糖尿病口服药物治疗的合理选择

1、糖尿病口服药物治疗的合理选择协和医院内分泌科廖云飞WHO诊断标准正常:空腹血糖(FBG) : 4. 4-6.1mmol/L；标准75克0GTT2hBG: 4. 4-7. 8mmo I /L。糖尿病：FBG7. Ommol/L随机血糖11.1mmol/L标准75克OGTT 2h血糖 M 11.1rmiol/L对于有典型症状者, 次皿糖结呆异常达到以上标准即可 对于无症状者至少2次不同时间血糖结果达到标准IFP （空腹血糖过高）:FBGM6. 1而7. 8而!仁1糖尿病控制目标参数理想尚可 血糖FPG：4. 4-6.12HPG：4. 4-8. 0=7.07. 010.0HbA1 c 6. 2%6.

2、 2%-8 0%治疗糖尿病治疗的原则2型糖尿病治疗为一长期过程（数十年）长期、良好控制血糖为治疗的关键 生活方式（饮食、运动）改进为最基本治疗 合理选用口服降糖尿病药及胰岛素单一药物效果差时联合用药全面控制危险因子高血压、高血脂、肥胖等2型糖尿病发病机制八重奏肠促胰素反应减低神经递质功能障碍糖尿病治疗的药物选择磺酰腺类一格列齐特、格列毗嗪、格列哇酮等非磺酰腺类胰岛素促分泌剂一瑞格列奈、那格列奈双弧类一苯乙双即X二甲双弧 (X糖昔酶抑制剂一阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇胰岛素增敏剂一嚎瞠烷二酮类：罗格列酮、毗格列酮肠促胰岛激素一利拉鲁肽，艾塞那肽 DPP4酶抑制剂一西格列汀，啥格列汀，维格列汀等

3、胰岛素各类口服降糖药的作用部位肝脏肝糖原胰腺T非磺酰月尿类T磺酰腺类 T肠促胰素和DPP4J a糖昔酶抑制剂*肠促胰素和DPP4高血糖二甲双肌 烷二酮类t二甲双T肠促胰素和DPP4T囉瞠烷二酮类肌 肉 脂 肪口服降糖药适应证用于治疗2型糖尿病饮食控制及运动治疗，血糖控制不达标者口服药的选择原则安全、有效降低空腹血糖的同时，降低餐后血糖 降低HbA避免严重低血糖个体化，合理选择适应人群磺酰腺类药物通用名与商品名格列齐特：达美康格列毗嗪：美毗达、迪沙丿格列卩比嗪控释片：瑞易宁格列唾酮：糖适平格列美服:亚莫利、万苏平磺酰腺类药物作用机理刺激胰岛B细胞分泌胰岛素可与B细胞膜上的su受体特异性结合关闭K

4、+通道，使 膜电位改变开启Ca2+通道，细胞内Ca2+升高，促使 険岛素分泌部分磺酰腺类药物有外周作用减轻肝脏胰岛素抵抗 减轻肌肉组织胰岛素抵抗化学成份格列本淼格列齐特格列毗嗪格列瞳酮格列美腺达峰时间 3-43-41-26-122-32-3半衰期 6-126-122-42-439维持时间 16-2410-208-128-1224清除途径50%尿50%粪便60-70%尿20%粪便90%尿10%粪便90%尿10%粪便5%尿95%粪便60%尿40%粪便代谢物代谢物有 降糖作用代谢物抑制 血小板聚集 降血脂代谢物抑制 血小祓窠桑 降血脂磺腺类降糖药剂量及用法日剂量日服次数格列本淼1.75/15 mg1

5、-2次格列毗嗪2.530mg1-2次格列齐特40240 mg1-2次格列隆酮15120mg2-3次格列美淼18mg1次磺酰腺类降糖药存在的问题体重增加剂量过大会使胰岛素分泌过量*低血糖使用多了以后，可能会造成胰岛B细胞疲劳,长病程后即使受到刺激也几乎不分泌胰岛素主要不良反应为低血糖（格列本腺最常见）低血糖发生不像胰岛素引起的那样容易早期察觉 持续时间长，导致永久性神经损害老年人慎用个体差异较大，临床中需注意磺腺类药物一总结适用于B细胞功能尚存的2型糖尿病患者 种类较多，临床应用时注意每种药物的特点低血糖为其主要不良反应，尤以优降糖相对多见肾功能不全的患者大多数药物禁忌使用非磺腺类胰岛素促分泌剂

6、瑞格列奈那格列奈通用名与商品名瑞格列奈：诺和龙、孚来i那格列奈：唐力、唐瑞92%经粪胆途径排出, 小于8%经肾脏排出100200300400服药后时间（分钟）5 0 5 0 5 02 2 11 瑞格列奈浓度mg/l)起效时间：030分钟 达峰时间：1小时 半衰期：1小时瑞格列奈剂量及用法推荐起始剂量（单独或联用），餐前即刻服用0.5 mg a.c 新患者或HbAlc2.0 mg a.c.最大剂量:4mg/次.16mg/ H主要的不良反应为轻度低血糖，通过给碳水 化合物较容易纠正由于其快速作用，快速代谢的特点，使得这类 药物使用可以有效的控制餐后血糖，并且使用 方式灵活治疗剂量很少出现低血糖，有

