(2)有机合成(选修)

1、 有有 机机 合合 成成 ( (二二) ) 有有 机机 合合 成成 第一章第一章 绪绪 论论 第三章第三章 烯胺为中间体的烯胺为中间体的缩合反应缩合反应 第四章第四章 保护基与官能团的保护保护基与官能团的保护 第二章第二章 缩合反应缩合反应 第五章第五章 极性反转在有机合成上的应用极性反转在有机合成上的应用 第六章第六章 有机合成设计有机合成设计 第七章第七章 分子的拆分分子的拆分 在有机合成中，往往要考虑到某些官能团也会在有机合成中，往往要考虑到某些官能团也会 受到反应试剂或条件的影响而产生副反应，甚至影受到反应试剂或条件的影响而产生副反应，甚至影 响整个合成过程。因此在合成时必须采取对某些

2、受响整个合成过程。因此在合成时必须采取对某些受 影响的基团暂时转换为另外的稳定的结构，而进行影响的基团暂时转换为另外的稳定的结构，而进行 保护措施，待反应完毕再使基团复原。保护措施，待反应完毕再使基团复原。 第四章第四章 保护基与官能团的保护保护基与官能团的保护 这种暂时的隐蔽官能团的作法这种暂时的隐蔽官能团的作法称为称为官能团的官能团的 保护保护 为了保护其它官能团而引入分子内的官能团为了保护其它官能团而引入分子内的官能团 称为称为保护基保护基 在选择保护基时要符合下列要求在选择保护基时要符合下列要求: : 在温和条件下易与被保护基团反应。在温和条件下易与被保护基团反应。 保护基必须在保护阶

3、段的各种条件下是稳定的。保护基必须在保护阶段的各种条件下是稳定的。 保护基易于在温和条件下除去。保护基易于在温和条件下除去。 41 对保护基的要求对保护基的要求 一、对保护基的要求一、对保护基的要求 二、保护基的实例应用二、保护基的实例应用 例如：例如： 设计设计5-甲基甲基-5-羟基羟基-2-己酮的己酮的 合成路线合成路线 OH O = 一、一、 醇类醇类羟基的保护羟基的保护 42 几类重要官能团的保护法几类重要官能团的保护法 应用中应注意：应用中应注意： 每种保护基应当起的作用；每种保护基应当起的作用； 引入和除去保护基的条件。引入和除去保护基的条件。 1. 特性特性 醇羟基易氧化、易烷化

4、成醚、醇羟基易氧化、易烷化成醚、酰酰化成酯、仲醇化成酯、仲醇 和叔醇容易脱水。和叔醇容易脱水。 2. 保护方法保护方法 作用：作用：醚醚对格氏试剂、还原剂、碱、对格氏试剂、还原剂、碱、LiAlH4 、 氧化剂氧化剂CrO3稳定。稳定。 转变成醚转变成醚 保护和去除：保护和去除：ROH R-O-CPh3 Ph3CCl CH3COOH / H2O 变成混合型变成混合型缩缩醛醛特殊反应特殊反应 R = 伯伯、仲仲、叔叔烃基烃基 作用：作用：四氢吡喃醚四氢吡喃醚对对碱碱、格氏试剂格氏试剂、烷基锂烷基锂、 LiAlH4、催化加氢催化加氢及一些及一些氧氧 化剂化剂稳定稳定。但对。但对酸酸不稳定不稳定。 二

5、氢吡喃（二氢吡喃（DHP） 保护：保护：ROH + H+ O 四氢吡喃醚四氢吡喃醚 R-O- O 去除：去除： H2O / H+ ROH + HO(CH2)4CHO 四氢吡喃醚四氢吡喃醚 R-O- O 作用：作用： 酯酯对对氧化剂、中性氧化剂、中性和和酸性酸性条件下比较稳定。条件下比较稳定。 转变为转变为酯酯 保护：保护： 去除：去除： R-OH + Cl-C-R/ R/-C-OR O = O = R/-C-OR + H2O R-OH + R/-C-O - O = O = OH - 二、二、 酚类酚类羟基的保护羟基的保护 1. 特性特性 与与 醇相似，但羟基比醇更容易被氧化。醇相似，但羟基比醇

6、更容易被氧化。 2. 保护方法保护方法 转变成醚转变成醚 作用：作用： 对对格氏试剂格氏试剂、还原剂还原剂、酸、碱、酸、碱、LiAlH4 、氧化剂氧化剂稳定。稳定。 保护和去除：保护和去除： OHOCH3 CH3I 或或 (CH3)2SO4 HI， OHO-CH2-Ph Cl-CH2-Ph H2 / Pd-C（氢解）（氢解） 或或 变成磺酸变成磺酸酯酯 OH O-SO2-CH3 NaOH，H2O + CH3-SO2-Cl 稀酸，温热稀酸，温热 甲基磺甲基磺酰酰氯氯 甲基磺酸苯酚酯甲基磺酸苯酚酯 保护和去除：保护和去除： 作用：作用： 对对酸、酸、CrO3 稳定。稳定。 三、三、 酸类酸类羧基的

7、保护羧基的保护 1. 特性特性 羧酸羧酸有多种反应，与碱（无机、有机）成盐；脂肪有多种反应，与碱（无机、有机）成盐；脂肪 族族-羰基羰基酸、酸、,-二元二元羧酸、芳酸等受热羧酸、芳酸等受热脱脱羧羧等等。 2. 保护方法保护方法 一般变为一般变为酯酯 作用：作用： 对于对于脱羧脱羧、成盐成盐等稳定。等稳定。 保护：保护： R-C-OH + R/OH R-C-OR/ O = O = 去除：去除： R-C-OR/ R-COOH + R/OH O = H+ H2O / H+ 或或OH- 四、四、 醛和酮类醛和酮类羰基的保护羰基的保护 1. 特性特性 对多重种试剂都能反应，甚至仅有碱存在时自对多重种试剂

