医学免疫学课程教学大纲VIP

1、125 医学免疫学课程教学大纲医学免疫学课程教学大纲 课程简介课程简介 一、课程介绍一、课程介绍 免疫学是当今生物学科学的一门重要学科，而医学免疫学作为生命科学的一个重要分支，正日 益受到重视、发展迅速，已成为国内外医学院校的一门主干课程。 医学免疫学包括基础免疫学和临床免疫学两部分。基础免疫学从生物学角度讲授免疫学的基础 理论，包括免疫系统的发生、组成及功能；免疫细胞如何识别抗原、介导对抗源的应答、保护机体 免遭抗原的侵袭及损伤；抗原受体多样性及其产生机制以及免疫应答（功能）的调节、遗传控制等 理论知识。临床免疫学则侧重于临床疾病发生的免疫机制及其病理机制，包括抗感染免疫、肿瘤免 疫、移植免

2、疫、超敏反应、自身免疫病及免疫缺陷病等。通过本门课程的学习，使学生系统而全面 地掌握医学免疫学基础理论及有关临床免疫学知识，为学生学习相关课程、进入临床学习、实习打 下扎实的基础。 本大纲适用于临床医学，护理学，医学检验，口腔医学，预防医学，药学专业专升本。 二、总体要求二、总体要求 通过本课程学习，要求学生能够： 1.掌握免疫的基本概念、免疫系统的组成及基本功能； 2.掌握免疫应答的基本过程及其细胞和分子机制； 3.掌握免疫学基本理论，理论联系实际为临床学习打下坚实的免疫学基础； 4.明确学习目的、提高分析问题、解决问题的能力。 三、教学时数、教材及参考书目三、教学时数、教材及参考书目 1.

3、教学时数：本课程教学时数为 36 学时（含考试） 。 2.教材：教材采用卫生部规划教材：医学免疫学第 4 版，陈慰峰主编，人民卫生出版社， 2004 年 8 月第 4 版。 3.参考书目：免疫学 、 免疫学原理 （详见前言） 。 四、时数分配四、时数分配 章节授课内容授课时数 第一章绪论2 第二章免疫球蛋白2 第三章补体系统1 第四章细胞因子与分化抗原2 第五章主要组织相容性复合体及其编码分子2 第六章固有免疫细胞与固有免疫应答3 第七章适应性免疫细胞2 第八章抗原受体基因及其多样性2 第九章抗原加工提呈2 126 第十章t 细胞免疫应答2 第十一章b 细胞免疫应答2 第十二章免疫调节1 第十

4、三章免疫耐受1 第十四章自身免疫病2 第十五章免疫缺陷病2 第十六章移植免疫2 第十七章肿瘤免疫2 第十八章免疫学治疗1 考试3 合 计36 注：1.实际授课按 33 学时计（另 3 学时为考试） 。 2.本课程均为理论课授课。 五、考核要求五、考核要求 1.按照掌握（70%） 、熟悉（20%） 、了解（10%）三个层次，重在基本概念、基本理论和应用进 行考核。 2.题型为：名词解释、填充题、选择题和问答题。 127 第一章第一章 绪论绪论 学习目的和要求 一、掌握免疫、固有免疫应答、适应性免疫应答的概念 二、掌握免疫器官、免疫组织的组成及功能 三、熟悉免疫系统的组成及基本功能 四、熟悉淋巴细

5、胞再循环的概念及生理意义 五、了解不适宜的免疫应答与疾病关系、了解免疫学的应用 六、了解免疫学发展简史 课程内容 一、基本概念 1.免疫(immunity)：指机体免除疫病（传染病）及抵抗多种疾病的功能。 2.免疫系统：机体行使免疫功能的机构，由免疫器官（组织） 、免疫细胞和免疫分子组成。其 基本功能为： 免疫防御功能 免疫监视功能 诱导自身耐受 免疫调节功能 3.固有免疫（innate immunity）：也称先天性免疫或非特异性免疫，由固有免疫细胞介导， 如单核-巨噬细胞等，藉表面 toll 样受体等识别病原生物，固有免疫细胞活化后吞噬、杀灭病原体； 不经历克隆增殖；特点：先天具有，无免疫

6、记忆，无特异性。 4.适应性免疫(adaptive immunity)：亦称获得性免疫或特异性免疫。由 t、b 淋巴细胞介导， 通过其表面的抗原受体特异性识别抗原后，t、b 淋巴细胞活化、增殖并发挥免疫效应、清除抗原； 须经历克隆增殖；特点：后天获得，有特异性和免疫记忆性。 5.不适宜的免疫应答可导致免疫性疾病。 6.免疫学及应用：免疫学是研究免疫系统结构及其功能的生物学科学，可应用于（1）传染病 预防（2）疾病治疗（3）免疫诊断。 二、免疫学发展简史 1.经验免疫学的发展 *牛痘预防天花 2.免疫学科学形成及发展 *克隆选择学说 三、现代免疫学的发展。 四、免疫系统 （一）免疫器官 (imm

7、une organs) 也称淋巴器官，是免疫细胞发生、分化、发育、成熟或定居及介导免疫应答的场所，人的免疫 器官分为： 1.中枢免疫器官(central immune organs) 也称一级淋巴器官，包括骨髓和胸腺，是免疫细胞发生、分化、发育和成熟的场所。 （1）骨髓 是 b 细胞分化、成熟的场所，也是血细胞和免疫细胞发生的场所。 128 2.胸腺 是 t 细胞分化、发育和成熟的场所。 胸腺分为皮质和髓质。皮质又分为浅皮质区和深皮质区；胸腺提供了 t 细胞分化、成熟的微环 境；分泌细胞因子、胸腺肽类分子并表达 mhc 分子等，诱导、促进 t 细胞的分化、发育和成熟。 胸腺的功能。 3.外周免