7、良好的安全性主要由肝脏代谢并排出，因此轻中度肾功能不 全的患者仍可安全使用研究发现这类药物不加速卩细胞功能衰竭双弧类药物二甲双肌苯乙双肌通用名与商品名二甲双肌：甲福明、降糖片、格华苯乙双肌：降糖灵、苯乙福明二甲双肌减少胰岛素抵抗患者发生心血管疾病的机制预防体重增加 减轻高胰岛素血症 降低甘油三酯、LDL,增加HDL,降低餐后高血脂对血管内皮和/或血管平滑肌细胞可能有直接作用?减轻组织的糖化/氧化（氨基肌）恢复纤溶功能改善凝血/血小板功能异常 2型糖尿病一线用药，除控制血糖外还可以减少心血管疾病的发生(UKPDS) 对肥胖和不肥胖的2型糖尿病同样有效对糖耐量异常的病人非常有效，有预防作用对多囊卵

8、巢综合征有益肌酹大于124umo I /L（90%的病例会出现肾功能衰竭）当天使用任何造影剂严重的充血性心力衰竭严重的肝脏疾病和酗酒摄取6小时内，从小肠吸收达峰时间为1一2小时 半衰期为4一8小时从肾脏中清除二甲双刖;剂量常用剂量1 - 5-2. Og/day最大剂量2. 5g/day常见有消化道反应恶心、呕吐、腹胀、腹泻（与进餐同服可以减少胃肠道的不适） 乳酸性酸中毒多发于老年人，缺氧，心肺、肝、肾功能不全 的患者尤要注意服用苯乙双肌的患者相对多见双HI类药物一总结由于其作用特点，故不增高血胰岛素水平，不 增加体重，临床适用于肥胖患者乳酸性酸中毒在苯乙双肌相对多见，二甲双WL 在治疗剂量使用

9、时少见单独使用不会引起低血糖降低多种心血管危险因素：脂质异常、血凝异常、直接血管作用嚎瞠烷二酮类罗格列酮毗格列酮通用名与商品名罗格列酮：文迪雅、太罗、维戈洛等（已下市）毗格列酮：艾汀、万苏敏、卡司平等嚎瞠烷二酮类的作用机制高选择性激活PPARY(peroxisome pro I iferator act i va ted recep torY,过氧化物酶增殖体激活受体Y )促进外周组织胰岛素引起GLUT1和GLUT4介导的葡萄糖摄取增强脂肪细胞胰岛素激活的GLUT-4转位nl瞠烷二酮类用药指征与口服降糖药联合应用无论是否使用二甲双肌治疗，胰岛素用量很大 的患者，可加用这类药物单剂治疗TZD的常

10、用剂量药物罗格列酮毗格列酮常用剂量4-8 mg （1一2次/天）1545mg （1 -2 次/天）TZD的代谢与排泄（罗格列酮）经肾脏排泄占64 %经粪胆途径排泄23 %嚎瞠烷二酮类药物的不良反应头痛、乏力、腹泻 与磺腺类及胰岛素合用，可出现低血糖 部分患者的体重增加可加重水钠潴留-水肿可增加心脏负荷一 2级以上心功能不全 患者禁忌使用可引起贫血和红细胞减少阿卡波糖 伏格列波糖通用名与商品名阿卡波糖：拜唐平、卡博平伏格列波糖=倍欣、伏利波糖a -葡萄糖昔酶抑制剂用药指征轻度空腹血糖上升的病人（空腹血糖不高于9mmo I /dL）餐后高血糖的病人可以和所有口服降糖药物合用糖耐量异常的病人a -葡

11、萄糖昔酶抑制剂的不良反应主要不良反应为消化道反应，结肠部位未被吸收的碳水化合物经细菌发酵导致腹胀、腹痛、 腹泻个别患者出现黄疸肠促胰素和DPP4抑制剂通用名与商品名肠促胰岛激素利拉鲁肽:诺和力艾塞那肽：百泌达DPP4酶抑制剂西格列汀：捷诺维啥格列汀: 维格列汀:安立泽佳维乐阿格列汀:nesina （美国上市）利格列汀;欧唐宁（美国上市）二肽基肽酶-4 (DPP-4)参与GLP - T和GIP的灭活肠道GLP-1释放活性GLP-1 (7-36)GIPGLP-1 t1/2=l-2 分钟GIP t1/2=5-7 分钟DPP-4DPP-IV=dipeptidyl peptidase IVAdapted