8、都能反应，甚至仅有碱存在时自 身就能反应。身就能反应。 2. 保护方法保护方法 保护和去除：保护和去除： 作用：作用：缩醛（酮）缩醛（酮）对对还原剂还原剂、氧化剂氧化剂、碱碱、格氏格氏 试剂试剂稳定稳定，但对，但对酸酸不稳定不稳定。 R-C-H O = C R HOCH3 OCH3 CH3OH H2O / H+ HOCH2CH2OH / 干干HCl H2O / H+ R-C-R O = C R R O O 例如：由例如：由 CH3-C-CH2CHCH2Br CH3-C-CH2CHCH2COOH O = O = CH3CH3 又如：合成又如：合成 CHO CH3-C-CH2CHCH2COOH C

9、H3O = 分析：分析： CH3-C-CH2CHCH2MgBr + CO2 CH3O = CH3-C-CH2CHCH2Br CH3O = 分析：分析： CHO CHO OH CHO O = + CH3MgBr CHO + CH3-C-CH2CHO O = 五、胺类五、胺类 氨基的保护氨基的保护 1. 特性特性 容易氧化、容易氧化、酰酰化和烃基化。化和烃基化。 2. 保护方法保护方法 成盐保护法成盐保护法 保护和去除：保护和去除： 作用：对氧化剂作用：对氧化剂 KMnO4、Na2Cr2O7等稳定。等稳定。 NH2NH3SO4H H2SO4 NaOH （间位基）（间位基） 铵盐铵盐 + - 六、六

10、、 双键的保护双键的保护 变成变成酰胺酰胺 保护和去除：保护和去除： 作用：作用：对氧化剂对氧化剂 、烃基化剂等稳定、烃基化剂等稳定 1. 特性特性 容易氧化和容易氧化和发生亲电发生亲电加成反应。加成反应。 2. 保护方法保护方法 保护和去除：保护和去除： 作用：作用：卤代烃卤代烃对对碱碱、氧化剂氧化剂、还原剂还原剂稳定稳定 R-CH=CH-R R-CHCH-R XX X2 Zn NHCOCH3 邻对位基邻对位基 CH3COCl 或或 (CH3CO)2O H2O / H+或或OH- NH2 43 合成实例合成实例 例例1. 设计顺设计顺-5-庚烯庚烯-2-酮的合成路线酮的合成路线 分析：分析：

11、 O = O = C-CH3 O = CH + CH3I O = + Br-CH2-CCH 例例2. 由由C2 的有机物合成的有机物合成CH3-C-CH-C(CH2CH3)2 CH2CH3 OH = O 分析：分析： CH3-C-CH-C(CH2CH3)2 CH2CH3 OH = O OO CH3-C-CH-C-OC2H5 + C2H5MgBr C2H5 = = CH3-CO-CH2-COOC2H5 + C2H5Br 例例3. 由少于或等于由少于或等于C4 的有机物合成的有机物合成 CH2COOH CHCH2OH CH2COOH 分析：分析： HOOCCH2 HOOCCH2 CHCH2OH -

12、CH2OH Br Br + CH2(COOC2H5)2 例例4. OOH OH HO COOHHOH2C OOH OH HO CH2OHHOH2C 习习 题题 5 1. 完成下列转化完成下列转化 = O CHCHO CH3 = O C=O CH3 = O O = = O OH O = COOCH3 O = CH2OH CH2=CH-CHO CHC-CHO HO-CH3HO-COOH H2N-CH2CH2CHO H2N-CH2CH2-COOH O=-CNO=-CH2NH2 CH3COCH2CH2CH=CH2 CH3COCH2CH=C-CH3 CH3 O = CN O = CH2-NH-C-CH3

13、 = O OH CHOCHO = O CHO Br CHO 11 COOH HO 12 HO OH Cl-CH2CH2CHO CH2-CH-CHO13 HOOH 由少于或等于由少于或等于C3开链的有机化合物和苯、甲苯等，设计开链的有机化合物和苯、甲苯等，设计 下列化合物的合成路线。下列化合物的合成路线。 CH3 H3C CH3 OH H3C O = HO-CH2-CC-COOH OH CH3 Br H2N OHC-C=CH-CH2-CH(CH3)2 第五章第五章 极性反转在有机合成上的应用极性反转在有机合成上的应用 有机化合物有机化合物极性反转极性反转的研究是近二十年来有机的研究是近二十年来有

14、机 化学领域中倍受注意的课题，它在合成上有极大的化学领域中倍受注意的课题，它在合成上有极大的 潜力和重要意义，近段时间它的发展很快，这主要潜力和重要意义，近段时间它的发展很快，这主要 是由于碳正离子化学、碳负离子化学和金属有机化是由于碳正离子化学、碳负离子化学和金属有机化 学等方面的迅速发展，发现了许多使官能团相邻的学等方面的迅速发展，发现了许多使官能团相邻的 碳原子的电荷发生转变的方法。碳原子的电荷发生转变的方法。 极性反转极性反转指在有机化合物中碳原子上的电指在有机化合物中碳原子上的电 荷发生变化，使原来不可能或很难的反应变为可能荷发生变化，使原来不可能或很难的反应变为可能 或较易的反应。

15、或较易的反应。 醛、酮醛、酮可以与可以与HCN、格氏试剂格氏试剂等等亲核试剂亲核试剂起起 反应，是经典有机化学中羰基化合物的主要反应。反应，是经典有机化学中羰基化合物的主要反应。 如果能改变如果能改变羰基碳羰基碳原子上的原子上的电荷电荷，使其，使其带负电带负电， 羰基化合物羰基化合物就可以与就可以与亲电试剂亲电试剂起反应，这就称为起反应，这就称为极性极性 反转反转（或（或转换转换）。）。 羰基化合物共振式：羰基化合物共振式： RCR/ RCR/ = O O + - + - 一、一、 羰基反极性策略羰基反极性策略 利用特殊的试剂利用特殊的试剂1,3-丙二硫醇丙二硫醇与与羰基化合物羰基化合物反应，

