了反应。合成路线见图10HCICH2Cl2

20、025C ,1h, 95%n-valeryl chloride,Et3NCOOCH3COOCH3H2NNaOH, H2OMeOH, 6h ,reflux,90%Negishi couping reaciton ,N HNN NCPh3图10 Ghosh的缬沙坦合成路线三、厄贝沙坦厄贝沙坦(irbesartan)，化学名为2- 丁基-3-2-(1H-四唑-5-基)-1,1-联苯-4-基甲基-1,3-二氮杂螺4.4壬-1-烯-4-酮，系法国Sanofi公司研发的 长效血管紧张素U受体拮抗剂，半衰期为1115h，1997年首次在英国上市，用 于治疗高血压，商品名Aprovel。随后相继在德国、法国、

21、美国、意大利等国上 市，在我国进口和国产药均已上市，本品安全性和耐受性良好，不良反应少，无 首过性和姿势性低血压效应，停药后无反跳现象。1. 方法一 11,12:以环戊酮为起始原料，先用环戊酮与氰化钠反应制得1 一氨基 环戊睛草酸盐(2),(2)用浓硫酸水解制得相应的酞胺(3),(3)与戊酞氯反应制得与4-溴甲基-2-氰基联苯反应2- 丁基-1,3-二氮杂螺4,4壬-1-烯4 酮(4),(4)制得 2- 丁基-3-(2(5),继而与叠氮化钠反应制得(I)氰基联苯 4 基)甲基-1,3-合成路线见图二氮杂螺4,4壬-1-烯-4-酮11。1.NaCN,NH 3厂 COOHH2SO4/ 2.(COO

22、H) 2 Cooh XONCnh2H2N 0OCH2Brnh2ONHBu 4CNK2CO3JBABNaN31C4H9COCIEt3NNN： N NH N .2. 方法二13,14:该方法也是以环戊酮为起始原料，环戊酮与氰化钾和碳酸按反应 制得乙内酞脉一 5螺环戊烷(3),(3)在碱性条件下水解制得环亮氨酸(4),环亮氨酸 酷化后与戊亚胺酸乙酷经缩合制得2丁基一 1,3一二氮杂螺4,41壬一 1 一烯一 4一酮。该中间体往后制备厄贝沙坦的方法与方法一相同。合成路线见图12.一/C02EtNH2 HCl5图123方法三15,16:以环亮氨酸(2)为起始原料，先与戊酞氯反应制得酞胺(3),(3)与4

23、 一氨甲基一2氰基一联苯(4)直接缩合制得厄贝沙坦中间体(5),(5)再与叠氮化钠反应制 得厄贝沙坦。合成路线见图13。2COOHCICOC4H9NH2COOHNaN31OH2CBu3N NN NHOHN_CC4H9NC图13通过对上述三种合成方法的分析可以得出以下四点：1、方法一用到了有剧毒的NaCN作为反应物,如果大规模生产的话，不仅对环境危 害极大，对操作人员的生命也存在极大的威胁。而且，方法一中1-氨基环戊酞胺（3） 与戊酞氯反应制备2-丁基-1,3-二氮杂螺4,4壬-1-烯-4-酮的时候，由于酞胺和酞 氯也会发生反应，所以会有少量2丁基一 1,3一二氮杂螺4,4壬小烯一 4一酮的异

24、构体2丁基一 1,3一二氮杂螺4,4壬小烯一 8酮生成。异构体也会参与下一步 反应,生成的物质很难去除，从而影响最终产物的纯度，且该物质对人体是否有害， 尚无研究。2、方法二同样也用到剧毒的KCN作为反应物，而且戊亚胺酸乙醋的制备也比较困 难。3、方法三以环亮氨酸为起始原料，环亮氨酸是非自然界存在的氨基酸，只能通过化 学合成方法制得，该氨基酸目前国内还没有工业化生产，只能进口，价格昂贵。而且 1 一戊酞胺基环戊烷甲酸（3）与4一氨甲基一 2氰基联苯（4）反应用甲苯为溶剂回 流48h才一能制得厄贝沙坦中间体（5），该方法反应时间长，溶剂量大（1:40）,副反应 也较多。四、坎地沙坦坎地沙坦酯（c

