胰腺癌：现状、困惑与挑战

1、胰腺癌：现状、困惑与挑战胰腺癌一一“万癌之王”，其5年生存率只有约7%得现状一直以来就是研究者 们关注得热点.胰腺癌化疗效果差，常规思路恐无突破;放疗现状为IMRT何SBRT 可用，大分割对局控有优势,但没有共识。免疫治疗始终难以获益,改变免疫微环 境为主要措施。如何探索以胰腺癌精准放疗与特异性免疫细胞治疗为基础得整合治疗新模式？ 南京大学鼓楼医院肿瘤中心主任刘宝瑞教授与您一起探讨胰腺癌治疗现状、困惑 与对策。丄一、胰腺癌得时间跨度与早期诊断胰腺癌自然发生需要一个漫长得时间:胰腺上皮从发生上皮内瘤样改变到肿瘤获得侵润特 征，通常需要1 2年时间；发生侵润之后到出现转移需要7年，从转移到死亡平均

2、历时3年a 胰腺癌临床时间跨度则短很多：在病人获得诊断之时，仅有100%获得外科手术切除得机 会。该部分病人术后平均生存1 6、9 20、2月，若接受术后辅助性治疗生存时间可延长 至20、1一 2 3、6月。局部晚期不可切除得胰腺癌，生存时间通常只有6-11月，若接受 新辅助治疗后成功完成手术切除,生存时间可达20、5月。转移性胰腺癌平均生存59月。 丄以上数字给我们两个重要提示：一就是在肿瘤引起症状之前有一个漫长得隐性肿瘤发展过 程,通过健康查体及早发现肿瘤提供了一个时间窗；二就是迄今胰腺癌得治疗少部分可以获 得手术机会，非手术治疗也可以不同程度地获益，虽然治疗十分艰难。介二、胰腺癌得基因筛

3、査与家族遗传胰腺癌中有约10%得概率具有遗传特征。对家族中有以下综合征得人群开展重点筛查将有 益于胰腺癌得早期发现。目前我国中心城市具备了基因筛查技术，患者若有以下综合征或基 因变异，可提醒其直系亲戚加强健康体检，力求早期发现。可以已经明确得胰腺癌相关得遗 传综合征有：小1、P-J综合征对应得基因为STK11,对于657 0岁该综合征病人想胰腺 癌得几率为1 136% o 2、家族性胰腺炎刑应得基因为PRSS1, SPINK1, CFT R,对于到了 70 7 5岁年龄得 患者，胰腺癌发病率为4 053%.3皿、黑色素瘤一胰腺癌综合征:对应得基因为CD KN 2 a, 到了 75岁年龄患胰腺癌

4、得几率为17%.M.Ly nch综合征：对应得基因为M LH 1 ,MSH2,到了 7 0岁年龄想胰腺癌得几率为4 %。 A5、遗传性乳腺一卵巢癌综合征：对应得基因为BRC Al, BRC A2,到了 70岁女性患胰腺 癌得几率为1、5%。宀三、胰腺癌得驱动基因与靶向治疗a胰腺癌得基因谱已经绘制完成，涵盖12个主要信号通路、63个基因变异。发生概率最多 得基因为Kias突变，突变率髙达9 0%;T P53突变占50%； SM A D 4异常占50-60%DK N2A异常占8 0%。尽管已经淸楚胰腺癌发生发展得关键基因变异，对应得靶向药物研发明显滞后，迄今尚无令 人满意得分子靶向药物提供给胰腺癌

5、患者.上四、胰腺癌诊疗指南与临床路径亠美国NCCN2015版、中华医学会、中国临床肿瘤协作委员会等专业组织均有胰腺癌得诊 疗指南与临床路径介绍，这里不复赘述。需要特别说明得有以下几点：A1、可切除性：M由于只有五分之一得胰腺癌病人可能有科学意义上肿瘤完整切除得机会， 判断就是否能够完整切除十分重要。经过治疗决策前详细得影像学检查与分析，有以下情况 之一者考虑为不可切除：远处转移;肠系膜上动脉包裹180,或肿瘤紧贴腹腔动脉干：肠系 膜上静脉或门静脉受累；主动脉或下腔静脉侵润或包裹。金2、黄疸问题：肿瘤引起胆系梗阻可以引起肝功能显著异常、胆管炎、发热等并发症，宜详细甄别,适时采 用抗感染及植入支架