16、反应， 生成生成缩硫醛缩硫醛，提供了实现这种转化的基础。，提供了实现这种转化的基础。 R-C-H + HS-CH2CH2CH2-SH R-C-H + H2O = O S S 缩硫醛（缩硫醛（1,3-二噻烷）二噻烷） pKa=31.5 H 缩硫醛（酮）缩硫醛（酮）分子中有两个硫原子间的次甲基在分子中有两个硫原子间的次甲基在 相邻的两个硫原子的影响下，酸性比硫醚强。因此在相邻的两个硫原子的影响下，酸性比硫醚强。因此在 正丁基锂、氢化钠等碱作用下，易正丁基锂、氢化钠等碱作用下，易脱去脱去H，而转变为，而转变为 碳负离子，因而能与亲电试剂起反应。碳负离子，因而能与亲电试剂起反应。 R-C S S n-

17、C4H9Li - 亲电的碳亲电的碳亲核的碳亲核的碳 1. 合成酮合成酮 1,3-二噻烷负离子二噻烷负离子可以在原来的羰基碳上进行烷可以在原来的羰基碳上进行烷 基化反应，配合缩硫醛水解，即可以用来合成结构复基化反应，配合缩硫醛水解，即可以用来合成结构复 杂的杂的醛、酮、羟基酮以及结构特殊的烃类醛、酮、羟基酮以及结构特殊的烃类等。等。 R-C S S n-C4H9Li - R-C-H + HS-CH2CH2CH2-SH R-C-H = O S S 缩醇醛（缩醇醛（1,3-二噻烷）二噻烷） H+ R/-X C S S R R/ HgCl2 H2O R-C-R/ = O R-C-H R-C-R/ =

18、O = O 净结果：净结果： 二、羰基化合物的烃化二、羰基化合物的烃化 甲醛可提供两个氢，使得应用范围变宽甲醛可提供两个氢，使得应用范围变宽 n-C4H9Li R-X C S S R H C S S R R/ R/-X n-C4H9Li H-C-H + = O S S 1,3-二噻烷二噻烷 H+ H-C-H HS HS HgCl2 H3O+ C=O + R/ R HS HS 如：如： C S S H H CH3(CH2)4Br n-C4H9Li C S S H CH3(CH2)4Br n-C4H9Li C S S Hg2+ H3O+ O=C Hg-Zn HCl 2. 合成环酮合成环酮 = 如合

19、成：如合成： HO = + CHO Br O = = 用二卤烷与用二卤烷与 1,3-二噻烷反应，经水解制得环酮。二噻烷反应，经水解制得环酮。 C S S H H Br (CH2)3Cl n-C4H9Li C S S H (CH2)3Cl n-C4H9Li C S S Hg2+ H3O+ C=O C=OO=C OHC CHO CH2Br CH2Br + a BrBr CH2CHO CH2CHO + b a b 3. 合成不饱和酮、羟基酮合成不饱和酮、羟基酮 1,3-二噻烷基锂二噻烷基锂与与环氧化物环氧化物、不饱和卤代烃不饱和卤代烃等反等反 应，产物经水解同时脱水得不饱和酮。应，产物经水解同时脱水

20、得不饱和酮。 应用范围：应用范围：卤代芳烃、乙烯式卤代烃、叔卤代烃等卤代芳烃、乙烯式卤代烃、叔卤代烃等 不能反应。不能反应。 C S S R CH2-CH-R/ OH Hg2+ H3O+ R-C-CH=CH-R/6090% O = 如：合成如：合成 CH3CH2COCH2CH=CH2化合物化合物 解：解： H-C-H + = O HS HS H+ C S S H H CH3CH2 Br n-C4H9Li C S S H CH2CH3 CH2=CHCH2 Br n-C4H9Li C S S CH2CH=CH2 CH2CH3 Hg2+ H3O+ CH3CH2-C-CH2-CH=CH2 O = -

21、+ R/-CHCH2 O +C S S Li R + - 又如：合成又如：合成 化合物化合物 O = CH3 C5H11-n O = C6H13-n = O H-C-C6H13-n + Br-CH2CH2C-CH3 = O = O 解：解： n-C6H13-C-H = O HS-(CH2)3-SH n-C6H13-C-H S S BrCH2CH2CCH3 n-C4H9Li = O n-C6H13-C-CH2CH2C-CH3 SS = O Hg2+ H3O+ n-C6H13-C-CH2CH2C-CH3 = O = O -H2O O = CH3 C5H11-n C2H5ONa 羟酮缩合羟酮缩合 O

22、 = H3C C5H11-n H OH C=C HH C5H11例如合成昆虫激素：例如合成昆虫激素：C10H21-CH(CH2)3 OH 三、与羰基化合物反应三、与羰基化合物反应 1,3-二噻烷负离子也可与酰卤、酯、酮、二噻烷负离子也可与酰卤、酯、酮、,-不不 饱和酮等羰基化合物反应。饱和酮等羰基化合物反应。 Li R + - C SS COOH R C SS Hg2+ H3O+ R-C-COOH = O 7075% C R C SS R/ OH R/ Hg2+ H3O+ = O C R C OH R/ R/ CO2 -70 R/-C-R/ O = - Li R + - C SS Hg2+ H