25、andesartan cilexetil） 的化学名称为（土 ）-1H-苯并咪唑-7- 羧酸-2-乙氧基-1- 2-（ 1H-四氮唑-5-基）1,1-联苯基-4-基甲基-1-（ 环 己氧基羰基氧基）乙酯，该药是由日本武田公司和瑞典阿斯特拉公司共同研制的 产品，并于1997年11月首先在瑞典上市，商品名为Atacand。坎地沙坦酯属于前 体药物，可在胃肠道中完全水解而转化成具有抗高血压活性的坎地沙坦。坎地沙坦酯是一种新型的非肽类的血管紧张素U受体拮抗剂，可以高选择性与AT1受体结合，用于治疗原发性高血压，具有降压效果强、每天服用一次、耐受性好、生 物利用度高、不良反应少等优点，是一种具有良好前景

26、的抗高血压药。1.方法一 17:坎地沙坦合成的最原始方法，此法制备过程中使用的三甲基叠氮锡，对环境危害巨大，尤其是对附近的水源的危害合成路线见图14OCOOHno2EtOH/H 2SO40SOCI0H2SO4/HNO3BenzeneOOHMe3S nN3TolueneNHNaOH图142.方法二18:对专利US 5196444进行了优化和改进，主要一点是步骤简化， 省去了合成路线一中NaN的应用实现工厂应用，用带四氮唑的中间体 （4）进行 拼接，解决了四氮唑环的制备过程中高危因素，产率有了很大提高，总产率提高到20. 1%。但是3与中间体4反应过程中，在咪唑环上存在两个活泼氢，所以在 后出处理

27、过程中就比较麻烦，KeijiKubo、asuhisa Kohara、Yoshinobu Yoshimura 等采用过柱子的方法提纯，这样纯度和产率都有保障，但是不方便工业生产，只 能停留在几公斤的生产阶段，有文献报道过不计杂质一直投料到物质（6），并且用结晶的方法可以得到纯度较高的化合物（6）。但是，产率由56%笔到34%几乎减少一半,工业的生产依旧存在问题。合成路线见图15NO2nh2SnC2nh2nh2COOEtC(0Et4NHycOOEtCOOEt421TM图153方法三19:屠勇军、张毅、程荣德等在专利CN.200510131970中介绍的方法， 见图16。总体上和合成路线一在本质上没

28、有太大革新，值得一提的是，在（8）到（9）的反应过程中，常规方法是在酸性条件下脱掉叔丁羰基和三苯甲基，但是 很难得到我们想要产物（9）会生成副产物（I ）。见反应式图17。所以该专利， 用低级醇与乙酸乙酯或二氯甲烷的混合溶剂，可以有效脱掉叔丁羰基和三苯甲 基,并且避免了副产物（I ）的生成，用二氯甲烷和正己烷烷的混合溶剂结晶就 可以得到较为纯净的淡黄色固体（9）。但是，在硝基还原，用到氢气催化钯炭 的方法，在后处理上相比传统的铁粉/盐酸的硝基还原和氯化亚锡的硝基还原中 干净很多不需要热处理或者过滤热洗的繁琐步骤，产率上确实得到很大提高。但是，氢气的制备、储存和运输都纯在较大危险性， 在这一步的

29、处理上有待提高和 改进，不适用工业生产。但是该步骤给了很好地提示和借鉴方法，那就是摒弃了传统的脱掉叔丁羰基和三苯甲基带来副产物难处理的麻烦。NEA/CH 30H9图16TMnn(Ph)3C N N0 COOEtEA/HCl图17副反应4. 方法四20,21:苏国强和王俊华在专利CN101200455中都有介绍，该方法在 Curtius重排（即物质6）过程和苯并咪唑环（即物质8）的步骤中有别于路线 一、二和三，以乙醇代替叔丁醇，在高温条件下进行分子内脱水，有效地避免了 苯并咪唑环上双键的异构化。见反应式图18。总产率方面提高到22.7%。在Curtius 重排用到叠氮化钠步骤中，两篇专利都选用无

30、水丙酮作为溶剂，在叠氮化钠的可 溶性上和工业使用性上都有很大提高和创新，因为丙酮可以溶解大部分的无机盐 是很好的万能有机溶剂，该实验路线的最大优点是省去了用原碳酸四乙酯做唑环 的原料上的浪费，乙醇取代叔丁醇的可易得性，该方法从产率上和实际应用上都 是比较适合工业放大生产。但是依然纯在 NaN操作过程中的危险性。图19N HOCOOEtSnC2EtOH高温8THF/NaH图185. 方法五22 : Marta Pores Makkay 等在文早NewPractical Synthesis of the Key IntermediateofCandesartan中介绍。该合成路线最大的优点在于避免