8、疫器官(peripheral immune organs) 也称次级淋巴器官，是成熟 t、b 细胞定居的场所，也是免疫应答的发生场所。 （1）淋巴结 淋巴结表面有被膜，其实质分为皮质区和髓质区。 浅皮质区，是成熟 b 细胞定居的场所，也称为非胸腺依赖区，区内含淋巴滤泡（淋巴小节） 、 生发中心（germinal center，gc）即次级淋巴滤泡，后者是产生抗体的场所；深皮质区也称副皮 质区，是成熟 t 细胞定居的场所，也称胸腺依赖区，深皮质区内有毛细血管后微静脉（pgv）也称 高内皮小静脉（hev） ，是淋巴细胞再循环的通道。 髓质区主要为 b 细胞和浆细胞。 淋巴结的功能。 （2）脾 脾外

9、层有被膜，脾实质分为白髓和红髓。 白髓内有动脉周围淋巴鞘，含大量 t 细胞，为 t 细胞区；脾小节（淋巴滤泡）为 b 细胞区，含 大量 b 细胞。脾内初级滤泡，受抗原刺激后形成生发中心（次级滤泡） 。 红髓由脾索和脾血窦组成。脾索内含 b 细胞、浆细胞和 m及 dc。 边缘区位于白髓、红髓交界处，内含 t、b 细胞和 m；边缘窦是淋巴细胞由血液进入淋巴组织 的重要通道。 脾脏的功能。 （3）粘膜相关淋巴组织 粘膜相关淋巴组织（mucosal-associated lymphoid tissue, malt）指广泛分布于呼吸道、泌 尿道及消化道等粘膜组织中的弥散性淋巴组织和淋巴小节（如扁桃体、肠

10、集合淋巴结和阑尾等） ， 亦被称为粘膜免疫系统。 malt 是人体重要的防御屏障，也是发生局部特异性免疫应答的主要部位。 malt 内含微褶细胞（m 细胞） ，为一抗原转运细胞；上皮间淋巴细胞（iel） ，在粘膜免疫中起 重要作用。malt 产生大量分泌型 iga（siga） ，在粘膜局部免疫应答中起重要作用。 （二）免疫细胞（immunocytes） 免疫细胞泛指所有参与免疫或与免疫有关的细胞。免疫细胞包括淋巴细胞（t、b 细胞和 nk 细 胞） 、抗原提呈细胞、单核吞噬细胞、粒细胞、肥大细胞、红细胞及造血干细胞等。 （三）免疫分子（immune molecules） 免疫分子指由免疫细胞分

11、泌或表达的多肽或蛋白质分子，包括 t、b 细胞抗原受体、mhc 分子、 免疫球蛋白、补体、分化抗原和细胞因子等。免疫分子介导免疫细胞的免疫识别、免疫调节和免疫 效应功能。 （四）淋巴细胞再循环和归巢 成熟淋巴细胞趋向性迁移并定居于外周免疫器官的特定区域称为淋巴细胞归巢。 淋巴细胞在血液、淋巴液、淋巴组织或器官反复循环的过程称为淋巴细胞再循环，参与再循环 的主要是 t 细胞（占 80%以上） 。 淋巴细胞再循环的生理意义：补充新的淋巴细胞，及时接触抗原，介导免疫应答、增强机体免 疫功能。 129 考核知识点 一、免疫的基本概念 二、免疫系统的组成及功能 三、淋巴细胞再循环 四、免疫学发展史上重大

12、事件和主要人物 考核要求 一、掌握： 1.免疫、适应性免疫、固有免疫的概念及特点 2.中枢、外周免疫器官组成及功能 二、熟悉： 1.淋巴细胞再循环的概念及生理意义 2.免疫系统的组成及基本功能 三、了解： 牛痘发明者、克隆选择学说理论及其提出者 第二章第二章 免疫球蛋白免疫球蛋白 学习目的和要求 一、掌握抗体、免疫球蛋白和单克隆抗体概念 二、掌握免疫球蛋白的基本结构和抗体特异性的结构基础 三、掌握免疫球蛋白的功能 四、熟悉免疫球蛋白水解片段的结构及功能 五、了解五种免疫球蛋白的特性 六、了解免疫球蛋白的的辅助成分 课程内容 抗体（antibodies, ab）是 b 细胞识别抗原后增殖分化为浆

13、细胞所产生的，能与相应抗原特异 性结合并发挥免疫功能的球蛋白。 免疫球蛋白（immunoglobulins, ig）是具有抗体活性或化学结构与抗体相似的球蛋白。可分 为分泌型和膜型两种，前者主要存在于血清等体液中，如 ab；后者称膜型免疫球蛋白（membrane ig，mig） ，是 b 细胞膜上的抗原受体。 一、免疫球蛋白的结构 （一）基本结构 免疫球蛋白分子是由两条相同的重链和两条相同的轻链通过链间二硫键连接而成，这种四链结 构为 ig 分子的单体，是构成 ig 分子的基本单位。 重链和轻链（heavy chain and light chain, h 链和 l 链） 1.重链：ig h

14、链的分子量约为 5075kd，由 450550 个氨基酸残基组成。 类：根据 h 链恒定区氨基酸序列及抗原性不同，h 链可分为 、 和 五类，相应 130 的 ig 分别被命名为 igg、iga、igm、igd 和 ige。 亚类：同一类ig根据其铰链区氨基酸组成、 h链二硫键的数目和位置的差别，又可分为不同的亚类。 igg可分为igg1-4 四个亚类， iga可分为iga1-2 二个亚类。 2.轻链：ig l 链的分子量约为 25kd，由 214 个氨基酸残基组成。 型：根据 l 链恒定区氨基酸序列及抗原性不同可分为 型和 型，相应的 ig 分别被命名为 型和 型。五类 ig 中每类 ig

15、都可以有 型和 型。根据 链恒定区氨基酸序列的差异， 链可分为 1-4 四种亚型。 可变区和恒定区（variable region and constant region, v 区和 c 区） h 链和 l 链近 n 端的约 110 个氨基酸的序列变化很大，称为 v 区，h 链和 l 链的 v 区分别称为 vh和 vl。其余的氨基酸序列相对恒定，称为 c 区。 高变区（hypervariable regions，hvr）： vh和 vl中各有 3 个区域的氨基酸序列的变化更大， 这些区域被称为高变区。vh和 vl的 6 个高变区共同组成 ig 的抗原结合部位（antigen-binding s