23、3O+ = O R-C-CH-R/ OH Hg2+ H3O+ = O R-C-CHO Hg2+ H3O+ R-CC-R/ = O = O 6070% R/-CHO HCOOC2H5 R/-C-OR/ O = R/-C-Cl O = CHO R C SS OH CHR/ R C SS = O CR/ R C SS = O CR/ R C SS Hg2+ H3O+ R-CC-R/ = O = O Li R C SS OH = O CC-R R C SS R/ Hg2+ H3O+ RR = O = O OHR/ OH C R C SS R/ R/ OH CH R C SS R/ R/ Hg2+ H3

24、O+ R/ = O R = O R/ 1,2-加成加成 1,4-加成加成 R R/ = O R/ OH Hg2+ H3O+ = O CH R C SS R/ R/ 重排重排 Li R + - C SS+ + + - - R/ = O R/ 1 2 3 4 2 1 3 4 2 1 3 4 习习 题题 6 1. 用极性反转方法合成下列化合物用极性反转方法合成下列化合物: 2. 由易得原料合成由易得原料合成 由由CH3CHO CH3-C-CH2CH2CH2CH2-C-CH3 O = O = 由由CH3CHO CH3-C-CH-CH3 O = OH 由由CH3CH2CHO CH3CH2CH-C-CH2

25、CH3 O = 由由HCHO CH3CH2CH2CH2CH3 O = O = 第六章第六章 有机合成设计有机合成设计 61 有机反应是合成设计的基础有机反应是合成设计的基础 在多步骤有机合成中，由于合成对象或叫目标在多步骤有机合成中，由于合成对象或叫目标 分子（分子（T.M）的复杂性，需要事先）的复杂性，需要事先拟定合成的路线拟定合成的路线， 这一工作称为这一工作称为合成设计合成设计。 从某种意义上讲，有机合成可以说是有机反应及从某种意义上讲，有机合成可以说是有机反应及 其组合的应用。而合成设计则是用一系列合理的反应，其组合的应用。而合成设计则是用一系列合理的反应， 将目标分子同可利用的原料相

26、关联的流程图示。将目标分子同可利用的原料相关联的流程图示。 将常见类型的有机化合物，按合成途径和转变关将常见类型的有机化合物，按合成途径和转变关 系分别绘制成图表，物质之间的转换关系将经络分明，系分别绘制成图表，物质之间的转换关系将经络分明， 这对合成设计是十分有益的，这对合成设计是十分有益的， C=C 烯烃烯烃 -CH2-CH2-OH -CH2-CH2-X -CH2-CH2-NR3 + -CC- C=O + ph3P=C H2SO4 OH -/ 醇醇 -CH-CH2-X X Zn H2 / 催催 下面以常用的合成原料烯、醇为例绘制有关图示。下面以常用的合成原料烯、醇为例绘制有关图示。 合成烯

27、烃的一般方法合成烯烃的一般方法 烯烃的合成转换烯烃的合成转换 C=C 烯烃烯烃 H C C H OHH C C H HO H C C H HO OH CC- H H = O CC H O C C H X X C C H H X C C H X OH C C H Br H H2SO4 H2O H2O2 / OH - B2H6 OsO4 X2 HX HOX H2O2 HBr pbCl2-CuCl2 Ag 合成醇的一般方法合成醇的一般方法 R-CH2OH 醇醇 C=C R-CH2X RCH2OCH3 R-CHO C=C RMgX + C=O RCOOR/ 2RMgX + RCOOR/ H2SO4 H

28、2O OH -/ 水水 H2O2 / OH - B2H6 RMgX + O HI NaBH4 Na + C2H5OH 2RMgX + RCOX C=C R-CH2X RCH2OCH2R R/COOCH2R R-COOH C=O 醇醇 R-CH2OH -H2O -H2O PX3R/COX O O 醇的合成转换醇的合成转换 化学反应是合成的基础，合成路线本来就是由化学反应是合成的基础，合成路线本来就是由 一些具体的反应，按照一定的逻辑思维组合起来的。一些具体的反应，按照一定的逻辑思维组合起来的。 合成一个有机化合物要考虑的核心问题，不外合成一个有机化合物要考虑的核心问题，不外 乎是三个方面：乎是三

29、个方面： 1. 合成目标化合物分子的骨架；合成目标化合物分子的骨架； 2. 引入所需的官能团；引入所需的官能团； 3. 解决好目标化合物的立体化学方面的要求。解决好目标化合物的立体化学方面的要求。 碳链的增长；碳链的增长； 碳链的缩短；碳链的缩短； 增加支链；增加支链； 碳环的合成。碳环的合成。 62 逆合成法逆合成法有机合成设计的有机合成设计的 逻辑推理逻辑推理 “逆合成法逆合成法”是有机合成路线设计最简单，最基是有机合成路线设计最简单，最基 本的方法，其它一些更复杂的合成路线设计方法都是本的方法，其它一些更复杂的合成路线设计方法都是 建立在本方法的基础上的。建立在本方法的基础上的。 一一

30、、使用逆合成法的理由、使用逆合成法的理由 逆合成法逆合成法指在设计合成路线时，要从目标分子出指在设计合成路线时，要从目标分子出 发，由后往前倒推，逐步回复，直至推发，由后往前倒推，逐步回复，直至推 出出“适当的原料适当的原料”为止。为止。 在合成时，使原料按一定的顺序进行一系列的在合成时，使原料按一定的顺序进行一系列的 反应，最后生成具有指定结构的产物，这种按顺序反应，最后生成具有指定结构的产物，这种按顺序 进行的一系列反应，就构成了进行的一系列反应，就构成了合成的路线合成的路线。 合成路线通式：合成路线通式： 甲甲 乙乙 丙丙 丁丁 试剂，条件试剂，条件 （反应）（反应）（反应）（反应） （