6、等措施，为后续治疗提供条件。3、活检问题：a对于不可切除得胰腺癌，采取化疗或放疗之前，主张活检获得病理诊断，以免误诊误治.a五、胰腺癌常规治疗与疗效评价沁、局限期胰腺癌术后辅助性治疗小胰腺癌辅助性化疗通常采用吉西她滨或氟尿嚅咙，两者 生存时间没有差别，前若副作用略占优势。有文献提示口服氟尿喀咙类药物（替吉奥）较吉 四她滨有更高得两年生存率。术后同步放化疗虽然也列入指南之中，价值不大。2014年J NCI发表了一篇大样本临床研究结果，发现hENTl髙表达得胰腺癌接受吉西她滨治疗更容 易获得生存时间得延长,而该项标志对氣尿唏咙得疗效没有提示作用。因此，作者建议对hE NT1髙表达者应采用吉西她滨治

7、疗，低表达者推荐氟尿嘯咙。a2、局部晚期不可切除胰腺癌得治疗：z该期胰腺癌通常采用化疗或同步放化疗模式进行治 疗.化疗方案主要根据体力状况参考晩期胰腺癌得方案。一项1128例15个随机研究得汇总 分析表明,若以生存时间为观察终点，同步放化疗优于单纯放疗，但与单纯化疗没有显著性 差别。A3、晚期胰腺癌姑息性治疗R该期以化疗为主，吉西她滨虽然为最常用得药物，近年发现该药与口服氟尿喘咙（替吉奥） 疗效类似。三药联合（氟尿喀唳+伊立替康+奥沙利钳）虽然可以获得1 1、1个月得生存时 间，HI-N级骨髓抑制等毒副作用得发生率也很高：吉四她滨联合纳米紫杉醇白蛋白两药 治疗，平均生存时间为8、5个月，优于单

8、纯吉西她滨得6、7个月。综上分析，胰腺癌治疗进展缓慢,长期以来没有突破新进展。所以，美国NCCN胰腺癌指南对 各期胰腺癌均优先推荐病人接受有科学设计得临床试验.六、胰腺癌个体化治疗得新模式4几乎所有人类肿瘤治疗新技术或者新得靶向药物均尝试用于胰腺癌得治疗，不幸得就是，任 何单一药物或简单得治疗组合均没有获得有临床意义得结果。深入了解胰腺癌得组织结构特 点，剖析治疗困难得原因所在，利用当今得临床治疗手段，设讣出一套具有内在协同机制得 整体治疗新模式,将就是可预测未来胰腺癌最值得探索得新方向。小1、化疗得附加作用： 除了细胞毒作用以外，某些化疗药物如环磷酰胺、吉西她滨在恰当得剂疑下可以通过抑制调

9、节性T细胞得活性发挥免疫增强作用，药物引起得细胞凋亡也可以促进抗原得释放。2、放疗得附加作用：低剂量放疗如仅接受2、0 G y得照射，可以调变肿瘤微环境，使得免疫细胞更容易在肿瘤组织 中聚集并发挥免疫抗肿瘤效应;低剂量放疗对部分化疗药物也有协同效应。 必3免疫治疗得困惑与希望：免疫治疗得范畴很宽泛，目前人们多集中于免疫卡控点抑制剂领域，遗憾得就是单一靶点得 治疗如采用PD-1或PDL1抗体均没有显示对胰腺癌得疗效。小胰腺癌治疗现状：迄今 为止，找不到一种单一髙效得治疗方法：有必要建立一种兼顾甘斗学依据”与“临床应用得治 疗新模式.4我们得个体化整合治疗模式：在充分了解胰腺癌自身特点与治疗难点得

