第八章肿瘤遗传学

1、肿瘤遗传学 了解肿瘤遗传机制及防治的科学了解肿瘤遗传机制及防治的科学 2010年11月 Please mute Your cell phone! 当前，肿瘤的治疗效果已经差强人意 但是，我们一直在追求更高的目标 了解肿瘤发生机制能使其防治有的放矢 因此，相关研究方兴未艾,并取得了许多成果 跟着我，认识肿瘤的遗传性，了解肿瘤发生 的机制，分享肿瘤研究的最新成果 肿瘤发生的遗传现象Chapter 01 1.肿瘤病因中遗传因素的证实 v肿瘤发病存在种族和群体差异肿瘤发病存在种族和群体差异 v肿瘤发病具有家族聚集现象肿瘤发病具有家族聚集现象 1.1 肿瘤发病存在种族和群体差异 1.2 肿瘤发病具有家族

2、聚集现象 癌家族癌家族 家族性癌家族性癌 指一个家系中某些恶性肿瘤的发病率高，发病年龄指一个家系中某些恶性肿瘤的发病率高，发病年龄 较早，通常按常染色体显性方式遗传。较早，通常按常染色体显性方式遗传。 A.A.癌家族癌家族 19131913年年,Warthin,Warthin报道的癌家族报道的癌家族, ,又称又称G G家族家族. . 年龄早；年龄早； 5.5.符合常染色体显性遗传符合常染色体显性遗传 特点。特点。 Li-FraumeniLi-Fraumeni综合征（综合征（LFSLFS）是以）是以 乳腺癌为主的癌家族综合征，呈乳腺癌为主的癌家族综合征，呈 ADAD， 还患有脑瘤，骨肉瘤，横纹还

3、患有脑瘤，骨肉瘤，横纹 肌肉瘤，白血病，肺癌，结肠癌肌肉瘤，白血病，肺癌，结肠癌 ，肾上腺皮质癌等。，肾上腺皮质癌等。 B.家族性癌 是指一个家族中多个成员患同一种癌是指一个家族中多个成员患同一种癌, ,通常是较常见通常是较常见 的癌瘤的癌瘤, ,患者一级亲属发病率远高于一般人群。患者一级亲属发病率远高于一般人群。 例：例：12%12%25%25%的结肠癌患者都有家族史。的结肠癌患者都有家族史。 例：乳腺癌患者一级亲属发率高于一般群体例：乳腺癌患者一级亲属发率高于一般群体3 34 4倍。倍。 2. 某些肿瘤或综合征是单基因遗传的方式 v常染色体显性遗传的恶性肿瘤常染色体显性遗传的恶性肿瘤 v常

4、染色体隐性遗传的恶性肿瘤综合征常染色体隐性遗传的恶性肿瘤综合征 2.1 AD的恶性肿瘤综合征 v视网膜母细胞瘤视网膜母细胞瘤(MIM 180200)(MIM 180200) vWilmsWilms瘤（瘤（MIM194070MIM194070） A.视网膜母细胞瘤 v概述：概述：发病率发病率1/21000-1/10000,1/21000-1/10000,多在多在4 4岁以前发病，岁以前发病，20%20%的患的患 者者2 2岁前就诊。岁前就诊。 v遗传机制：遗传机制：13q1413q14缺失缺失 v临床表现：临床表现：眼内期眼内期 继发青光眼期继发青光眼期 眼外蔓延期眼外蔓延期 全身转移全身转移

5、期期 v分类：分类：遗传型遗传型 非遗传型非遗传型 B. Wilms瘤 v概述：概述：发病率为发病率为1/100001/10000，3/43/4的肿瘤发生在的肿瘤发生在4 4岁以前，岁以前，90%90%在在 2020岁前发生。岁前发生。 v遗传机制：遗传机制：11p11p中间缺失中间缺失 v临床表现：临床表现：常为无症状的上腹部肿块，向胁部鼓出。表面光常为无症状的上腹部肿块，向胁部鼓出。表面光 滑、实质性，较固定，大者可超越腹部中线。早期不伴有其滑、实质性，较固定，大者可超越腹部中线。早期不伴有其 它症状，常在婴儿更衣或洗浴时被家长或幼保人员偶然发现。它症状，常在婴儿更衣或洗浴时被家长或幼保人