31、反应）（反应） ？ ？ ？ 原料原料 中间物中间物 产物产物 （目标分子）（目标分子） 简称简称TM（Target Molecule） 逆合成法通式：逆合成法通式： 丁丁 丙丙 乙乙 甲甲 试剂，条件试剂，条件 （发生什么反应）（发生什么反应）（发生什么反应）（发生什么反应）（发生什么反应）（发生什么反应） ？ ？ ？ 原料原料产物产物 （TM） 中间物中间物 （也称合成子）（也称合成子） 在设计合成路线时，就要反其逆而行之。即从在设计合成路线时，就要反其逆而行之。即从 TM出发，由后往前推，直至推导出合理的出发，由后往前推，直至推导出合理的原料原料。 “逆合成法逆合成法”是采用是采用“结构分

32、析结构分析”的的“逻辑推理逻辑推理 法法”，能够在回推的过程中，将结构复杂的，能够在回推的过程中，将结构复杂的“目标分目标分 子子”逐步化简。只要每步回推得合理，联系起来就必逐步化简。只要每步回推得合理，联系起来就必 然得出合理的合成路线来。然得出合理的合成路线来。 为什么使用为什么使用“逆合成法逆合成法”就可以设计合理的合成路线呢？就可以设计合理的合成路线呢？ 该顺序正好和合成法相反，因此，称为该顺序正好和合成法相反，因此，称为“逆合成法逆合成法”。 “合成合成”一般是由简单的原料开始，逐步发展成一般是由简单的原料开始，逐步发展成 为复杂的产物。其过程可以认为是逐步为复杂的产物。其过程可以认

33、为是逐步“前进前进”的，的， 然而，设计合成路线时，由产物开始，逐步回推到然而，设计合成路线时，由产物开始，逐步回推到 原料，也可称之为逐步原料，也可称之为逐步“后退后退”的办法。的办法。 就像跳远一样，退是为了进。就像跳远一样，退是为了进。 “逆合成法逆合成法”是是 “以退为进以退为进”。 例如，某化工厂要生产乙酰乙酸乙酯，试用逆合例如，某化工厂要生产乙酰乙酸乙酯，试用逆合 成法设计其合成路线。成法设计其合成路线。 分析：分析： O = CH3-C-CH2-C-OC2H5 O = O = CH3-C-O-C2H5 ？ ？ 克莱森缩合克莱森缩合 CH2=CH2 农副产品农副产品？ ？ O =

34、CH3-C-OH ？ ？ 酯化反应酯化反应 CH3CH2OH ？ ？ 氧化反应氧化反应 合成；（将推导的过程反串起来，加上充分的条件）合成；（将推导的过程反串起来，加上充分的条件） CH2=CH2CH3CH2OH H2SO4 H2O O = CH3-C-OH KMnO4 H+ O = CH3-C-O-C2H5 C2H5OH H+ O = CH3-C-CH2-C-OC2H5 O = C2H5ONa “逆合成法逆合成法”简而言之就是八个字简而言之就是八个字 “以退为进，以退为进， 从繁为简从繁为简”的合成路线设计法。的合成路线设计法。 二、合成路线的类型（分类）二、合成路线的类型（分类） 一般说来

35、，有机分子是由碳骨架和官能团两部分一般说来，有机分子是由碳骨架和官能团两部分 组成的。但它们在一定的条件下，也会发生骨架的重组成的。但它们在一定的条件下，也会发生骨架的重 新排列组合或增、减。所以，有机合成问题，根据分新排列组合或增、减。所以，有机合成问题，根据分 子骨架和官能团的变与不变，可分为四种类型：子骨架和官能团的变与不变，可分为四种类型： 1. 骨架和官能团都没有变化骨架和官能团都没有变化 这里不是说官能团绝无变化，而是反应前后，这里不是说官能团绝无变化，而是反应前后， 官能团的类型没有改变，即可达到合成的目的（改官能团的类型没有改变，即可达到合成的目的（改 变的只是官能团所在的位置

36、）。变的只是官能团所在的位置）。 稀稀NaOH COOHCOOH 回流回流 KOH 醇溶液醇溶液 170 共轭共轭非共轭非共轭 2. 骨架不变，仅官能团变骨架不变，仅官能团变 苯系化合物的合成许多属于该类型。苯系化合物的合成许多属于该类型。 例如，由甲苯合成间溴苯甲酸例如，由甲苯合成间溴苯甲酸 CH3COOHCOOH Br KMnO4 / H+Br2 Fe 3. 骨架变而官能团不变骨架变而官能团不变 例如，醛酮与仲胺反应生成烯胺，再进行烃基例如，醛酮与仲胺反应生成烯胺，再进行烃基 化等反应属于该类型。化等反应属于该类型。 N N H + O = O = -CH2CH3 CH3CH2Br H3O

37、+ 4. 骨架与官能团都有变化骨架与官能团都有变化 在复杂分子的合成中，常常用到这样的方法技巧，在复杂分子的合成中，常常用到这样的方法技巧， 在变化碳骨架的同时，把官能团也变化成所需要者。在变化碳骨架的同时，把官能团也变化成所需要者。 当然，碳骨架的变化，并不一定都是大小的变化，当然，碳骨架的变化，并不一定都是大小的变化， 有时，仅仅是结构形状的变化，就可达到合成的目的。有时，仅仅是结构形状的变化，就可达到合成的目的。 例如，由例如，由3,3-二甲基二甲基-2-丁醇制备丁醇制备2,3 -二甲基二甲基-2-丁烯丁烯 CH3CCCH3 H3C H3C H OH CH3CCH-CH3 CH3 CH3

38、 +H+ -H2O CH3-CCH-CH3 CH3 CH3 + C=C CH3 CH3 CH3 CH3 -H+ 重排重排 然而，改变碳骨架大小的反应在合成上用途然而，改变碳骨架大小的反应在合成上用途 更广泛，它们又可分为两种情况：更广泛，它们又可分为两种情况： 由小变大由小变大（最重要，许多复杂大分子的合（最重要，许多复杂大分子的合 成常常使用该类型）成常常使用该类型） 由大变小由大变小 例如，蓖麻酸的裂解例如，蓖麻酸的裂解 或或 CH3CH2CH=CHCH3 CH3CH2COOH + CH3COOH KMnO4 CHO COOH + OH H H HOOC 强强，热裂，热裂 正庚醛正庚醛 1