10、基础上，南京鼓楼医院肿瘤中心设计了一套以个体 化疫苗及特异性免疫细胞治疗为主线条得胰腺癌整合治疗新模式，该模式将化疗与放疗得得 治疗作用及附加作用均合理地发挥出来，既有独立得抗肿瘤效应，又有巧妙得内在协同作用, 目前正在临床观察中，希望在目前胰腺癌非手术治疗得指南推荐基础上，有所超越，疋出一条 务实而有效得道路.胰腺癌研究及诊治得发展方向虞教授接受了医学界等媒体采访.勺夷腺癌得诊治、然需要高大上得科学研究，但更需要能够直接应用于临床接地 气得研究旳医学界记者问及教授对当今肿瘤基因组学及分子水平研究发展之 迅猛得具体评价时，虞教授用通俗易懂得说辞给出了回答。前沿研究与临床脱节？从耗资1亿得这项研

11、究说起虞教授首先引用了一项来自Nature杂志得重磅研究成果。该研究历经1年 时间,确立了 32个常见突变位点及1 0个主要信号通路,将胰腺癌依据mRN A表 达分为鳞状上皮型、胰腺来源型、免疫原性型及异常分化得内外分泌型4型，并 对这4型得基因表达差异、发生发展与临床预后特征进行了具体描述。据称，这项研究耗资1个亿，就是一项名副其实得高大上研究，而究其临床得 真正效用却价值甚微。虞教授指岀，许多临床医生对于分子分型得认识仍停留在浅层。许多精深得硏究 都脱离了临床，没有对临床悄况得总体把握，无法从临床中发现问题.思考问题 以及利用基础研究解决问题，就很难真正得找寻到胰腺癌科研得真谛所在。前沿研

12、究与临床脱节现象就是如今胰腺癌研究中出现得一个关键问题。虞教授强 调,我们应着眼于眼前，把视野拉回临床，做那些能够直接有利于临床患者预后并 使她们真正获益得研究。采访中，虞教授将人们对胰腺癌得研究方向形象地比作山梦进入现实得”大门： 只有摸索到了分子分型得这扇门，才能更好得开展疾病得相关研究与临床应用. 显然,肺癌、乳腺癌已找到了这扇大门”，即找对了研究开展得方向。而缘于其 特殊性与复杂性，胰腺癌还徘徊在大门之外，仍处于摸索阶段。不过，虞教授依然 充满期许地说道分子分型就是一个梦，所以这就是一个逐梦得过程。” 真正接地气得研究长啥样？来瞧这2方面得研究对于胰腺癌得诊断，我们往往仅局限于影像学，

13、对肿瘤指标得认识也很局限，光凭 数值得高低来决定施行手术与否，以至于许多患者在术后往往预后不良.虞教授指出，对于胰腺癌得判断应有一个共建得评估。若能准确通过手术病理结 果与肿瘤学抬标评佔患者，就能有效甄别手术获益人群，充分结合化疗手段，综 合治疗从而提高手术得有效性。K手术切缘病理结果与中位生存期得关系虞教授在报告中介绍了一项真正”接地气得临床研究.这项来自美国麻省总医院普外科Andrew L、W a r s h aw教授得研究总结了医 院15年资料中1705名胰腺癌患者得不同手术切除情况及预后状况。值得关注得 就是，手术R0-w ide级别，即手术切缘1 mm内均未见肿瘤细胞得胰腺癌患者 得

14、中位生存期长达3 3个月。事实上，这170名得R0-wide患者儿乎都就是早期发现/低肿瘤负荷、低侵袭 性胰腺癌患者。可见，早期发现/低肿瘤负荷、低侵袭性胰腺癌患者若在手术中能 达到R 0 -wide级别，则其预后将大大延长至3年之久。2、 肿瘤标记物可预测胰腺癌手术预后CA19 9就是胰腺癌主要得血清肿瘤标志物，并与预后息息相关。在CA 1 9 9从0 到无穷大得范围中，有两个区间尤其值得关注，分别为CA 19-9正常值区间(0 -37)以及CA199100 0 U/mL 区间。若仅按照肿瘤标记物得高低值来判断胰腺癌得预后,针对这两个区间就会出现两 个问题CA 1 9-9值在正常区间内得患者