31、了 Curtius重排用到叠氮化钠，增大了可操作性和实用性，并且给人们提供了 新的思路和方法，在制备四氮唑联苯上有了新的启示，但是由于步骤繁琐该路线 总产率不高只有10.5%。但是给工艺改进有了很多提示和指导。见图19。严- NO2(XCOOHEtOH/H2SQNO2HNO/H 2SQAC2O/ACOHCOOEt+ClTM五、依普沙坦依普沙坦(Eprosartan),化学名为(E) - A- 2-丁基-1- ( 4- 羧基苯基)甲基-1H-咪唑-5-基亚甲基-2-噻吩丙酸,同属血管紧张素n ( Ang n )受体拮抗剂,由史克必成公司开发,商品名为Teveten。该药于1998 年在德国上市，

32、2000年在英国上市，用于高血压的治疗。依普沙坦为选择性 AT 1 受体拮抗剂，通过选择性地阻断AT1受体，松弛血管平滑肌，使血管舒张，排钠 利水，较少血容量，从而产生降压作用。1.方法一 23:以2-正丁基咪唑为原料，经卤代、保护、甲酰化、去保护、N-苄基化、催化氢解、缩合、乙酰化、消除、水解等10步反应合成目标化合物。这条 路线的主要缺点是：合成路线较长,在甲酞化、缩合等反应中需要在-78 C的低温条件下进行，反应条件苛刻，所用试剂较为昂贵，这在大规模生产的过程中操作不便,而且会造成生产成本过高。合成路线见图 20。OOO.co图202.方法二24,25:以2-正丁基4氯-5-甲酰基咪唑和

33、对溴甲基苯甲酸甲酯为原料 经N-苄基化、催化氢解、缩合、脱羧、水解等4步反应合成目标化合物。虽然该路线能以较短的步骤合成目标化合物，但这条路线的主要缺点是：在催化氢解的过，由于空间位阻比较大，从程中，由于碳一氯键结合得较为牢固，需要在高压条件下进行，操作较为繁琐。同时, 在与中间体2-噻吩基甲基丙二酸单甲酯进行缩合反应时而导致该步反应的收率较低。合成路线见图 21PyPd-CH2KOH图213方法三26,27:以1,3二羟基丙酮和戊脒为原料，经环合、乙酰化、N-苄基化、 水解、氧化、缩合、乙酰化、消除、水解等9步反应合成目标化合物。该路线中合成化合物2-正丁基-5-羟甲基咪唑时需要加入液氨并在

34、高温高压条件下反应，对 实验设备要求较高，操作比较复杂。同时，在与中间体3-（2-噻吩基）-丙酸甲酯发生 缩合反应时需要在低温（-78C）反应,反应条件比较苛刻，所用试剂也较为昂贵，不 适于大规模生产。合成路线见图22。OAc2ODMAP4方法四28:.以2-正丁基-4(5)-甲酰基咪唑 为原料，经N-Michael加成、缩合、 取代、水解等4步反应合成目标化合物。该路线反应步骤较短，反应条件温和，后处理简单，产品收率较高。合成路线见图23。图23六、替米沙坦替米沙坦化学名为 4-2”-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2- 基)苯并咪唑-1-基甲基联苯-2-羧酸，替米沙坦是由德国勃林

35、格殷格 翰、葛兰素惠康开发的选择性ATI受体抑制剂，1999年3月首先在美国上市， 同月在德国获准上市，2000年2月在英国上市。主要用于治疗高血压及其他医学 病症,它是一种非肽类血管紧张素受体阻滞剂，可以选择性的、不可逆的抑制血 管紧张素 受体，但对心血管其他调节受体无作用。和同类的沙坦类降血压药物 相比，替米沙坦和坎地沙坦是仅有的2个每天服用1次的药物，而替米沙坦比坎 地沙坦的半衰期更长，因而更长效。1.方法一 29,30:以3-甲基-4-氨基苯甲酸甲酯(2)与正丁酰氯在氯苯中进行酰化 反应得3,继而以发烟硝酸和60僦酸硝化得4,再用10%E碳催化加氢还原得5,然 后在水醋酸中发生分子内缩