39、0 十一碳烯酸十一碳烯酸 63 设计合成路线的原则及步骤设计合成路线的原则及步骤 当我们为一个当我们为一个目标化合物目标化合物设计了设计了几条可能几条可能的的合合 成路线成路线时，可以根据时，可以根据几条原则几条原则来来评估各条路线评估各条路线的的优优 劣劣，从而，从而选择最佳路线选择最佳路线。 一、有机合成路线的选择原则一、有机合成路线的选择原则 任一条合成路线只要能合成所要的化合物，应任一条合成路线只要能合成所要的化合物，应 该说都是合理的。然而，同样被认为是合理的路线该说都是合理的。然而，同样被认为是合理的路线 之间，却有着有效程度大小的差别。之间，却有着有效程度大小的差别。 选择路选择

40、路 线原则线原则 1. 原料易得，价格便宜原料易得，价格便宜 3. 每步的主要产物易分离提纯每步的主要产物易分离提纯 2. 反应步骤较少，总产率高、产量好反应步骤较少，总产率高、产量好 4. 反应经典，条件温和，对环境污染小反应经典，条件温和，对环境污染小 一个合理的合成路线是要用最有效、最方便的一个合理的合成路线是要用最有效、最方便的 方法以制得最多、最纯的产品（方法以制得最多、最纯的产品（多、快、好、省多、快、好、省） 即所谓优质、高产、低消耗及安全等原则，具体说即所谓优质、高产、低消耗及安全等原则，具体说 来，应该考虑以下四条原则：来，应该考虑以下四条原则： 二、设计合成路线的具体步骤二

41、、设计合成路线的具体步骤 运用运用“逆合成法逆合成法”设计合成路线，概括起来，设计合成路线，概括起来， 可归纳为分两大步进行：可归纳为分两大步进行： 分析分析 合成合成 1. 分析分析 决定实际使用的路线，若决定实际使用的路线，若 客观条件不便实施，则应当放客观条件不便实施，则应当放 弃，再重新另推，直到得以切弃，再重新另推，直到得以切 实可行的实用合成路线。实可行的实用合成路线。 要求要求 原理上的推导原理上的推导 确定实用的路线确定实用的路线 从目标分子出发，分析其结从目标分子出发，分析其结 构，逐步化繁为简，反推路线，构，逐步化繁为简，反推路线， 去追溯最终所需要的原料（符合去追溯最终所

42、需要的原料（符合 易得，价廉）。易得，价廉）。 2. 合成合成 在合成工作中要考虑如何完成各步反应，除要在合成工作中要考虑如何完成各步反应，除要 考虑反应进行的具体条件外，有时还要考虑是否需考虑反应进行的具体条件外，有时还要考虑是否需 要对反应进行控制。要对反应进行控制。 确定反应的具体条件确定反应的具体条件 适当的控制反应适当的控制反应 完成各步反应进行的具体条件如：完成各步反应进行的具体条件如：酸、碱酸、碱环境、环境、 何种何种溶剂溶剂、温度温度、压力压力、光照光照或加或加催化剂催化剂、反应时反应时 间间等，选择的反应，要尽量避免等，选择的反应，要尽量避免高温高温、高压高压、超低超低 温温

43、、有、有毒毒或或昂贵昂贵的试剂和溶剂等等。的试剂和溶剂等等。 对于多官能团化合物尤其如此，其办法是：对于多官能团化合物尤其如此，其办法是： 引入导向基引入导向基包括官能团的活化或钝化、应用定位效应等。包括官能团的活化或钝化、应用定位效应等。 引入保护基引入保护基避免分子中其它部位不必要的反应或被破坏。避免分子中其它部位不必要的反应或被破坏。 例如，试设计甲基丙烯酸甲酯的合成路线。例如，试设计甲基丙烯酸甲酯的合成路线。 解；解； （1）分析）分析目标分子结构是目标分子结构是 COOCH3 COOCH3COOH + CH3OH C=O + HCN OH CN OH COOH b COOH OH a

44、 COOCH3 HO COOH Br COOH Br + （2）合成）合成 C=O + HCN OH CN H+ COOCH3 CH3OH H2SO4， COOCH3 Br HCHO + Zn（列佛尔曼斯基反应）（列佛尔曼斯基反应） 64 书写合成路线的通则书写合成路线的通则 1. 每步反应可用示意式表示（不必写完整的方程式）。每步反应可用示意式表示（不必写完整的方程式）。 2. 试剂、催化剂和其它反应条件，写在箭号的上方。试剂、催化剂和其它反应条件，写在箭号的上方。 3. 不写温度和压力的数值时，表示反应在常温、常压下进行。不写温度和压力的数值时，表示反应在常温、常压下进行。 4. 使用任何

45、无机试剂，不必写其制法。使用任何无机试剂，不必写其制法。 5. 常用的简单有机化合物，如甲醛、乙醇、丙酮、醋酸等，常用的简单有机化合物，如甲醛、乙醇、丙酮、醋酸等， 若没有指明要制备时，都不必写其制法。若没有指明要制备时，都不必写其制法。 6. 若反应得到几种异构体（最好不用此反应），应写明分若反应得到几种异构体（最好不用此反应），应写明分 离异构体的步骤。离异构体的步骤。 7. 为节省时间和篇幅，两步以上的简单反应，可合在一个为节省时间和篇幅，两步以上的简单反应，可合在一个 箭号上写出。但必须标明各步进行的先后次序。箭号上写出。但必须标明各步进行的先后次序。 例如，用格氏反应制备仲醇例如，用