6、员偶然发现。 2.2 AR的恶性肿瘤综合征 vBloomBloom综合征综合征（MIM210900） v着色性干皮病着色性干皮病(MIM 278700) vFanconiFanconi贫血贫血（MIM227650） A.Bloom综合征 n遗传机制遗传机制 基因定位于基因定位于15q26.115q26.1，编码产物是，编码产物是RecQ DNARecQ DNA解链酶家族成员。解链酶家族成员。 B.着色性干皮病 临床特点 C. Fanconi贫血 v分子遗传学基础：分子遗传学基础：FAFA基因指导核酸外切酶，缺乏时，不能切基因指导核酸外切酶，缺乏时，不能切 除因紫外线诱发的胸腺嘧啶二聚体（除因紫

7、外线诱发的胸腺嘧啶二聚体（T-T).T-T). 患者染色体自发断裂率增高，尤其以染色单患者染色体自发断裂率增高，尤其以染色单 体畸变多见，双着丝粒染色体、断片、核内复制也较常见。体畸变多见，双着丝粒染色体、断片、核内复制也较常见。 3.多数实体瘤呈现多基因遗传的方式 v 江苏启东地区肝癌的遗传度（一级亲属）达江苏启东地区肝癌的遗传度（一级亲属）达53.08%53.08% v 乳腺癌：母亲和女儿均于绝经期前患双侧乳腺癌者，乳腺癌：母亲和女儿均于绝经期前患双侧乳腺癌者， v 其一级亲属再发风险将高达其一级亲属再发风险将高达40-60%40-60% 芳烃羟化酶与肺癌芳烃羟化酶与肺癌 n芳烃羟化酶能在

8、体内活化许多致癌的多环芳烃，芳烃羟化酶能在体内活化许多致癌的多环芳烃， 包括从吸烟获得的各种芳烃，从而促进癌的发生。包括从吸烟获得的各种芳烃，从而促进癌的发生。 这种酶的可诱导性在人群中呈多态性。这种酶的可诱导性在人群中呈多态性。 nAHHAHH诱导的多态性是肺癌易感性的重要遗传因素。诱导的多态性是肺癌易感性的重要遗传因素。 4. 染色体异常与肿瘤之间具有密切关系 染色体异常是癌细胞遗传染色体异常是癌细胞遗传 学的基本特征。学的基本特征。 细胞内染色体的不稳定是细胞内染色体的不稳定是 产生肿瘤的根本原因产生肿瘤的根本原因 Boveri 1914Boveri 1914 4.1 肿瘤细胞的染色体数

9、目异常 v瘤细胞中染色体的增多或减少并非随机，常见瘤细胞中染色体的增多或减少并非随机，常见8 8，9 9， 1212，2121增多或增多或7 7，2222，Y Y减少。减少。 v非整倍体非整倍体是恶性肿瘤的重要标志之一，但数目变化是恶性肿瘤的重要标志之一，但数目变化 并不反映恶性程度。并不反映恶性程度。 。 肿瘤细胞肿瘤细胞 断裂断裂环状染色体环状染色体 缺失缺失 双着丝粒染色体双着丝粒染色体 微小体微小体 重复重复 4.2 肿瘤细胞的染色体结构异常 特异性标记染色体特异性标记染色体 经常出现于同一种肿经常出现于同一种肿 瘤细胞中，对该肿瘤瘤细胞中，对该肿瘤 具有代表性的异常染具有代表性的异常

10、染 色体。色体。 非特异性标记染色体非特异性标记染色体 标记染色体（标记染色体（是指频繁的出现是指频繁的出现 于某种肿瘤细胞中的结构异常染色体。于某种肿瘤细胞中的结构异常染色体。 CML患者的费城染色体 1. 1.作为作为CMLCML诊断依据，约诊断依据，约95%95%的的CMLCML病例中存在病例中存在Ph1 Ph1 染色体；染色体； 2.2.用于预后判断用于预后判断 Ph1 Ph1阴性阴性CMLCML对治疗反应差，对治疗反应差， 预后不佳；预后不佳； 3.3.用于早期诊断用于早期诊断 Ph1 Ph1染色体先于临床症状出现染色体先于临床症状出现 。 临床意义 其他特异性标记染色体 Burki