15、一定预后良好吗？其实并不。因为Lewi s阴性胰腺癌患者得CA19- 9并不分泌，从而导致假阴性.反之,CA 1 9-9值 超过1 0 0 0 U/mL预后一定差吗？这亦不可一概而论，临床研究表明，只有术后 C A 1 9 -9不下降才表示真正预后差.在CA199无法独揽全局得情况下，临床上发现了能够鼎力相助得CA125o CA12 5与胰腺癌微小转移相关，且它得升高与远处转移范用及程度也密切相关.于就是，临床上联合CEA.CA125及CA19 9三种肿瘤标记物得出：针对CEA(+)、 CA12 5 (+)且CA19 9孑1000U/ml得三阳性人群，无论肿瘤大小，其中位生 存期仅有5、4个月

16、，术后半年肿瘤复发率大于90%.因此，这类人群就是无法通 过手术获益得.而可通过FUT3测序准确鉴定出得CEA(+)、CA12 5 (+)且CA19 9假阴 性“人群，其预后同样不良。因此，外科学年鉴主编Keith D. Li 1 lemoe 曾评论此项研究解决了 LI前临床上面对C A 1 9-9正常却无法判断其病情变化 得窘境。此外,针对这类手术不获益人群，还可通过功能影像学PET/CT观察到肿瘤代谢 负荷高、易早期复发转移得征象，再次验证了肿瘤学特性与患者预后得紧密关系。 除上述肿瘤标志物外，仍有许多指标可有效地反映患者术后预后情况。Z，CD15(+) /CD2 0 (+)/CD206

17、( + ) 可反映免疫抑制细胞集群得活化，从而预测 患者术后疗效较差.” CD4 ( + ) /CD8(+) /CD1 1 7(+) 则反映了免疫杀伤细胞集群得富集与激活, 提示患者疗效较好。综合虞教授介绍得这些胰腺癌前沿研究，我们发现只有能应用于临床得实用研究 才就是如今医学领域真正需要得。问题一定来源于临床实践中，医生要在临床实践中善于发现问题、总结问题、 解决问题，运用基础去深究与探索，来寻求真相与答案这就是虞教授对现今 年轻临床医生开展科研工作得叮嘱。任何一个载入史册得研究，都要经历至少3 0年得历练谈到对于现今“分子分型”及H个体化精准治疗”得研究热潮得评价时，虞教授 以whip p

18、 le手术为例，讲述了一项能载入史册得科学研究得必经之路。18 9 8年，Cod ivilla首开先河提出了这种可实行得治疗方法；30年代后，这 种手术方案已流行于临床运用之中，实现普及化：待到5 0年代，中国首次跟上了 这一世界潮流，也能够开展胰腺手术；在这之后得20年中，外科手术技术迅猛发 展，手术范围越来越大，祺至连大血管都能够实现替换：然而，直到2 000年，人 们开始理性反思这种术式变化对患者预后得真正价值。而这，就就是一项医学研究真正运用于临床并使无数患者获益应经历得不变规 律。如今得个体化精准治疗，还仍处于研究得萌芽阶段，所谓得精准仍停留在解剖 学层面上，可见未来还有很长得一段路

19、，需要一代代医学工作者得不懈探索。 大专科，小综合,协作共贏就是未来诊治方向虞教授在报告中曾打趣地说道：”也许作为一个外科医生,我此次报告中得部分 内容可能会遭到许多内科医生拍板砖。“可见，多学科得协作共赢并不像想象中 简单，各学科之间也仍然存在争议与隔阂之处。那么如何真正得做到在胰腺癌得 诊治中协作共赢呢？学科之间得许多观点本身就有争议性与交义性,传统学科各有其壁垒与界限，这 就是不可避免得。专科化发展带来了医学技术得进步与诊治水平得提高得同时， 也加深了各个学科得隔阂。为缓解这一隔阂，临床研究者们提出了大专科，小综合“得概念。以胰腺癌作为 大专科n,内部山专门诊治胰腺癌得内科及外科组合成为