16、ite, abs） 。hvr 是抗体和抗原决定基互补结合的关键部位，所以又被称为互补决定区 （complementarity-determining regions, cdrs） 。cdrs 决定抗体的特异性和亲和力。 h 链和 l 链的 c 区分别称为 ch和 cl，它是 ig 分类和分型的依据，也是制备第二抗体的抗原基 础。不同类 ig h 链 ch长度不一。 结构域（domains） ig 分子的每条肽链可折叠成几个球形的结构域，其结构特征相似，均由约 110 氨基酸组成， 氨基酸的序列具有相似性和同源性，是 ig 发挥各种功能的基本单位，又称为功能区。免疫球蛋白 的功能区中肽链具有特殊

17、的折叠方式（“桶状”结构） ，这种折叠方式称为免疫球蛋白折叠。 l 链有 vl和 cl两个功能区；h 链有 1 个 vh功能区，igg、iga 和 igd 的 h 链各有 3 个 ch功能区， igm 和 ige 的 h 链则各有 4 个 ch功能区。 铰链区（hinge region） 铰链区位于 ch1和 ch2之间，富含脯氨酸，使 ig 伸曲自如，便于抗体分子与抗原表位结合。铰 链区容易被木瓜蛋白酶、胃蛋白酶等水解。 （二）免疫球蛋白的辅助成分 j 链（joining chain） j 链是浆细胞分泌的一条多肽链，分子量为 15kd，富有半胱氨酸，参与 iga 二聚体和 igm 五聚 体

18、的连接。 分泌片 分泌片（secretory piece, sp）又称为分泌成分（secretory component, sc）是分泌型 iga 分子上的一个辅助成分，由粘膜上皮细胞合成和分泌的一种含糖的肽链，具有保护分泌型 iga 免遭 水解酶降解的作用，并介导 iga 的转运。 （三）免疫球蛋白的水解片段 木瓜蛋白酶水解片段 木瓜蛋白酶（papain）水解 igg 得到三个片段：两个相同的部分即抗原结合片段（fragment antigen binding , fab）一个可结晶片段（fragment crystalizable, fc） 。 胃蛋白酶水解片段 胃蛋白酶（pepsin）水

19、解 igg 产生一个具有双价抗体活性的 f(ab)2段和若干无活性的小分 子片段（pfc ） 。 二、免疫球蛋白的功能 （一）结合抗原与中和作用 特异性识别和结合抗原是 ig 的基本功能。 ig 结合抗原表位的个数称为抗原结合价，单体 ig 为双价，分泌型 ig a 为 4 价，五聚体 igm 131 理论上为 10 价，但实际一般为 5 价。 抗体与细菌抗原或病毒结合后，可中和细菌毒素、阻断病原微生物入侵和保护细胞免受损伤。 （二）激活补体 抗体（igg1、igg2、igg3 和 igm）与抗原结合后，可通过经典途径激活补体系统，产生多种效 应功能；聚合的 iga、igg4 可通过旁路途径激

20、活补体系统。 （三）结合细胞 抗体的 fc 段可与多种细胞表面的 fc 受体结合，介导一系列生物学功能。 1.调理作用 igg 的 fc 段与巨噬细胞、中性粒细胞表面的 igg fc 受体结合，促进吞噬细胞对抗原的吞噬。 2.抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, adcc） ，表达 fc 受体的杀伤细胞识别抗体的 fc 段，通过释放介质直接杀伤被抗体结合的靶细胞。 3.介导 i 型超敏反应 ige 的 fc 段与嗜碱性粒细胞、肥大细胞表面 ige fc 受体结合，参与 i 型超敏反应的发生。 （四）穿过胎盘

21、和粘膜 在人类，igg 是唯一能通过胎盘到达胎儿体内的免疫球蛋白，从而形成婴儿的天然免疫；iga 可通过呼吸道和消化道粘膜，是局部免疫的重要因素。 三、五类免疫球蛋白的特点和功能 （一）igg 重链为 链，血清中以单体形式存在，占血清 ig 总量的 7580%，半衰期 2023 天。人 igg 有 4 个亚类：igg1、igg2、igg3 和 igg4。为体内主要的抗感染抗体。能通过胎盘，可激活补体， 通过 fc 受体结合细胞发挥 adcc 和调理作用。igg 与 spa 结合的特性可用于免疫学技术。 （二）igm 重链为 链，血清中以五聚体形式存在，五个单体通过 j 链和二硫键联接而成，是分

22、子量最 大的 ig，故又称为巨球蛋白（macroglobulin） 。igm 无铰链区。igm 占血清 ig 的 510%左右，半衰 期 10 天。也是体内主要的抗感染抗体，感染早期首先出现的抗体是 igm，igm 激活补体的能力远远 大于 igg。igm 也是 b 细胞表面抗原受体的主要成分。 （三）iga 重链为 链，血清中以单体形式存在，分泌液中以二聚体形式存在，称分泌型 iga（secretory iga, siga） 。siga 由两个单体、一个 j 链和一个分泌片组成。血清中 iga 含量为 2-5mg/ml，占血清 ig 总量的 10-15%，半衰期为 6 天。siga 可通过粘

23、膜，主要存在于唾液、泪液、 乳汁（尤其是初乳）及呼吸道、消化道、泌尿道的分泌液中和粘膜表面，在机体粘膜局部抗感染免 疫中发挥重要作用。 （四）ige 重链为 链，在血清中以单体形式存在。ige 无铰链区。ige 在血清中含量极微，半衰期 2.8 天。ige 与肥大细胞、嗜碱性粒细胞极易结合，主要参与 i 型超敏反应及抗某些寄生虫感染。 （五）igd 重链为 链，分子形式为单体。igd 在血清中含量极少(20-50ug/ml)，半衰期 3 天。对 igd 的生物学功能了解甚少，可能和某些超敏反应、自身免疫疾病有关，尚未证实 igd 有抗感染作用。 和 igm 一样，igd 是 b 细胞表面抗原受

