免疫缺陷病一

1、一、概一、概 念念 免疫缺陷病免疫缺陷病（immunodeficiency disease, IDDimmunodeficiency disease, IDD） 是免疫系统中任何一个成分的缺失或功能不全是免疫系统中任何一个成分的缺失或功能不全 导致免疫功能障碍所引起的疾病。涉及到免疫导致免疫功能障碍所引起的疾病。涉及到免疫 细胞、免疫分子或信号转导的缺陷。细胞、免疫分子或信号转导的缺陷。 二、分类二、分类 原发性免疫缺陷病原发性免疫缺陷病 遗传因素遗传因素 免疫系统器官发育不全免疫系统器官发育不全 体液免疫缺陷体液免疫缺陷 细胞免疫缺陷细胞免疫缺陷 联合免疫缺陷联合免疫缺陷 吞噬细胞吞噬细胞

2、补体系统缺陷补体系统缺陷 继发性免疫缺陷病继发性免疫缺陷病 伴随其它疾病伴随其它疾病 营养不良营养不良 肿瘤肿瘤 感染：感染：HIVHIV、HTLVHTLV 其它：手术、创伤、其它：手术、创伤、 烧伤、脾切除烧伤、脾切除 其它疾病治疗其它疾病治疗 免疫抑制治疗免疫抑制治疗 三、一般特征三、一般特征 感染感染 最常见表现，死亡的主要原因。最常见表现，死亡的主要原因。 恶性肿瘤恶性肿瘤 T T细胞免疫缺陷者恶性肿瘤的发病细胞免疫缺陷者恶性肿瘤的发病 率比正常人群高率比正常人群高100300100300倍。倍。 自身免疫病自身免疫病 发生率高于正常人多倍。发生率高于正常人多倍。 4.4.多系统病变多

3、系统病变 5.5.遗传倾向性遗传倾向性 约约1/31/3为常染色体遗传，为常染色体遗传， 约约1/51/5为性染色体遗传。为性染色体遗传。 6.6.发病年龄发病年龄 原发性免疫缺陷病原发性免疫缺陷病 儿童居多，占一半以上。儿童居多，占一半以上。 四、常见的原发性免疫缺陷性疾病四、常见的原发性免疫缺陷性疾病 primary immunodeficiency disease PIDD 是由于先天性（遗传性）发育缺陷而是由于先天性（遗传性）发育缺陷而 导致的免疫功能不全导致的免疫功能不全 有遗传倾向性有遗传倾向性 儿童居多占一半以上儿童居多占一半以上 B B细胞缺陷性疾病细胞缺陷性疾病 B B细胞发

4、育停滞细胞发育停滞 先天性先天性B B细胞缺乏细胞缺乏 或分化成熟障碍。或分化成熟障碍。 IgA 浆细胞浆细胞 XLA btk基因基因 突变突变 淋巴干淋巴干 细胞细胞 前前B细胞细胞 sIgM T T T TT XHLM CD40L基基 因缺陷因缺陷 成熟细胞成熟细胞 IgG/IgA/IgM/ IgD/IgE B记忆细胞记忆细胞 IgA 选择性选择性 IgA缺陷缺陷 ？ A G M B B B 浆细胞浆细胞 CVID 原原 发发 性性 B B 细细 胞胞 免免 疫疫 缺缺 损损 B B细胞缺陷性疾病细胞缺陷性疾病 1. 1. 性联无丙种球蛋白血症性联无丙种球蛋白血症(XLA, Bruton)

5、(XLA, Bruton) * * X X连锁隐性遗传病，出生后连锁隐性遗传病，出生后6-96-9个月出现反复个月出现反复 化脓性感染症状。化脓性感染症状。 * * X X染色体长臂染色体长臂 BtkBtk基因缺陷，基因缺陷，BtkBtk是一信号分子，是一信号分子， BtkBtk缺陷，不能转导信号，导致成熟缺陷，不能转导信号，导致成熟B B细胞减少。细胞减少。 * * 外周血或淋巴组织中外周血或淋巴组织中B B细胞少或缺如，淋巴结生发细胞少或缺如，淋巴结生发 中心，无浆细胞，扁桃体缺如，血清中多种中心，无浆细胞，扁桃体缺如，血清中多种IgIg水平水平 很低或测不出，但很低或测不出，但T T细胞