46、格氏反应制备仲醇 R-CH-R/ OH 常规写法：常规写法： 简化写法：简化写法： R-X + Mg R-MgX 无水乙醚无水乙醚 R/-CHO CH-OMgX R R/ CH-OH R R/ H+，H2O R-XCH-OH R R/ 干乙醚，干乙醚，Mg H3O+ R/-CHO 习习 题题 7 试用试用“逆合成法逆合成法”推导下列化合物的合成路线。推导下列化合物的合成路线。 1. CH2=CH-CH2OH 2. Br-CH2-CH2-COOCH3 3. CH3CH2-O-CH2CH2-CN 4. (C6H5)2C=CH2 5. CH3 OH Br Br Br 6. HO- -CH2CH2CH

47、2CH2CH2CH3 OH 第七章第七章 分子的拆分分子的拆分 “逆合成法逆合成法”是以键的切断方法为基础的。即进是以键的切断方法为基础的。即进 行合成设计时，假想目标分子的某一根键被断开。这行合成设计时，假想目标分子的某一根键被断开。这 样，直链分子被断成两个较小的碎片；单环分子则成样，直链分子被断成两个较小的碎片；单环分子则成 开链碎片；多环分子则得减少一个环的碎片。这些碎开链碎片；多环分子则得减少一个环的碎片。这些碎 片都称为合成子。片都称为合成子。 虽然目标分子的每一根化学键都可虽然目标分子的每一根化学键都可“断开断开”，但，但 并不是所有的并不是所有的“断开断开”都有合成价值，只有那

48、些使切都有合成价值，只有那些使切 下的碎片能够重新结合成原来的化学键的切断，才具下的碎片能够重新结合成原来的化学键的切断，才具 有合成用途。有合成用途。 如：如：H3C C-CH3 = O + CH3IC-CH3 = O + CH3COClH3C a b ab a b a b OH CCH3 CH3 MgBr + CH3COCH3 + CH3MgBr C-CH3 = O 将目标分子所有可能的将目标分子所有可能的“切断切断”连同所得的中间连同所得的中间 体汇集成图，一般就其外形称之为体汇集成图，一般就其外形称之为“合成树合成树”。 对对目标分子目标分子A，可能的，可能的中间物中间物（B、C、D、

49、E）或）或起始起始 原料原料（F、GO、P）。）。 目标分子（目标分子（TM） F GH IJ K LM N O P “合成树合成树” CBDE A 其特点是其特点是先剖析先剖析目标分子的结构目标分子的结构，从目标分，从目标分 子开始，子开始，逆推至中间物逆推至中间物，逐步，逐步倒推到原料倒推到原料，并要，并要 考虑如何从简便的考虑如何从简便的原料开始原料开始（经过哪些反应）合（经过哪些反应）合 成出成出目标分子目标分子。 “合成树合成树” 的每一分枝，都是一条可能的合成的每一分枝，都是一条可能的合成 路线。根据路线的长短，产率的高低，原料是否经路线。根据路线的长短，产率的高低，原料是否经 济

50、易得，反应条件是否温和，能否对环境造成污染济易得，反应条件是否温和，能否对环境造成污染 等方面对各合成途径进行全面衡量后，可获得一条等方面对各合成途径进行全面衡量后，可获得一条 比较理想的合成路线。比较理想的合成路线。 从头从头完成反应式完成反应式，重要的条件重要的条件要要注明注明，如反应，如反应 的的温度温度、压力压力、催化剂催化剂、溶剂溶剂等。等。 71 分子拆分应遵循的原则分子拆分应遵循的原则 一、优先思考骨架的形成一、优先思考骨架的形成 要抓住主要矛盾要抓住主要矛盾优先考虑分子骨架的形成，因优先考虑分子骨架的形成，因 为，官能团是连在骨架上的，若不把骨架建立起来，官为，官能团是连在骨架

51、上的，若不把骨架建立起来，官 能团则成为能团则成为“无源之水，无本之术无源之水，无本之术”。 一般情况下，在设计合成路线时，目标分子通一般情况下，在设计合成路线时，目标分子通 常是结构复杂的分子。合成的任务往往包含着骨架常是结构复杂的分子。合成的任务往往包含着骨架 和官能团两个方面的变化。在解决问题时：和官能团两个方面的变化。在解决问题时： 二、进而联想官能团的形成二、进而联想官能团的形成 因为，形成新骨架的反应，总是发生在官能团上；或因为，形成新骨架的反应，总是发生在官能团上；或 是受官能团的影响而产生的活泼部位上。所以，在优先思是受官能团的影响而产生的活泼部位上。所以，在优先思 考骨架形成

52、的同时，进而就要联想到官能团的存在和变化。考骨架形成的同时，进而就要联想到官能团的存在和变化。 三、头脑清醒、把握重点三、头脑清醒、把握重点 例如，例如， R-CH2-CH-CH-CHO HOR 分析：分析： 分子骨架是怎样形成的？分子骨架是怎样形成的？ 大骨架又通过小分子的什么官能团反应形成的。大骨架又通过小分子的什么官能团反应形成的。 拆开：拆开： R-CH2-CH-CH-CHO R-CH2-C-H + H-CH-CHO HORR = O 无论采用那种方法设计合成路线，每前进一步，无论采用那种方法设计合成路线，每前进一步， 都要清楚地把握住重点都要清楚地把握住重点反应前后结构的变化，反应前