24、体的成分，现认为 igd 和 b 细胞的分化、成熟有关。 四、单克隆抗体 一个 b 细胞克隆识别其特异性抗原表位而被激活后，只产生一种特异性抗体。天然抗原往往具 有多种表位，刺激机体产生的抗体中包含多种不同特异性的抗体，系由多个 b 细胞克隆产生的抗体 的混合物，故称为多克隆抗体（polyclonal antibodies） 。 由一个 b 细胞克隆产生的识别单一抗原表位的同源抗体，称为单克隆抗体（monoclonal 132 antibodies, mab） 。mab 一般通过杂交瘤技术制备，具有结构高度均一、抗原结合部位和同种型相 同、纯度高、特异性强和效价高等特点。 考核知识点 一、抗体

25、、免疫球蛋白和单克隆抗体的基本概念 二、免疫球蛋白的基本结构及与其功能关系 三、抗体的生物学功能 四、五类免疫球蛋白的特性 考核要求 一、掌握： 1.抗体、免疫球蛋白和单克隆抗体概念 2.免疫球蛋白基本结构（h2l2、v 区、c 区、abs、cdrs） 3.免疫球蛋白功能 二、熟悉： 免疫球蛋白水解片段（结构、功能） 三、了解： 1.五类免疫球蛋白特点 2.免疫球蛋白的辅助成份 第三章第三章 补体系统补体系统 学习目的和要求 一、掌握补体的概念、基本组成及命名 二、掌握补体的生物学作用 三、熟悉补体的三条激活途径 四、熟悉 mac 的组成及其作用机制 课程内容 一、概述 补体（compleme

26、nt，c）：是存在于血清和组织液中一组经激活后具有酶活性的蛋白质，参与 抗微生物防御反应、免疫调节及免疫病理的损伤反应等。 （一）组成 1.固有成份： (1) 经典途径：c1q、c1r、c1s、c4、c2、c3 (2) 甘露聚糖结合凝集素途径：甘露聚糖结合凝集素（mbl） 、mbl 相关的丝氨酸蛋白酶 （masp） (3) 旁路途径：b 因子、d 因子 (4) 末端成份：c5、c6、c7、c8、c9 133 2.调节蛋白 3.补体片段和补体受体 （二）命名 二、补体的激活 （一）经典途径 1.激活物及条件 激活物为 agab 免疫复合物（ic） ，ab 为 igm、igg1、igg2 或 ig

27、g3。 每个 c1 须同时与两个以上 ig 分子的 fc 段结合。 2.固有成份及激活顺序 参与的固有成份包括 c1（c1q、c1r、c1s） 、c2、c4、c3。激活分为两个阶段。 识别阶段 抗原抗体结合后，抗体构型改变，暴露 fc 段中补体结合部位，c1q 可主动识别其补体结合位 点，启动经典途径。 c1q 为六聚体，呈伞形，其每一亚单位的球形头部为 c1q 的识别结构，可主动识别 agab 复合 物中 ab 分子的 fc 段，当一分子 c1q 中两个以上的球形头部与免疫复合物（ic）中 igm 或 igg fc 段结合后，c1q 的构象发生改变 c1r 裂解 作用于 c1s 产生 c1s

28、（c1 酯酶） ，c1s 依次裂解 c4、c2。 c4 c1s c4b+c4a；c2 c1s c2b+c2a (2)活化阶段 识别阶段产生的 c4b+c2b c4b2b（c3 转化酶） ； c3 c4b2b c3b+c3a； c4b2b+c3b c4b2b3b（c5 转化酶） 。 （二）mbl 途径 1. 激活物：病原体。 2. 激活顺序：当 mbl 识别和结合细菌甘露糖残基等糖结构后，通过构象改变激活与之相连的 masp。masp 具有类似活化的 c1s 的活性，可水解 c4 和 c2，产生 c4b2b，其后反应过程同经典途径。 （三）旁路途径 1.激活物：为某些细菌产物及凝集的 iga 和

29、 igg4 等，上述物质实际上是提供了使补体激活级 联反应得以进行的接触表面。 2.参与成份：c3、b 因子、d 因子。 3.激活顺序：各种因素产生的 c3b 和 b 因子 c3bb，在 d 因子作用下产生 c3bbb（旁路 c3 转化酶） ，p 因子可稳定 c3bbb。c3bbb 与多份 c3b 结合形成 c3bnbb（旁路 c5 转化酶） ，后者裂解 c5，引起共同的末端效应。 旁路途径可以识别自己与非己，具有放大效应。 （四）补体活化的共同末端效应 三条途径产生的 c5 转化酶，均可裂解 c5，引发共同末端效应。 1.mac 的组装 c5 转化酶作用于 c5，产生 c5b 和 c5a，c

30、5b 结合在细胞表面，依次与 c6、c7 结合形成 c5b67 复合物，插入细胞膜中，再与 c8 结合形成 c5b678，后者可牢固附着于细胞表面。 c5b678 再与多分子 c9 结合 c5b6789n，即 mac（攻膜复合体） ，导致细胞裂解死亡。 2. mac 的效应机制 134 mac 在细胞膜上形成通道，水、离子自由出入，细胞溶胀性死亡（裂解） 。 三、补体的生物学作用 补体具有多种生物学作用，参与非特异性防御反应和特异性免疫，其作用包括 mac 介导的细胞 裂解和补体水解片段介导的多种生物学作用。补体激活的旁路途径和 mbl 途径在非特异性免疫的早 期抗感染过程中发挥重要作用，也是