6、数目和功能基本正常。细胞数目和功能基本正常。 B B细胞缺陷性疾病细胞缺陷性疾病 a a1 a a2 b g b g 白蛋白白蛋白球蛋白球蛋白 （a） （b） （c） 性联无免疫球蛋白血症（性联无免疫球蛋白血症（XLAXLA） Bruton Bruton 病病 B B细胞缺陷性疾病细胞缺陷性疾病 2. 2. 选择性选择性IgIg缺陷缺陷 IgA缺陷缺陷 常染色体显常染色体显/隐性遗传病隐性遗传病 或胚胎期风疹病毒感染。或胚胎期风疹病毒感染。 IgG缺陷缺陷 为常染色体隐性遗传病。为常染色体隐性遗传病。 IgM缺陷缺陷 常染色体异常，常染色体异常， B细胞分化异常引起。细胞分化异常引起。 不典型

7、免疫缺陷（不典型免疫缺陷（CVIDCVID） 选择性选择性IgA IgA 缺陷缺陷 A G M B B B 浆细胞 CVID XLHM XLHM 患患 者者 淋淋 巴巴 小小 结结 的的 特特 点点 正常生发中心 B细胞活 化受祖 记忆性 B细胞 B细胞大 量凋亡 IgM 未活化 B 细胞 IgM IgM XLHM 淋巴小结 T细胞不表 达CD40L T细胞表 达CD40L T细胞缺陷性疾病细胞缺陷性疾病 表现为体液与细胞免疫应答无能，患者反表现为体液与细胞免疫应答无能，患者反 复发生复发生致命性致命性病毒、霉菌、分枝杆菌和寄病毒、霉菌、分枝杆菌和寄 生虫感染。生虫感染。 T T细胞缺陷性疾病

8、细胞缺陷性疾病 1. DiGeorge1. DiGeorge综合症综合症 * * 先天性胸腺发育不良，因先天性胸腺发育不良，因T T细胞不能成熟而细胞不能成熟而 致细胞免疫缺陷。致细胞免疫缺陷。 * * 胚胎三、四咽囊发育障碍胚胎三、四咽囊发育障碍先天胸腺发育不良。先天胸腺发育不良。 * * 伴随甲状旁腺、主动脉弓、唇、耳发育不良。伴随甲状旁腺、主动脉弓、唇、耳发育不良。 T T细胞缺陷性疾病细胞缺陷性疾病 无胸腺的裸鼠是无胸腺的裸鼠是T细胞选择性缺陷的天然动物模型细胞选择性缺陷的天然动物模型 TB细胞联合缺陷性疾病细胞联合缺陷性疾病 1.严重联合免疫缺陷症严重联合免疫缺陷症（severe c

9、ombined- immunodificiency disease,SCID） 2. Wiskott-Aldrich综合症综合症 3.共济失调共济失调-毛细血管扩张症毛细血管扩张症 Severe Combined ImmunodeficiencySevere Combined Immunodeficiency，SCIDSCID SCID SCID 病因病因百分比百分比遗传特性遗传特性障碍细胞障碍细胞突变基因突变基因 人类人类SCIDSCID的分类的分类 网状细胞不分化 1%AR所有血细胞 Pu-1IF? 淋巴细胞发育不良 20ART, BRAG 1/2 10性联T, NK IL-2R g T细

10、胞发育不良 50ART, NKJAK-3 ADA 缺失20ART, B ，NKADA 基因 TB细胞联合缺陷性疾病细胞联合缺陷性疾病 严重联合免疫缺陷症严重联合免疫缺陷症（SCID） 性联重症联合免疫缺陷病（性联重症联合免疫缺陷病（x-Linked SCID, XSCIDx-Linked SCID, XSCID） 为性染色体遗传缺陷为性染色体遗传缺陷,T.NK,T.NK细胞减少细胞减少,B,B细胞正常。细胞正常。 发病机制：发病机制：IL-2R IL-2R 链基因突变，使链基因突变，使T T细胞发育停细胞发育停 pro-Tpro-T阶段阶段, ,导致发生导致发生SCIDSCID。 腺苷脱氨酶（