36、合关环反应、再经过水解得 7。N-甲基邻苯二胺与7在多聚磷酸(PPA)中于150C进行缩合反应得8,而后在叔丁醇钾的作用下与4-溴 甲基联苯-2-甲酸叔丁酯反应，经硅胶柱层析分离得9,最后用三氟醋酸脱去叔丁 基得替米沙坦(1)(图24)。该合成工艺存在着如下不足：1、N-甲基邻苯二胺与中 间体7的反应在多聚酸中进行，在后处理阶段需要用大量的碱中和多聚磷酸，对环境造成压力;2、总收率较低(21%); 3、反应中间体的纯化需要经过柱层析CfHN 1 C3H7ONHCHsI7 NH27 PPAHCHjc3-7 H2 Pd/CNCH3C00CfH3COO5CH3 a$： N HCH3 8C3H7H6图

37、242方法二31:使用联苯并咪唑中间体(8)与4-溴甲基联苯基-2-羧酸甲酯(10)反应,3Hydrolysis3方法三32:使用联苯并咪唑中间体（8）与4-溴甲基联苯基-2-腈（12）反应，得到13。然后经过碱性条件下的水解反应得到替米沙坦。其中联苯并咪其中联苯并咪唑中间体已被专利保护。合成路线见图 26。3H7CH38NC+ Br13Hydrolysis12，得到14,然后经+BrDMFLi(SiMe3)2214Brb（oh）2图274方法四33:使用联苯并咪唑中间体（8）与4-溴甲基苯硼酸反应SUZUKI偶联反应得到替米沙坦9（图27）,反应用到了价格昂贵的试剂。5.方法五34:使用联苯

38、并咪唑中间体（8）与4-溴甲基溴苯反应，得到15,然后经过SUZUKI偶联反应得到替未沙坦（图28）,此路线与方法四原理相似，同样的不足是 在最后一步反应用到了昂贵的三苯基膦醋酸钯催化剂。C3H7CH38CH315图28B(OH) 2triphenylphosphine palladium(ll) acetate4 Telmisartan6.方法六35: 4-甲基联苯基-2-腈（16）经过Raney-Ni还原得到4-甲基-2-甲酰基联 苯（17）, 4-甲基-2-甲酰基联苯经NBS溴化得到18,再与联苯并咪唑中间体（8）反应 得到19,最后经过氧化反应得到替米沙坦（图29）。CH2CI2Ran

39、ey Ni H3CHCOOHCHOCH2Cl2NBS dibe nzoyl peroxide19Telmisartan图29七、奥美沙坦36,37奥美沙坦酯（olmesartan medoxomil, 1）是由日本三共（Sankyo）株式会社开发成功的新的Ang II受体拮抗剂。奥美沙坦酯是前药，其代谢产物奥美沙坦（2）才是生理活性的药物。奥美沙坦酯于2002年首先在美国上市。奥美沙坦酯与其 他沙坦类药物相比具有对AT1受体的选择性作用高（其对AT1受体的亲和力是对 AT2受体的12500咅）,能使舒张压和收缩压在24h内持续平稳降低，故显示出强 效和长效的作用，且副反应少，是目前上市的沙坦类

40、药物中总体疗效较好的品种。方法：将3皂化成钠盐，甲苯洗涤除脂溶性杂质，酸化得固体4。再用对甲苯磺酰氯 环合制得内酯5。6对内酯化合物5的氮烷基化收率较高，并用甲醇钠代替较贵的叔 丁醇钾。7用氢氧化钠替代氢氧化锂皂化成钠盐& 8与9在碳酸钾存在下缩合时加催化量的碘化钾可缩短反应时间。10脱保护基时提高乙酸浓度，可增加10的溶解 度，降低反应温度，缩短反应时间，有利于减少杂质量得到纯度更高的奥美沙坦酯(1) 。以3计,合成总收率60%(58%)。此合成路线收率较高、成本较低、产品纯度4高,在国内已申请了专利。合成路线见图30I.NaOHNNBrNaOCH3. DMA2.HCINaOH1OOHOH2

41、图30总结：经过研究者的不懈努力，不断发现沙坦类药物新的合成路线， 其工艺也不 断优化，为工业化生产创建条件。沙坦类是一类新型的抗高血压药物， 临床疗效 确切，不良反应小，与其他抗咼血压药相比具有独特的优势，其在咼血压病、心 力衰竭、心肌梗死、肾病、糖尿病的防治中有广泛的应用前景，并且在应用中不断发现新的临床用途。参考文献：1 杨莉，蒋青峰，曲彩红氯沙坦的合成J.中国新药杂志，2006,15 ( 22): 19481950.2 刘睿斌，李强等.氯沙坦的一锅法合成J中国医药工业杂志，2010,41(5)： 329 330.3 许萌，俞卫峰，高建嵘.抗高血压药物缬沙坦的合成方法研究进展J.广东化工

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