31、连接非特异性免疫和特异性免疫的桥梁之一。 1.裂解细胞、细菌 mac 介导靶细胞及某些细菌裂解，是补体抗微生物感染的重要防御机制。 2.补体活性片段介导的生物学反应 （1）调理作用 补体片段 c3b、c4b、ic3b 作为调理素，与细菌及其他颗粒物质结合，可促进吞噬细胞的吞噬 作用。如 c3b 与吞噬细胞表面的 cr1 结合，介导对微生物的吞噬。 （2）引发炎症反应 补体片段 c3a、c4a、c5a 也称过敏毒素，可介导细胞脱颗粒，释放活性介质，引发过敏反应及 炎症反应。 （3）参与特异性免疫应答和免疫调节作用 a.c3 参与捕获抗原，使抗原易被 apc 加工、提呈 b.c3d、cr2 可促进

32、 b 细胞活化 c.c3b、cr1 促进 b 细胞增殖分化为浆细胞 d.c3b 可增强 adcc 作用 e.免疫复合物借助其补体片段与滤泡树突状细胞（fdc）结合参与免疫记忆。 （4）清除免疫复合物 补体可抑制 ic 形成，促进 ic 的解离及清除。 （5）清除凋亡细胞 c1q、c3b、ic3b 等均可识别和结合凋亡细胞，促进吞噬细胞对这些细胞的清除。 3.补体其它作用 考核知识点 一、补体的概念、组成及命名 二、补体激活的三条途径 三、补体的生物学功能 四、mac 组成、作用机制 考核要求 一、掌握： 1.补体的概念、组成及命名 2.补体的生物学功能 二、熟悉： 1.补体的三条激活途径（启动

33、成份、参与成份、生理意义） 2.mac 的分子组成、效应机制 第四章第四章 细胞因子与分化抗原细胞因子与分化抗原 135 学习目的和要求 一、掌握细胞因子、白细胞分化抗原、粘附分子的基本概念 二、熟悉细胞因子的分类和生物学活性 三、熟悉粘附分子的分类及常见功能 四、熟悉趋化性细胞因子的概念 五、了解细胞因子的主要特性 六、了解白细胞分化抗原的命名 七、了解细胞因子受体 课程内容 一、细胞因子 （一）概述 细胞因子：是一类由细胞分泌的具有生物活性的小分子蛋白或多肽物质的统称。在免疫系统中， 细胞因子介导免疫细胞间的相互作用，能调节细胞生长分化、调节免疫功能、发挥免疫效应、参与 炎症发生和创伤愈合

34、等。 细胞因子的作用方式及特点： 1.高效性：与受体有高亲和力，微量细胞因子即可对靶细胞产生显著的生物学作用。 2.分泌性：大多以旁分泌、自分泌的形式，少数以内分泌的形式发挥作用。其分泌是一个短时 自限的过程。 3.多效性：一种细胞细胞因子可作用于多种靶细胞，产生多种生物学效应。 4.重叠性：几种不同的细胞因子可作用于同一种靶细胞，产生相同或相似的生物学效应。 5.协同性：一种细胞因子强化另一种细胞因子的功能 6.拮抗性：一种细胞因子抑制其它细胞因子的功能 7.网络性：众多细胞因子形成复杂的细胞因子调节网络。 （二）细胞因子的分类： 可分为 6 类 1.白细胞介素： 已报道有 il-129 2

35、.干扰素： 可分为 ifn-、和 3.肿瘤坏死因子超家族： 已发现 18 个成员，如 tnf、tnf、lt等。 4.集落刺激因子：包括粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（gm-csf） 、粒细胞集落刺激因子（g- csf） 、红细胞生成素（epo） 、干细胞生长因子（scf） 、血小板生成素（tpo）等。 5.生长因子：包括转化生长因子（tgf-） 、表皮细胞生长因子、血管内皮细胞生长因子、成 纤维细胞生长因子、神经生长因子、血小板衍生的生长因子等。 6.趋化性细胞因子：为 812kd 的小分子肽，可分为 cxc、cc、c、cx3c 四个亚家族。主要作用 是招募血液中的单核细胞、中性粒细胞、淋巴细胞

36、等进入感染发生的部位，参与免疫应答、免疫调 节、炎症反应及各种病理生理活动。 （三）细胞因子的生物学活性 1.抗细菌作用：il-1、tnf、il-6、il-8、il-12 等。 2.抗病毒作用：ifn-、ifn-等。 3.介导和调节特异性免疫应答：il-2、il-4、il-5、il-6、ifn-、tgf- 等。 4.促进血管的生成：cxc 趋化性细胞因子和成纤维细胞生长因子。 5.刺激造血：epo、gm-csf、g-csf、m-csf 等。 136 （四）细胞因子受体 细胞因子受体由跨膜蛋白，由胞膜外区、跨膜区和胞浆区组成。 根据细胞因子受体的结构可将其分为多个家族： 1.型细胞因子受体家族：

37、又称造血因子受体家族 2.型细胞因子受体家族：又称干扰素受体家族 3.型细胞因子受体家族：又称肿瘤坏死因子受体家族 4.趋化性细胞因子受体家族 二、白细胞分化抗原和黏附分子 （一）免疫细胞表面功能分子与人白细胞分化抗原 1.免疫细胞表面功能分子：免疫细胞的表面分子按其功能，可分为受体、mhc 分子、协同刺激 分子、黏附分子等。其中受体可包括抗原受体、模式识别受体、细胞因子受体、补体受体、fc 受 体、nk 细胞受体、死亡受体等。 2.白细胞分化抗原：是指血细胞在分化成熟为不同谱系、分化的不同阶段及细胞活化过程中出 现或消失的细胞表面标记分子。它们大多是穿膜的蛋白或糖蛋白，具有重要的生理功能。在

38、免疫应 答过程中，它们参与抗原的识别，细胞间相互作用，细胞的活化、增殖、分化和效应。 3.分化抗原的命名及 cd 的概念： 应用以单克隆抗体鉴定为主的聚类分析法，可将分化抗原归为分化群（cluster of differentiation） ，简称为 cd。分化抗原以 cd 加序号命名。目前 cd 的序号已从 cd1 命名至 cd247，大致可划分为 13 个组。 （二）粘附分子 1.基本概念 （1）粘附分子： 是众多介导细胞间或细胞与细胞外基质间互相接触和结合的分子的统称。粘 附分子以配体-受体配对的方式发挥作用，导致细胞与细胞间、细胞与基质间或细胞-基质-细胞之 间的粘附，并参与细胞间的识