11、腺苷脱氨酶（ADAADA） 嘌苷磷酸化酶（嘌苷磷酸化酶（PNPPNP）缺失）缺失 MHC MHC 类分子类分子类分子缺陷类分子缺陷 亦称裸淋巴细胞综合症，属常染色体隐性遗传病。亦称裸淋巴细胞综合症，属常染色体隐性遗传病。 IL-2R IL-4R IL-7R IL-9R IL-15R g -链 参 与 组 成 的 细 胞 因 子 受 体 共用的共用的 g g 链链 GMPAMPIMP 肌苷肌苷腺苷腺苷鸟苷鸟苷 ADA 6-氧嘌呤氧嘌呤 PNP 鸟嘌呤鸟嘌呤 PNP 黄嘌呤黄嘌呤 尿酸尿酸 腺苷腺苷 脱氧腺苷脱氧腺苷 鸟苷鸟苷 脱氧鸟苷脱氧鸟苷 dAMP dADP dATP dGMP dGDP d

12、GTP 抑制核苷酸还原酶抑制核苷酸还原酶 T、B 细胞增殖障碍细胞增殖障碍 ADA与与 PNP 基因突变造基因突变造 成免疫缺陷成免疫缺陷 的途径的途径 TCRTCR信号转导障碍信号转导障碍 fyn PLC Ca+ + ZAP-70 激酶链的信号整合激酶链的信号整合 转录因子被活化转录因子被活化 早期基因早期基因 IL-2 IL-2基因基因 IL-2R IL-2Ra a基因基因 T细胞活化的信号转导细胞活化的信号转导 CD4 TCR LCK PI-3k * 5 % 5 % 50 % 20 % 20 % 常染色体隐 性 SCID X-联SCID ADA 缺陷 PNP 缺陷 其他原因（TCR及IL

13、-2免 疫缺陷,MHC表达缺陷） 吞噬细胞缺陷病吞噬细胞缺陷病 原因：单核巨噬细胞和中性粒细胞发育异常、原因：单核巨噬细胞和中性粒细胞发育异常、 粘附趋化障碍或者杀伤无能。粘附趋化障碍或者杀伤无能。 慢性肉芽肿病慢性肉芽肿病 常染色体隐性遗传：辅酶常染色体隐性遗传：辅酶(NADPH)氧化酶氧化酶47kD 和和67kD缺陷。缺陷。 白细胞粘附缺陷白细胞粘附缺陷 细胞色素b558 细菌 黄素蛋白 吞噬体 细菌 吞噬体 中性粒细胞 NADPH H+ NADPH H+ e- +O2 O2- H+ H2O2 正常吞噬细胞消化无能吞噬细胞 慢性肉芽肿病（慢性肉芽肿病（CGDCGD） Th 1细胞 多核巨大

14、细胞 巨噬细胞 内皮样细胞 细菌 纤维母细胞 慢慢 性性 肉肉 芽芽 肿肿 细胞色素b缺陷,缺乏杀灭吞入微生物的过氧化物,微生 物持续存在于吞噬细胞内又不能被清除, 形成肉芽肿。 中 性 粒 细 胞 的 渗 出 过 程 A BC 毛细血管内皮 细胞 侵入细 菌 附壁粘着游出 EC EC 白细胞粘附障碍白细胞粘附障碍 补体成分缺陷补体成分缺陷 临床表现临床表现 补体调节成分补体调节成分 C1q-INH C1q-INH 遗传性粘膜下水肿（补体持续活化与消耗）遗传性粘膜下水肿（补体持续活化与消耗） DAFDAF（CD55CD55） 阵发性血尿（溶血）阵发性血尿（溶血） 因子因子 患者易发生细菌感染患