11、ttBurkitt淋巴瘤淋巴瘤(85%)(85%)肺癌肺癌 conclusion v肿瘤是可以遗传的；肿瘤是可以遗传的； v有些肿瘤是单基因遗传（有些肿瘤是单基因遗传（AD,ARAD,AR），有些是多基因遗传），有些是多基因遗传 v染色体畸变与肿瘤也有一定关系染色体畸变与肿瘤也有一定关系 肿瘤发生的遗传机制Chapter 02 原癌基因激活原癌基因激活+ +抑癌基因失活抑癌基因失活 癌基因癌基因是指能引起细胞恶性转化的核苷酸片断，是由原癌是指能引起细胞恶性转化的核苷酸片断，是由原癌 基因突变而来的。基因突变而来的。 原癌基因原癌基因是人和动物细胞中固有的一类正常基因，通常不是人和动物细胞中固有

12、的一类正常基因，通常不 表达或低水平表达，在细胞增殖、分化或胚胎发育中具有表达或低水平表达，在细胞增殖、分化或胚胎发育中具有 重要功能。重要功能。 1. 原癌基因激活是肿瘤发生的始动因素 癌基因与原癌基因的区别 序列上高度同源；序列上高度同源； c-oncc-onc有内含子，有内含子，v-oncv-onc无内含无内含 子；子； v-oncv-onc有致癌能力，而有致癌能力，而c-oncc-onc无无 ，但突变后可能致癌；，但突变后可能致癌； 癌基因的发现 v19111911年年RousRous发现鸡肉瘤无细胞滤液能引起鸡产生新的肉发现鸡肉瘤无细胞滤液能引起鸡产生新的肉 瘤，几十年后，他证实了病

13、原体为罗氏病毒，为此获得瘤，几十年后，他证实了病原体为罗氏病毒，为此获得 19661966年的诺贝尔奖。年的诺贝尔奖。 v19701970年年Temin Temin 和和BatimoreBatimore证实证实RSVRSV是一种反转录病毒，是一种反转录病毒， 获获19751975年诺贝尔奖。年诺贝尔奖。 v19761976年年H. VarmusH. Varmus和和J. M. BishopJ. M. Bishop研究小组发现研究小组发现RSVRSV中中 的致瘤基因是的致瘤基因是srcsrc基因。基因。 通过转染实验证明人体细胞中的癌基因通过转染实验证明人体细胞中的癌基因H-rasH-ras。

14、原癌基因原癌基因 生长因子生长因子 生长因子受体生长因子受体 信号转导因子信号转导因子 细胞凋亡调控因子细胞凋亡调控因子转录因子转录因子 1.1 原癌基因按其产物功能可以分为五类 A.生长因子 v 表皮生长因子表皮生长因子 v转化生长因子转化生长因子-/ -/ v骨形成蛋白骨形成蛋白 v神经生长因子神经生长因子 v成纤维细胞生长因子成纤维细胞生长因子 v粒细胞集落刺激因子粒细胞集落刺激因子 v粒细胞粒细胞- -巨噬细胞集落刺激因子巨噬细胞集落刺激因子 v血小板衍生生长因子血小板衍生生长因子 v红细胞生成素红细胞生成素 v血小板生成素血小板生成素 v肝细胞生长因肝细胞生长因 子子 . 作用：激活

15、作用：激活cylinDcylinD的表达的表达 cellcell 正正 常常 过过 程程 被修饰过的被修饰过的 不完全受体不完全受体 无需配体，持续无需配体，持续 发出增殖信号发出增殖信号 正 常 增 值正 常 增 值 异 常 增 殖异 常 增 殖 erberb基因基因 增殖信号增殖信号 突变突变 B.生长因子受体 C.信号转导因子 促进细胞分裂的信号传递体系促进细胞分裂的信号传递体系 Src D.转录因子 v转录因子转录因子(transcription factor)(transcription factor)是一群能与基因是一群能与基因55端上有端上有 特定序列专一性结合，从而保证目的基因