20、小综合n这样得全新 诊治模式将会给胰腺癌得临床诊治带来真正得精准化与个体化MDT正就是将不 同患者分类为不同病种来瞧待，从而实现多学科合作.胰腺癌得诊治问题绝不就是仅依靠单个学科就能完全解决得。由绕胰腺癌外科综 合得临床转化研究就是虞教授得科研方向她强调，要实现更好得诊疗效果就必 须多学科合作，不能只靠任一学科得单打独斗外科手术与化疗得紧密配合能更 大程度地提升疗效、更精准地筛选患者,因此外科不能离开内科闭门造车。反之, 内科若离开了手术,想要单凭化疗使大量患者长存得可能性也就是很小得.贴合本次2016PCC A会议“精准规范，协作共贏得主题，作为外科医生得虞 教授并未仅从外科发展单方面入手，

21、而就是带来了综合治疗策略得全方位探讨. 这也预示着胰腺癌多学科得综合治疗就是此次论坛得核心话题八也就是未来胰腺 癌诊治得主要方向。在报告最后，虞教授对广大有志于胰腺肿瘤研究得工作者提出了寄语：为了攻克 这一最为困难最为严峻得肿瘤难关，我们应有勇有谋、遵循规律，始终致力于学 科建设之中.有多少胰腺癌患者仍未得到正确治疗？一、直面现状，究竟还有多少胰腺癌患者在错误治疗？当谈到这个话题时，倪教授略显遗憾。“胰腺癌患者当中，真正能在胰腺肿瘤专 家手中，靠外科手术解决问题得胰腺肿瘤病人还不到20%o即便就是这样，最终真 正获得长期生存得病人少之乂少”胰腺得解剖位置隐蔽，毗邻关系复杂。它得左邻右舍遍布血管

22、，如腹主动脉、下 腔静脉、肾静脉、门静脉、肠系膜上动、静脉、肠系膜下静脉、结肠中动、静脉 等，有许多得血管紧靠或穿插其间。临近得脏器中，前方有胃、横结肠、后方有 十二指肠，腹膜后还有大量得神经丛、淋巴结。此外,胰腺肿瘤得早期症状隐匿, 缺乏特异性，难以察觉，有得仅表现为上腹隐隐不适，极易为患者与医生忽视。 在倪教授诊治得胰腺癌患者中，约有7 0 %-80%得病人曾把上腹不适X作就是 胃病。也有部分出现黃疸得患者，还被当作胆道结石治疗。部分腹泻症状为主得 患者，被错误地、I做慢性胆囊炎或慢性结肠炎处理。山于胰腺肿瘤影响到胰腺内 分泌功能障碍，可引起胰岛素分泌不足，导致高血糖，被患者以为自己患得就

23、是 糖尿病一旦延误诊断，在缺乏临床经验得科室得医生手中，就可能被错误得诊断，进行 无效其至就是错误得治疗导致病人不良后果，也让后接手医生陷入治疗困境，这 使被称为“癌中之王”得胰腺癌名副其实地成为了生命杀手.然而,希望仍然就是存在得在倪教授得团队长期诊疗经验表明，还就是有相当一 部分病人能获得较好得治疗。至今部分病人仍与倪教授团队保持密切得联系。胰 腺肿瘤手术难度大，并发症迄今不能完全杜绝。曾经有一位胰头癌患者，术后经 过顺利，术后九天出院。出院后状态良好，已能半流质饮食。到术后第十一天时 山于饮食不当，出现上消化道出血，血压大幅波动，再次急诊入院后大量呕血，病 人很快进入休克状态，病情危急。