12、 from Drucker DJ iDiab Rep 2003;3:365-372Deacon CF et a/, Diabetes 1995; 44:1126-1131无活性GLP-1 (9-36) -GIPExpert Opin Invest Drugs 2003;12(1):87-1R Gw由回肠和结肠的L细胞释放由十二指肠K细胞释放2以葡萄糖依赖性的方式刺激B细胞 释放胰岛素|以葡萄糖依赖性的方式抑制Q细胞 分泌胰高血糖素I以葡萄糖依赖性的方式刺激0细胞 释放胰岛素I不影响胃排空2对饱腹感或体重无显著的影响2肠促:胰岛激素在葡萄糖代谢调节中其有关键作用GIPGLP-1抑制胃排空。减少食

13、物摄入从而降低体重GIP=依赖性促胰岛秦释放肽;GLP-1 =胰高血糖素样肽-10。仅在药理学水平的GLPJ时才出现该作用。1 Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929 - 2940.2. Meier JJ et al. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2004; 1 &587 - 606.已在中国上市的GLP-1受体激动剂人GLP-1类似物利拉鲁肽（每日一次注射）利拉鲁肽与艾塞那肽结构不同, 鲁肽同源性更高基于天然人GLP-1的治疗利拉基于Exendin-4的治疗与艾塞那肽相上匕，利拉鲁肽药代动力学曲线平稳，能

14、够保证24小时有效09:00f day = boo5呼4抑制剂捷诺维（西格列汀24小时增强GLP-1数分钟内GLP1和GIP失活Endocrinology. 2004; 145:2653-2659; Lancet 2002;359:824-830; Curr Diab Rep. 2003;3:365-372; Diabetes Metab Res Rev. 2002;18:430-441; Curr Med Chem. 2003;10:2471-2483; Diabetes Care. 1996;19:580-586; Diabetes Care. 2003;26:2929-2940. Cur

15、r Med Res Opin. 2009;25(10):2507-2514.化学 类别卩苯乙胺类】氧基毗咯烷类氨基哌卩定类8通用名西格列汀2，维格列汀出沙格列汀如阿格歹诲。利格列汀-2分子结构CFjNC HOMI2尸以朋2 TO对DPP-4的抑 制活性（IC50）9.96 1.03 nM5.28 1.04 nM3.37 0.90 nM6.9 1.5 nM1 nM半衰期12.4 h2-3 h2.5 h （原形）3.1 h （代谢物）12.4-21.4 h113-131 hPPP-4抑制剂 全球适应证汇总适应证捷诺维沙格列汀维格列汀阿格列汀利格列汀适当患者的初始治疗1717J7与二甲双弧联合初始治

16、疗1717与唾瞠烷二酮类联合初始治疗7与二甲双弧联用71N7与磺酰腺联用71N1717与唾哩烷二酮类联用1/71V7与胰岛素联用寸与磺酰腺+甲双弧联用与唾哩烷二酮类+二甲双弧联用寸与胰岛素+甲双弧联用安全性捷诺维*维格列汀”沙格列汀*肾功能不全患者轻度肾功能不全无需调整剂量无需调整剂量无需调整剂量中度肾功能不全剂量调整为50 mg每日一次不推荐使用不推荐使用重度肾功能不全剂量调整为25mg每日一次不推荐使用不推荐使用肝功能不全患者轻度肝功能不全无需调整剂量无需调整剂量不推荐使用中度肝功能不全无需调整剂量无需调整剂量”但需谨慎不推荐使用重度肝功能不全尚无相关用药经验不推荐使用不推荐使用利拉鲁肽和

17、西格列汀疗效和安全性对比总结利拉鲁肽西格列汀患者总体满意,体重变化不大耐受性好低血糖发生风险低患者总体满意度高口服降糖药失效主要指磺酰腺类药物失效原发性失效：以前未用药，使用足量磺腺类药物 1个月后未见降糖效应继发性失效：治疗初期能有效控制血糖，但长期 治疗后疗效逐渐下降，血糖不能控制2型糖尿病联合疗法的原则掌握指征：单一药物不能满意控制血糖 联合应用作用方式不同的治疗糖尿病药物 发扬不同类型药物的优点 减轻不同类型药物的不足之处 提高药物疗效，加强药物安全性一般联合应用2种药物，必要时可用3种药物考虑费用一效果因素中国2型糖尿病防治指南CHIUA GUIDELINE FOR TYPE 2 DIABETESGMI 厦 jmHTCTl饮食、运动、控制体垂+以下药彻中的一种或多种：二甲双朋、嗤睦烷二酮类、非超重礦腺类或格列奈类（两者之一）、a-糖苔曲抑制剂患者(BMI65%加用胰岛素谢谢案例分析一女、53岁多尿，多饮，多食2个月H 163cm, W 68kg, BMI 25. 7kg/m2FBG 9. 5mM,PPG 13.4mM, HbA1c饮食控制及运动，格华止0.5 tid2月后复诊FBG 7. 5mM, PP