39、别、细胞的活化和信号转导、细胞的增殖与分化、细胞的伸展与移动， 是免疫应答、炎症发生、凝血、肿瘤转移、创伤愈合等一系列重要生理和病理过程的分子基础。 （2）粘附分子的分类： 目前按粘附分子的结构特点，将其分为整合素家族、选择素家族、免 疫球蛋白超家族、黏蛋白样血管地址素、钙粘素家族以及一些未归类的粘附分子。 2.整合素家族： 在体内分布广泛，主要介导细胞与细胞外基质的粘附，使细胞得以附着而成 整体。基本结构为、链经共价键连接组成的异二聚体。整合素家族至少有 14 种亚单位和 8 种 亚单位，根据亚单位可将其分为 8 个组（18） 。 3.选择素家族：共有 l-选择素、p-选择素、e-选择素三个

40、成员。均为单链穿膜糖蛋白，其细 胞膜外部分通常含有三个结构域，即 c 型凝集素结构域、表皮生长因子结构域和补体调节蛋白结构 域，c 型凝集素结构域是结合配体的部位，配体主要是一些寡糖基团。选择素在白细胞与内皮细胞 黏附、炎症发生、淋巴细胞归巢中发挥重要作用。 4.粘附分子的常见功能 （1）免疫细胞识别中的辅助受体和协同刺激分子。 cd4-mhc ii、 cd8-mhc i、 cd28-b7 （2）炎症过程中白细胞与血管内皮细胞粘附。 （3）淋巴细胞归巢 （三）cd 分子和粘附分子的临床应用举例 1.阐明发病机制 2.在疾病诊断中的应用 3.在疾病预防和治疗中的应用 137 考核知识点 一、细胞

41、因子、趋化因子、分化抗原及粘附分子的基本概念 二、细胞因子、粘附分子分类及功能 三、细胞因子受体分类 考核要求 一、掌握： 细胞因子、白细胞分化抗原及粘附分子概念（本质、总的生物学功能） 二、熟悉： 1.细胞因子分类、生物学活性 2.粘附分子分类、功能 3.趋化因子概念 三、了解： 1.细胞因子的主要特性 2.白细胞分化抗原命名 3.细胞因子受体分类 第五章第五章 主要组织相容性复合体及其编码分子主要组织相容性复合体及其编码分子 学习目的和要求 一、掌握 mhc 和 mhc 分子的概念 二、掌握 hla 基因结构及其多基因特性 三、掌握经典的 mhc类分子、类分子结构、分布及其生物学功能 四、

42、熟悉 mhc 基因多态性的概念及其生物学意义 五、熟悉 mhc-肽相互作用的分子基础及特点 六、了解 hla 与临床医学 七、了解非经典的 hla类、类基因、免疫功能相关基因及炎症相关基因 课程内容 主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex, mhc)是一复杂的基因群，其编 码的产物称 mhc 分子，生物学功能是提呈抗原肽，调控免疫应答，在特异性免疫应答中起重要作用。 小鼠 mhc 称为 h-2 基因（复合体） ；人的 mhc 称为 hla 基因（复合体） ，其产物称为 hla 分子或 hla 抗原。 一、mhc 结构及其多基因特性 mhc 由类、

43、类和类基因组成，具有多基因特性，此外还包括多种免疫功能相关基因。 （一）经典的 mhc类和类基因 1.h-2 复合体 h-2 位于小鼠第 17 号染色体。类基因包括 k、d、l 三个基因座位；类基因包括 ab、aa、eb、ea 四个基因座位；类基因编码补体成分。 2.hla 基因 138 hla 基因位于人第 6 号染色体，经典的 hla类基因（hlaa 基因）包括 a、b、c 三个基因座 位（分别编码相应类分子的 链） ；经典的 hla类基因包括 dp、dq 和 dr 三个亚区，每一亚区 又包括 a、b 基因座位，分别编码类分子的 链和 链。 （二）免疫功能相关基因 1.hla 类基因 编码

44、血清补体成份，如 c4b、c4a、bf、c2 2.抗原加工、提呈相关基因（位于 hla ii 类基因区） （1）低分子量多肽（lmp）基因 （2）抗原加工相关转运体（tap）基因 （3）hladm 基因 （4）hlado 基因 （5）tap 相关蛋白基因 （三）非经典类基因（hla i b 基因） 1.hlae 基因 2.hlag 基因 （四）炎症相关基因（位于 hla 类基因区） 1.tnf 基因 2.转录调节基因 3.mhc类相关基因(mic) 4.热休克蛋白（hsp）基因 二、mhc 的多态性 1.多态性 多态性（polymorphism）指一个基因座位上存在多个等位基因，系一群体概念，

45、即 群体中不同个体可拥有不同的等位基因。 2.hla 多态性的产生及生物学意义 多态性的产生：自然选择（选择压力） 生物学意义：群体水平上赋予人类的生存优势。 *单元型遗传 *共显性表达 *连锁不平衡 三、mhc 编码分子人的 hla 分子 1.经典的 hla类分子 经典类分子包括 hla a 分子、b 分子和 c 分子，分布于有核细胞表面。经典类分子的结构 相似，均由 链（含 1、2 和 3 三个结构域）和 链（2m,由人的 15 号染色体编码）组 成；其中 1 和 2 构成类分子抗原结合槽，3 和 2m 构成免疫球蛋白样区。 2.经典的 hla类分子 经典类分子包括 hla dp 分子、d