15、者易发生细菌感染 补体固有成分补体固有成分 C1C1、C2C2、C4 C4 免疫复和物病，免疫复和物病，C2C2缺陷与缺陷与SLESLE相关相关 C3 C3 反复化脓性细菌感染反复化脓性细菌感染 MACsMACs（C5-8C5-8） 脑膜炎球菌感染脑膜炎球菌感染 补体缺陷病补体缺陷病 五、继发性免疫缺陷病五、继发性免疫缺陷病 引起引起SIDDSIDD的因素的因素 营养不良营养不良 肿瘤肿瘤 感染感染 其它其它 获得性免疫缺陷综合征获得性免疫缺陷综合征 acquired immune deficiency acquired immune deficiency syndrome,AIDS synd

16、rome,AIDS 艾滋病艾滋病 流行情况流行情况 世界范围世界范围 1981年年5月第一例月第一例,年底年底152人人 1983年年13500人人 1999年年50,000,000人人 估计估计2000年年300000001亿人亿人 至至1999年底死亡人数年底死亡人数 16,000,000人人 我国我国 1985年第一例年第一例 1999年年15088人人 2000年年50万万 2010年将达年将达1000万万 病原体病原体 人类免疫缺陷病毒人类免疫缺陷病毒 （ human immunodeficiency virus,HIVhuman immunodeficiency virus,HIV

17、） 形态结构形态结构 球形有包膜的逆转录病毒，球形有包膜的逆转录病毒， 核心核心 两条正股两条正股RNARNA 内层衣壳内层衣壳 圆柱状圆柱状 外层衣壳外层衣壳 2020面体立体对称面体立体对称 包膜包膜 糖蛋白糖蛋白 gp120gp120及及gP41 gP41 HIV budding from an infected cell HIV budding from human lymph tissue (TEM x133,335) 传播方式传播方式 1.性接触传播性接触传播 2.血液传播血液传播 输血输血, ,血制品血制品, ,交叉使用注射器。交叉使用注射器。 3.垂直传播垂直传播 胎盘、母乳胎

18、盘、母乳 病毒病毒genegene编码编码： 结构蛋白（衣壳、包膜）结构蛋白（衣壳、包膜） 酶（逆转录酶、酶（逆转录酶、RNaseRNase） 调节蛋白调节蛋白 吸附、感染细胞吸附、感染细胞 复制、转录复制、转录 HIVHIV的致病机制的致病机制 HIVHIV的致病机制的致病机制 感染过程感染过程 急性急性HIVHIV综合症综合症 不适、疲劳、发热、皮疹、不适、疲劳、发热、皮疹、 关节关节 病、淋巴结病、头痛、脑膜脑炎。病、淋巴结病、头痛、脑膜脑炎。 3-63-6周周50%-70%50%-70%病人有急性单核细胞增多样综合病人有急性单核细胞增多样综合 征，高滴度病毒血症。征，高滴度病毒血症。

19、1 1周周-3-3个月有体液、细胞免疫应答，但个月有体液、细胞免疫应答，但HIVHIV仍在仍在 淋巴结中持续表达。淋巴结中持续表达。 HIVHIV的致病机制的致病机制 潜伏期潜伏期 无症状，平均无症状，平均1010年，但有病毒的复制。年，但有病毒的复制。 感染过程感染过程 临床疾病期临床疾病期 机会性感染机会性感染, ,肿瘤肿瘤, ,神经系统症状及神经系统症状及 全身淋巴结肿大、体重下降、发热、腹泻、全身淋巴结肿大、体重下降、发热、腹泻、 视网膜棉絮状渗出点。视网膜棉絮状渗出点。 Lesions on the stomach of a patient with Kaposis sarcoma

20、Figure - Kaposis Sarcoma Kaposis sarcoma (skin). Skin showing AIDS-associated Kaposis sarcoma Hairy leukoplakia of tongue in AIDS Oral thrush. Severe angular cheilitis in AIDS 条件致病菌感染条件致病菌感染, Kaposis , Kaposis 肉瘤肉瘤, ,有时有时 仅神经系统症状仅神经系统症状, ,短期记忆缺陷短期记忆缺陷, ,一般一般2 2年年 内死亡。内死亡。 AIDSAIDS诊断诊断 CD4 CD4+ + 细胞减少细胞减少 CD4CD4+ +300300个个/ul/ul：出现症状：出现症状 CD4CD4+ +200200个个/ul/ul：恶化：恶化 B B细胞缺