16、以特定的强度在特特定序列专一性结合，从而保证目的基因以特定的强度在特 定的时间与空间表达的蛋白质分子。定的时间与空间表达的蛋白质分子。 vRNARNA聚合酶自身无法启动基因转录，只有当转录因子与聚合酶自身无法启动基因转录，只有当转录因子与RNARNA聚聚 合酶合酶形成转录起始复合物后，转录才能开始。形成转录起始复合物后，转录才能开始。 v转录因子是细胞信号转导途径的最后一个环节，将细胞外信转录因子是细胞信号转导途径的最后一个环节，将细胞外信 号转换为调节基因表达的效应。号转换为调节基因表达的效应。 转录转录 因子因子 增殖基因增殖基因 使其不断表使其不断表 达达, ,引起细引起细 胞增殖胞增殖

17、 CELL CELL CELL CELL mycmyc基因基因 编编 码码 刺刺 激激 CELL CELL CELL E.细胞凋亡调控因子 vbcl-2bcl-2在多种肿瘤中的表达已得到证实。一般来说，在多种肿瘤中的表达已得到证实。一般来说，bcl-2bcl-2 阳性的肿瘤要比阳性的肿瘤要比bcl-2bcl-2阴性的肿瘤预后好，但要除外某些阴性的肿瘤预后好，但要除外某些 前列腺癌。前列腺癌。 vbcl-2bcl-2可能与某些癌基因和病毒产生协同作用。可能与某些癌基因和病毒产生协同作用。bcl-2bcl-2和和c-c- mycmyc的协同作用已经在这两种基因的转基因小鼠中得到证的协同作用已经在这

18、两种基因的转基因小鼠中得到证 实，这种包含实，这种包含bcl-2bcl-2和和c-mycc-myc两种基因的小鼠比缺少其中任两种基因的小鼠比缺少其中任 何一种基因的小鼠能够更快地发生肿瘤。何一种基因的小鼠能够更快地发生肿瘤。 原癌基因原癌基因 染色体重排染色体重排 基因突变基因突变基因扩增 1.2 原癌基因转变为癌基因有三种机制 A. 基因突变(gene mutation) 膀胱癌细胞系的膀胱癌细胞系的rasras1212位位 G GG GC GC GT TC C 肺癌细胞系肺癌细胞系ras 61ras 61位位 C CA AG CG CT TG G 结肠癌细胞系结肠癌细胞系ras 12ras

19、 12位位 G GG GT GT GT TT T 乳房癌细胞系乳房癌细胞系ras 12ras 12位位 G GG GC C G GA AC C 基因突变是癌发生的早期事基因突变是癌发生的早期事 件，具有始动的作用，但不件，具有始动的作用，但不 足以引发肿瘤。足以引发肿瘤。 细胞癌基因中由于单个碱基细胞癌基因中由于单个碱基 突变造成编码蛋白的功能改突变造成编码蛋白的功能改 变，或使基因激活并出现功变，或使基因激活并出现功 能变异。能变异。 B. 基因扩增 u在某些造血系统恶性肿瘤中，癌基因扩增是一个极常见在某些造血系统恶性肿瘤中，癌基因扩增是一个极常见 的特征，如前髓细胞性白血病细胞系和这类病人

20、的白血的特征，如前髓细胞性白血病细胞系和这类病人的白血 病细胞中，病细胞中，c-mycc-myc扩增扩增832832倍。倍。 u基因扩增使其表达过量，一般发生在肿瘤的进展阶段。基因扩增使其表达过量，一般发生在肿瘤的进展阶段。 扩增的拷贝数与预后密切相关，扩增越多则预后越差。扩增的拷贝数与预后密切相关，扩增越多则预后越差。 基因扩增：正常细胞中，细胞癌基因只有一对，其基因扩增：正常细胞中，细胞癌基因只有一对，其DNADNA不不 断复制可使其拷贝数大量增加。断复制可使其拷贝数大量增加。 基因扩增的细胞遗传学改变 MycMyc基因扩增基因扩增 形成的均染区形成的均染区 MycMyc基因扩增形基因扩增