53、后结构的变化， 较长的路线才不至于混乱，切不可合成中乱添或乱较长的路线才不至于混乱，切不可合成中乱添或乱 去碳骨架中的原子。去碳骨架中的原子。 例如，利用格氏试剂与酮反应合成叔醇。例如，利用格氏试剂与酮反应合成叔醇。 R1MgX + C=O C C R2 R3R2 R3 R1OMgX无水乙醚无水乙醚H3O+ R2 R3 R1OH 应用格氏反应应当把握的重点是：应用格氏反应应当把握的重点是： 叔醇中官能团叔醇中官能团-OH所在的叔碳原子，是由酮原所在的叔碳原子，是由酮原 料中提供的，而不是格氏试剂所提供；料中提供的，而不是格氏试剂所提供； 应用该法可以制备三个烃基不同的叔醇，所以应用该法可以制备

54、三个烃基不同的叔醇，所以 叔醇的拆开可有三种不同的方法。叔醇的拆开可有三种不同的方法。 C-OH R1 R2 R3 C=O + R1MgX R2 R3 C=O + R2MgX R1 R3 C=O + R3MgX R1 R2 a b c b c a 72 分子拆开的一般方法分子拆开的一般方法 在进行在进行逆向合成分析逆向合成分析时，常常采用时，常常采用拆开法拆开法 （割切法），一个分子如何（割切法），一个分子如何割切割切则有则有多种多种方法，方法， 但其中有但其中有一部分割切一部分割切是是没有意义没有意义的，要找到的，要找到最佳最佳 的的割切方法割切方法，可根据如下，可根据如下原则原则割切：割切

55、： 一、尝试在不同的部位拆开一、尝试在不同的部位拆开 运用分子的运用分子的拆开法拆开法推导合成路线时，当下决心推导合成路线时，当下决心 在某一部位拆开之前，最好先尝试在不同的部位拆在某一部位拆开之前，最好先尝试在不同的部位拆 开，寻找到底哪条路线是到达目标分子的捷径（要开，寻找到底哪条路线是到达目标分子的捷径（要 求路线最短，成本最低）。从中选出最合理的合成求路线最短，成本最低）。从中选出最合理的合成 路线。路线。 b a 分析：分析： 合成：合成： 例例1：试设计二甲基环己基甲醇的合成路线：试设计二甲基环己基甲醇的合成路线C CH3 CH3 OH 从从a 处分割：处分割：C CH3 CH3

56、OH a H3O+ = O -C-CH3 CH3 OH 从从b 处分割：处分割：C CH3 CH3 OH b CH-CH3 OH -MgBr + CH3-C-CH3 O = -MgBr + CH3-CHO Br2 h -Br -MgBr Mg 干乙醚干乙醚 C CH3 + CH3MgBr O = 例例2：试设计：试设计4/-硝基苯基硝基苯基-2-甲氧基甲氧基-5-甲基苯甲酮的合甲基苯甲酮的合 成路线。成路线。 a b 分析分析 a b CH3 OCH3O = Cl + NO2 = O NO2 Cl CH3 OCH3 + 从从b 处分割：处分割： CH3 O NO2 CH3O = 从从a 处分割

57、：处分割： CH3 O NO2 CH3O = CH3 O NO2 CH3O = 分析：分析： b a 从从a 处分割：处分割： a C = O O O 从从b 处分割：处分割： b C = O O O C-CH2Cl + = O O O O = Cl-C-CH2 + O O . . 酰卤反应活性大于卤酰卤反应活性大于卤 代烃，且环上电子云密度代烃，且环上电子云密度 高，有利于酰基化反应。高，有利于酰基化反应。 O = Cl-C-CH2 O O CH2 + I I HO HO CH2COOH CH2CN CH2Cl + NaCN C = O O O 例例3：试设计：试设计3,4-甲二氧苯基苄基甲

58、酮甲二氧苯基苄基甲酮 的合成路线。的合成路线。 二、分析问题看整体，处理前步想后步二、分析问题看整体，处理前步想后步 （即要求考虑问题要全面）（即要求考虑问题要全面） 在在逆向拆开分析逆向拆开分析时要从整体和全局来看，每拆开时要从整体和全局来看，每拆开 一步反应都应该考虑该反应会不会引起别的部位发生一步反应都应该考虑该反应会不会引起别的部位发生 副反应，甚至其它部位是否会遭到破坏。如果发生，副反应，甚至其它部位是否会遭到破坏。如果发生， 应当采取那些措施，应当怎样避免，同时，拆开前步应当采取那些措施，应当怎样避免，同时，拆开前步 就要想着为下步奠定拆的基础。这样，拆起来得心，就要想着为下步奠定

59、拆的基础。这样，拆起来得心， 合起来就应手。合起来就应手。 例例1：试合成：试合成 O 分析：分析： O a b a ONa +Br b NaOBr + 例例2：试用四个碳以下的原料合成：试用四个碳以下的原料合成C CH3 CH3 OH C CH3 CH3 OH 分析：分析： O = + 2 CH3MgBr -C-OCH3 O = -C-OCH3 + COOCH3 C CH3 CH3 OH 例例3：用四个碳以下为原料合成：用四个碳以下为原料合成 O = + 2 CH3MgBr -C-OCH3 O = -C-OCH3 O = COOCH3 COOCH3 COOH COOH + C CH3 CH3

60、 OH 分析：分析： 三、要在回推的三、要在回推的“适当阶段适当阶段”将分子拆开将分子拆开 有时有些目标分子并不是直接由碎片构成，碎片有时有些目标分子并不是直接由碎片构成，碎片 构成的只是它的前身，而这个前身又经历了官能团的构成的只是它的前身，而这个前身又经历了官能团的 变化，才成为目标分子。因此，在回推时，应先将目变化，才成为目标分子。因此，在回推时，应先将目 标分子变回到那个前身，然后再进行分子的拆开。这标分子变回到那个前身，然后再进行分子的拆开。这 个前身就是要推导的那个个前身就是要推导的那个“适当阶段适当阶段”。 例例1：试设计：试设计1,3-丁二醇的合成路线丁二醇的合成路线CH3-C