46、q 分子和 dr 分子，分布在 apc 和活化的 t 细胞表面。类 分子均由 链（含 1、2 结构域）和 链（含 1 和 2 结构域组成） ；其中 1、1 构成 类分子的抗原结合槽，2、2 构成免疫球蛋白样区。 四、mhc 分子和抗原肽的相互作用 mhc 的生物学功能是通过结合、提呈抗原肽得以实现的。 1.mhc 分子和抗原肽相互作用的分子基础 锚定位：抗原肽上和 mhc 分子结合的特定部位 锚定残基：抗原肽中锚定位上的氨基酸残基 共同基序：能与同一型别 mhc 分子结合的不同抗原肽具有的相同或相似的锚定残基。 139 2.mhc 和抗原肽相互作用的特点 专一性与包容性。 五、mhc 的生物学

47、功能 （一）提呈抗原、参与适应性免疫应答 1.提呈抗原供 t 细胞识别，启动特异性免疫应答 2.介导 t 细胞在胸腺中的分化、成熟。 3.疾病易感性个体的主要决定者 4.调控机体免疫功能 （二）参与固有免疫应答 mhc 免疫功能相关基因参与对非特异性免疫应答的调控 1.补体基因补体编码 2.非经典类基因调控 nk 细胞活性 3.炎症相关基因调控炎症反应 六、hla 与临床医学 1.hla 与器官移植： 2.hla 异常表达和临床疾病 3.hla 与疾病关联 4.hla 与亲子鉴定和法医学 考核知识点 一、mhc 基本概念 二、mhc 基因组成特点 三、mhc 分子结构与功能 四、mhc 遗传特

48、点 五、hla 与临床医学 六、mhc-肽相互作用 考核要求 一、掌握： 1.mhc 复合体、mhc 分子、hla 复合体、hla 分子概念 2.hla 基因组成特点 3.经典的 mhc类、类分子结构及生物学功能 二、熟悉： 1.mhc 遗传特点（单元型遗传、多态性、连锁不平衡） 2.mhc-肽相互作用特点、分子基础（锚定位、锚定残基、共同基序） 三、了解： hla 与临床医学（移植、疾病关联、法医学应用） 第六章第六章 固有免疫细胞固有免疫细胞与固有免疫应答与固有免疫应答 第一节第一节 固有免疫细胞固有免疫细胞 140 学习目的和要求 一、掌握巨噬细胞、树突状细胞、nk 细胞 二、掌握 nk

49、 细胞抑制性受体（kir，klr）和激活性受体的功能及其作用 三、掌握巨噬细胞表面模式识别受体和调理性受体 四、熟悉 nkt 细胞的生物学功能 五、了解免疫细胞的来源、分化与嗜酸性细胞、嗜碱性细胞和肥大细胞的作用 课程内容 免疫细胞包括参与固有免疫和适应性免疫的细胞。但两者在功能上往往互有交叉，前者主要包 括单核吞噬细胞，树突状细胞，nkt 细胞，粒细胞等，后者包括 t 淋巴细胞，b 淋巴细胞等。 一、免疫细胞的来源及分化 所有免疫细胞都来源于骨髓多能造血干细胞（原始造血干细胞） ，人的多能造血干细胞表达 cd34 和 cd117（ckit）.胚胎期多能造血干细胞来源于卵黄囊，胚肝，出生后则来

50、之于骨髓。 t 细胞系 b 细胞系淋巴样干细胞 nk 细胞系 红细胞系 巨核系血小板 中性粒细胞髓 系单核-巨噬细胞 嗜酸性粒细胞 髓样干细胞 嗜碱性粒细胞 二、吞噬细胞 吞噬细胞主要包括单核吞噬细胞和中性粒细胞两大类。单核吞噬细胞包括血液中的单核细胞和 组织器官中的巨噬细胞（m） 。吞噬细胞在吞噬，清除病原微生物中起重要作用，现以巨噬细胞为 例讨论其功能。 （一）识别、清除病原体等抗原性异物 1.巨噬细胞对病原体等抗原性异物的识别。 （1）模式识别受体（pattern recognition receptor, prr） prr 可识别病原体表面的病原相关分子模式（pathogen asso

51、ciated molecular pattern, pamp） ，也称非调理性受体，包括： a.甘露糖受体（mr）：与病原体表面甘露糖或岩藻糖残基结合，介导吞噬或胞吞。 b.清道夫受体（sr）：识别 g-菌 lps 和 g+菌磷壁酸或磷脂酰丝氨酸（凋亡细胞标志） ，清除病 原体和凋亡细胞。 c.toll 样受体（tlr）：包括 10 个成员（tlr110） ，可识别多种配体，如 g+细菌的肽聚糖和 磷壁酸，支原体的脂蛋白和脂肽，以及分枝菌的阿拉伯甘露糖脂及酵母菌的酵母多糖。通过 tlr 识 别，可导致 m 活化，增强其吞噬和杀菌能力，同时释放细胞因子参与炎症反应和免疫调节。 （2）调理性受体：

52、包括 fc 受体（fcr）和补体受体（cr）：介导对病原体的吞噬，发挥免疫 调理作用。 多能造血干细胞 定向干细胞 141 2.巨噬细胞对病原体等抗原性异物的杀伤消化和清除 巨噬细胞经吞噬或吞饮作用摄入病原体等，通过一系列机制使细菌消化，降解，同时产生一些 具有免疫原性的抗原肽。 （1）氧依赖性杀菌系统 包括反应性氧中间物（roi）和反应性氮中间物（rni）作用系统。 a.roi 系统：产生超氧阴离子（o2-） ，游离羟基（oh-） ，过氧化氢（h2o2）和单态氧（1o2）等 强性氧物质，通过氧化作用和细胞毒作用杀灭病原微生物。 b.rni 系统：产生胍氨酸和一氧化氮（no） ，no 对细菌和

53、肿瘤细胞有杀伤和细胞毒性作用。 （2）氧非依赖性杀菌系统 包括酸性 ph，溶菌酶和防御素（defensin）等杀灭细菌。 （3）病原体等抗原性异物的消化和清除 病原体和抗原性异物被杀伤或破坏后，在各种水解酶的作用下降解，大部分通过胞吐排出，一 部分被加工成小分子抗原肽，经 mhc 分子提呈给 t 细胞识别，启动特异性免疫应答。 （二）参与和促进炎症反应 m 经相应细胞因子作用被募集、活化，分泌炎性介质，介导炎症反应。 1.巨噬细胞炎症蛋白-1/（mip-1/） 、单核巨噬细胞趋化因子蛋白-1（mcp-1）和 il- 8：发挥抗感染免疫作用； 2.il-1，tnf-，il-6，前列腺素，白三烯，