21、形 成的双微体成的双微体 C. 染色体重排 原癌基因的转录激活：由于染色体断裂与重排导致细胞癌基原癌基因的转录激活：由于染色体断裂与重排导致细胞癌基 因在染色体上的位置发生改变，使原来无活性或低表达的癌因在染色体上的位置发生改变，使原来无活性或低表达的癌 基因易位至一个强大的启动子、增强子或转录调控元件附近基因易位至一个强大的启动子、增强子或转录调控元件附近 。 形成融合基因：由于易位而改变了细胞癌基因的结构并与其形成融合基因：由于易位而改变了细胞癌基因的结构并与其 他高表达的基因形成所谓的他高表达的基因形成所谓的融合基因（融合基因（fusion genefusion gene），进而），进而

22、 原癌基因的正常调控作用减弱，并使其激活及具有恶性转化原癌基因的正常调控作用减弱，并使其激活及具有恶性转化 的功能。的功能。 a.原癌基因的转录激活 8q24 8q24 转移至转移至14q32 14q32 c-mycc-myc与与IgH IgH 结合结合 c-myc c-myc 过量表达过量表达 b.融合基因的产生 CMLCML中的特异性标记染色体中的特异性标记染色体Ph1Ph1染色体染色体 分类 癌基因 活化机制 人类的肿瘤 生长因子 PDGF-链链sis过度表达过度表达 星形细胞星形细胞 ，骨肉瘤，乳腺癌等，骨肉瘤，乳腺癌等 FGFhst-1过度表达过度表达 胃癌，胶胃癌，胶 质母细胞癌质

23、母细胞癌 生长因子受体 EGFR家族家族erb-B1过度表达过度表达 肺鳞癌，肺鳞癌， 脑膜瘤，卵巢癌等脑膜瘤，卵巢癌等 erb-B2基因扩增基因扩增 乳腺癌，乳腺癌， 卵巢癌，肺癌，胃癌等卵巢癌，肺癌，胃癌等 erbB-3过度表达过度表达 乳腺癌乳腺癌 csf-1受体受体fms点点 突突 变变 白血病白血病 信号转导蛋白 结合结合GTPH-ras基因突变基因突变 甲状腺癌甲状腺癌 ，膀胱癌等，膀胱癌等 K-ras基因突变基因突变 结肠癌、结肠癌、 肺癌、胰腺癌等肺癌、胰腺癌等 N-ras基因突变基因突变 白血病，白血病， 甲状腺癌甲状腺癌 细胞核调节性蛋白质： 转录活化物转录活化物c-myc

24、易位易位 BurkittBurkitt 淋巴瘤淋巴瘤 N-nyc扩扩 增增 神经母细神经母细 胞瘤，肺小细胞癌胞瘤，肺小细胞癌 L-myc扩增扩增 肺小细胞肺小细胞 癌癌 细胞凋亡调控因子 调节细胞凋亡调节细胞凋亡 bclbcl 原癌基因种类、活化机制及相关肿瘤 2. 抑癌基因失活是导致肿瘤的二次打击 抑癌基因（抑癌基因（tumor suppressor gene,TSG):tumor suppressor gene,TSG):通过抑制细胞过通过抑制细胞过 度生长而遏制肿瘤形成的基因。又称为抗癌基因，可诱导细度生长而遏制肿瘤形成的基因。又称为抗癌基因，可诱导细 胞分化，抑制细胞的异常生长和恶性

25、转化。胞分化，抑制细胞的异常生长和恶性转化。 1.1.该基因在与肿瘤相应的正常组织中表达，但在该肿瘤中缺陷。该基因在与肿瘤相应的正常组织中表达，但在该肿瘤中缺陷。 2.2.该基因导入肿瘤时，肿瘤生长受抑或部分受抑。该基因导入肿瘤时，肿瘤生长受抑或部分受抑。 认定抑癌基因的条件认定抑癌基因的条件 A.RB基因-第一个被克隆的抑癌基因 RbRb蛋白还可与一些病毒蛋白结合，如腺病毒的蛋白还可与一些病毒蛋白结合，如腺病毒的EIAEIA蛋白、蛋白、 HPV 16HPV 16的的E7 E7 蛋白、蛋白、SV 40SV 40的的T T抗原蛋白等，阻断其致癌抗原蛋白等，阻断其致癌 效应。效应。 DNADNA损