24、倪教授当机立断，立即组织抢救，边输液边气 管插管，送手术室，开腹止血。在以保生命为第一要务得手术中，全面检查了常 见得岀血部位，最终将出血可能性最大得胰腺残端放置安全套包裹，并在胰管内 插管将胰液引岀体外。妙用安全套，尽快地结束了手术，最终成功地救活了病人, 至今该病人存活了十年多。胰腺癌手术难度较大，能不能顺利切除与手术者得决心与临床经验密切相关倪 教授讲起她对师兄得治疗，至今仍很有感慨。倪教授说这一次手术就是从医以来 对自己最严峻得考验。手术涉及到得范围广泛,牵涉到得器官众多，有胃、升结 肠肝曲、横结肠、全胰、脾脏、胆道、十二指肠与上段空肠。还为病人做了肠系 膜上静脉得切除与架桥重建。倪教

25、授儿乎为患者重建了一条消化通路。山于手术 准备充分，术中操作仔细,局部清扫彻底，患者直到去世时局部手术野肿瘤没有再 复发，术后存活了超过了十七个月。虽然胰腺癌总体生存率不高，但经过合理得治疗，还就是有一部分病人能存活5 年以上其至20年以上得，如果能够早期发现，正确处理，合理治疗，有望进一步提 高生存期。因此，人们仍应瞧到希望。而生命希望得造就，就需要有患者、家属、 社会得共同努力，尤其就是要积极开展多学科得综合诊治。“综合治疗需要多学科协作，不光需要胰腺外科与内科、放疗与化疗科医生得合 作，还需要有影像学、病理学、内镜、基因检测专家、营养学家、中医师等加入 进来，共同协作，互相沟通。”倪教授

26、在采访最后语重心长地向记者提出了她对 胰腺癌诊治发展得期许.二.胰腺癌得发病有何规律可循？近年来，胰腺癌在我国大城市.沿海地区得发病率显著上升，究其原因，倪教授作 出了如下解释。U前普遍认为吸烟就是一个胰腺癌得最重要得致病因素，烟草中有大量得有害物 质，可以促进胰腺癌得发生与发展不良得生活环境也就是与胰腺癌直接相关得 因素在城市中，空气污染，空气中漂浮着许多有害颗粒例如PM 2、5,不仅可能 与肺癌得发病相关，而且与胰腺癌得发病相关。在边远山区与内地广大农村中得 胰腺癌得发病率很低，环境污染外加吸烟得不良习惯，长期吸入不洁净得空气则 有可能导致各种恶性肿瘤得发生。此外，城市人群饮食不科学,摄入

27、过多得高脂肪高糖高蛋口，造成营养过剩，而新 鲜蔬菜普遍摄入不足。有研究表明，十字花科蔬菜如青菜、卷心菜、花菜、萝卜等含有一种叫去屮基异 硫鼠酸酯得物质研究证明它具有抗肿瘤得作用，长期不食蔬菜者可引起体内这 种物质得缺乏，进而造成机体抗癌能力得下降。因此应提倡增加新鲜蔬菜得摄入, 减少高脂食物，少吃红肉一四条腿得动物如猪、牛、羊得肉，多吃白肉一两条腿与 没有腿得动物如鸡鸭鹅等，还有“一条腿”得菌姑类食品。户外运动，尤其就是阳光下得有氧运动可以促进体内结合蛋口I得合成，它就是 提高人体免疫力得一个重要因素，有利于抗氧化，间接得也有利于抗肿瘤。长期 在室内，尤其在人员众多与烟雾缭绕得活动室内，这些人群应引起高度重视。 此外,装修材料中一些有毒物质，包括屮醛、苯、苯酚、重金属，其至放射性同位 素物质等致癌物质都能危害人体健康。易令人忽视得就是，口腔翻齿，慢性牙周炎也被认为可能与胰腺癌发病有关有肿 瘤家族史、遗传史，以及有胰腺相关得肿块与局限性炎症得病人也被认为可能就 是胰腺肿瘤得易感人群。总之，恶性肿瘤得发生就是受多重因素影响得恶劣得环境及人类不良生活习惯 则就是其中得两大关键所在