54、血小板活化因子等：介导炎症反应； 3.ifn-/、溶菌酶等：增强抗感染免疫，亦可引起组织细胞损伤，上述炎症介质适当时可 保护机体；过量时则损伤机体。 （三）对肿瘤和病毒感染等靶细胞的杀伤作用 m 细胞活化后，表面调理性/非调理性受体表达、杀菌能力和分泌功能增加，从而能有效杀 伤肿瘤细胞和病毒感染细胞；此外，活化 m 可分泌 tnf-，介导靶细胞凋亡；在抗体介导下， 发挥 adcc 效应。 （四）加工、提呈抗原 m 为专职抗原提呈细胞，能加工，提呈抗原，启动免疫应答。 （五）免疫调节作用 m 可分泌多种细胞因子，参与免疫调节。如分泌 il-1、tnf-、il-6、il-12 及 il-18 等，

55、 促进 t、b 细胞、nk 细胞活化，增殖；分泌 il-10 抑制单核巨噬细胞，nk 细胞活化，抑制 apc 的抗 原提呈作用。 三、树突状细胞 树突状细胞（dendritic cells, dc）因其表面具有许多树状突起而得名。dc 分为髓样 dc（mdc）和淋巴样 dc（ldc） ，根据分布及分化程度又有不同的名称。 未成熟 dc 经抗原刺激后分化为成熟 dc，特征性标志为 cd1a,cd11c 和 cd83，并高表达 mhc/分子，b7，icam。 dc 的功能： 1.加工、提呈抗原，启动免疫应答 2.免疫调节 （1）分泌 il-12 诱导 th1 细胞分化 （2）分泌型 ifn，发挥抗

56、感染及免疫调节作用 （3）分泌 il-10，tgf-，介导抗体类别转换 （4）分泌 il-1，促进 t、b 细胞活化。 四、自然杀伤细胞 自然杀伤细胞（natural killer cells, nk 细胞）在骨髓和胸腺分化成熟，不表达抗原受体， 142 但表达 cd56、cd16 分子。 1.nk 细胞的功能： （1）杀伤肿瘤细胞和病毒感染细胞 nk 细胞无需抗原预先致敏，可直接杀伤肿瘤细胞和病毒感染的靶细胞，故在肿瘤免疫和抗病 毒感染免疫中起重要作用。 （2）介导抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（adcc） nk 细胞藉表面 fcr，识别与 igg 抗体特异性结合的肿瘤/病毒感染的靶细胞，发

57、挥 adcc 效 应。 *adcc：以 igg 抗体为桥梁，定向介导 nk 细胞对靶细胞的杀伤作用。 （3）免疫调节作用 活化的 nk 细胞可分泌 ifn-，il-2，tnf，发挥多重作用。 2.调节 nk 细胞杀伤活性的表面受体 nk 细胞尽管不表达抗原受体，但仍能识别自身正常细胞和异常的靶细胞，专一杀伤靶细胞， 研究证实，nk 细胞的杀伤活性是受表面有关受体调控的。 （1）抑制性受体 nk 细胞表面的抑制性受体（配体为 hla类分子）包括： a.杀伤细胞免疫球蛋白样受体（kir） kir 为 igsf 成员，分为 kir2dl 和 kir3dl 两个亚类。kir 的胞浆区含有免疫受体酪氨酸

58、抑制基 序（itim） ，当 kir 与配体结合后，藉 itim 传入抑制信号，抑制 nk 细胞杀伤活性。 b.杀伤细胞凝集素样受体（klr） klr 由 cd94 与 nkg2a（两者均为 c 型凝集素家族成员）组成。nkg2a 含 itim，能转导抑制信号。 正常组织细胞表达 hla类分子，故当与 nk 细胞相遇时，后者表面的 kir 和 klr 与 hla类分 子结合，抑制 nk 细胞的杀伤活性；当肿瘤或病毒感染的细胞缺乏或低表达 hla类分子时，nk 细 胞则趋于活化状态，能杀伤靶细胞。 （2）活化受体 除抑制性受体外，nk 细胞还表达激活性受体，配体为非 hla类分子，当活化受体与相

59、应配体 结合后可活化 nk 细胞。 a.nkg2d nkg2d 与胞浆含免疫受体酪氨酸激活基序（itam）的 dap10 组成活化受体，当与配体 mic a/b 结合后，itam 转导活化信号，从而杀伤某些肿瘤细胞（表达 mica/b） 。 b.自然细胞毒性受体（ncr） ncr 包括 nkp46、nkp30 和 nkp44,nkp46,nkp30 与含 itam 的 cd3 结合，从而转导活化信号； nkp44 则与含 itam 的 dap12 结合，转导活化信号。 此外，kir2ds 和 kir3ds（s 代表短的胞浆区，不含 itim）和含 itam 的 dap12 结合、cd94- n

60、kg2c（胞浆不含 itim）和 dap12 结合组成另两类活化受体。 3.nk 细胞杀伤靶细胞的作用机制 nk 细胞通过分泌或表达相应分子杀伤细胞： （1）穿孔素/颗粒酶途径 穿孔素在 ca+存在下，在靶细胞膜上形成“孔道” ，电解质进入胞内，导致靶细胞崩解死亡； 颗粒酶可介导靶细胞凋亡。 （2）fas，fasl 途径 活化的 nk 细胞表达 fasl，与靶细胞表面 fas 结合，介导靶细胞凋亡。 （3）tnf- 与 tnfr-i 途径 143 tnf- 与靶细胞表面 tnfr-i 结合，介导靶细胞凋亡。 五、nkt 细胞 nkt 细胞在胸腺或胚肝分化，发育，表达 nk1.1 分子，大多为