26、伤损伤 ATM/ATR 激活 Mdm2 磷酸化 不能结合p53，p53留在细胞核内被磷酸化 P21表达 P53影响P21的表达 p21p21基因定位于基因定位于6p21.16p21.1，全长，全长 2.1kb2.1kb，编码，编码164164个氨基酸组个氨基酸组 成的蛋白质，相对分子质量成的蛋白质，相对分子质量 为为21 kDaa21 kDaa，P21P21蛋白是蛋白是p53p53作作 用的靶蛋白。用的靶蛋白。 P21P21可以通过抑制多种细胞周可以通过抑制多种细胞周 期蛋白与期蛋白与CDKCDK的复合物和增殖的复合物和增殖 细胞核抗原（细胞核抗原（PCNAPCNA）的活性）的活性 而直接作用

27、在而直接作用在S S期前或期前或S S期，期， 阻止阻止DNADNA的复制，抑制细胞增的复制，抑制细胞增 殖。殖。 C. p21基因-p53的靶基因 D. p16基因-多种肿瘤抑制基因 vp16p16基因定位于基因定位于9p219p21，全长，全长8.5kb8.5kb，含有，含有3 3个外显子，编个外显子，编 码码148148个氨基酸组成的相对分子质量为个氨基酸组成的相对分子质量为15.8 KDA15.8 KDA的蛋白的蛋白 质。质。 vP16 P16 蛋白可与蛋白可与CDK4CDK4、CDK6CDK6结合，抑制结合，抑制cyclinDcyclinD与与CDKCDK形成形成 具激酶活性的复合物

28、，阻断该复合物对具激酶活性的复合物，阻断该复合物对RbRb蛋白磷酸化，蛋白磷酸化， 使细胞停止于使细胞停止于G1G1期，对细胞周期进行调控。期，对细胞周期进行调控。 v如果如果p16p16基因发生突变或缺失，就解除了对基因发生突变或缺失，就解除了对cyclinD-cyclinD- CDK4CDK4复合物的抑制，使其发挥抑制复合物的抑制，使其发挥抑制pRBpRB的功能，细胞周的功能，细胞周 期中的期中的G1G1检控点出现异常，细胞获得无限增殖能力。检控点出现异常，细胞获得无限增殖能力。 E.nm23H1基因-肿瘤转移抑制基因 v产物为核苷二磷酸激酶产物为核苷二磷酸激酶A A，是合成三磷酸核苷酸的

29、重要酶。，是合成三磷酸核苷酸的重要酶。 v该酶可与该酶可与G G蛋白结合，有调节信号传递和影响微管聚合生成蛋白结合，有调节信号传递和影响微管聚合生成 的功能作用，从而影响癌的转移。的功能作用，从而影响癌的转移。 G1a G1b G1c G1d S G2 M G0 PDGFREGFR p53 p16,p15 p21 p27 pRB p21 p27 CyclinD CyclinE CyclinE CyclinA CyclinA,B E2F 小结：肿瘤抑制基因及其作用时间 抑癌基因机制抑癌基因机制衰老衰老 抑癌基因是一把双刃剑 肿瘤发生的相关基因 单克隆起源单克隆起源二次突变二次突变多步骤损伤多步骤损伤 肿瘤是突变细胞肿瘤是突变细胞 的单克隆增殖细的单克隆增殖细 胞群胞群 一个正常的体细一个正常的体细 胞需要经过两次胞需要经过两次 或以上的突变才或以上的突变才 能转化为恶性细能转化为恶性细 胞。胞。 肿瘤的发生是一肿瘤的发生是一 个多因素，多阶个多因素，多阶 段的过程段的过程 SCENE 3.目前流行的肿瘤发生的三种遗传学说 3.1 单克隆起源学说 致癌因