鼻粘膜给药的研究进展

1、鼻粘膜给药的研究进展鼻腔给药是传统的给药方式，在耳鼻喉科应用极为广泛，一般用来治疗各种 鼻腔和鼻窦疾病， 也可作为辅助用药用于与鼻病有关的邻近器官疾患。近年 来随着对这一给药途径研究的深入， 通过鼻粘膜吸收发挥全身性治疗作用的 药剂受到人们的重视，尤其是肽和蛋白质类药物的鼻粘膜给药研究较多，很 有希望替代传统的注射给药途径。1 鼻粘膜给药的特点 鼻粘膜给药简便易行，药物经鼻粘膜吸收后直接进入体循环，可免受胃 肠道中酶的破坏和肝脏对药物的首过效应，有利于提高生物利用度，某些药 物鼻给药的生物利用度接近 100%1，这对胃肠道吸收不良的药物有实际意 义。鼻粘膜给药的缺点是制剂对鼻粘膜的刺激，主要是

2、纤毛毒性作用2，包括药物、附加剂、渗透促进剂和防腐剂对纤毛活动的作用。对容易引起纤 毛不可逆毒性的药物，不宜长期鼻腔用药。此外，鼻粘膜给药的剂量受限； 药物在鼻粘膜上停留的时间短，这对药物的鼻粘膜吸收有影响。2 对药物的要求用于鼻粘膜给药的药物应符合以下条件2.1 分子量不能太大 药物分子量的大小与其鼻粘膜吸收有着密切关 系，分子量在 4000 以下能较好地透过鼻粘膜，生物利用度较高。较大的分 子在有渗透促进剂的情况下，也能较好的吸收。常用的渗透促进剂有：合 成的表面活性剂：聚氧乙烯-9-月桂醚、硫代月桂醇钠。胆酸衍生物：牛 黄胆酸钠、葡萄糖胆酸钠，脱氧胆酸钠和脱氧牛黄胆酸钠，它们对鼻粘膜常

3、有刺激作用，不宜长期使用。烷基取代的B -环糊精类，其中二甲基-(3 - 环糊精作用最强，它可显著提高胰岛素、17 3 -雌二醇和黄体酮的生物利用 度3, 3 -环糊精类物质无明显纤毛毒性4。环形肽类：杆菌肽。 其他：乙烯二胺四醋酸二钠，柠檬酸和聚丙烯酸等。其作用机制为：在膜上 与糖蛋白结合,引起磷酯膜紊乱,改变膜结构,增加膜的流动性和通透性； 降低鼻粘膜粘度；减少蛋白水解酶对多肽类和蛋白质类药物的降解 5。2.2 分子中不应有强的极性集团 否则不易透过脂质膜。鼻粘膜对药 物的吸收与其它生物膜吸收机理相似,脂溶性药物易被吸收。2.3 药物对鼻粘膜中的溶菌酶比较稳定,不受破坏。3 给药剂型和方法

4、随着药物新剂型与新技术的发展与完善,鼻粘膜给药的剂型也得到发 展,用鼻粘膜给药的剂型有：3.1滴鼻剂 是鼻粘膜给药的常用剂型，鼻粘膜表面pH值为7.39 6, 为防止鼻粘膜水肿并促进药物吸收，药液 pH应在5.57.5之间，并调节成 等渗或略高渗溶液。常用的有辛夏滴鼻剂 7、复方苍耳子滴鼻剂 8等。 全身性治疗的滴鼻剂有去氨加压素、二氢麦角胺、 Butrorphanol 、吲哚美辛 9 ,此外,还有治疗心血管疾病的药物普萘洛尔, 硝苯地平,硝酸甘油 1 0 等。目前，国正在研究的有胰岛素11 : 12,安痛定，安乃近和a -干扰 素等滴鼻剂 13。3.2 喷雾剂和气雾剂 药物被直接喷入鼻，通过

5、药物的直接吸收和肺部的间接吸收产生作用。制备时控制药粒在155“围，平均直径10“比较适宜 14。临床上使用的有宽胸气雾剂 15、大佛水鼻喷雾剂 16。 将去氨加压素滴鼻剂和喷雾剂人鼻腔给药， 比较吸收后的药动学和药效学数 据，发现喷雾剂比滴鼻剂吸收快， 生物利用度比滴鼻剂高 23倍13。 Lee 等用羊鼻腔给药模型，在有二氢褐霉酸钠作促渗透剂情况下，比较胰岛素粉 末喷雾剂、溶液喷雾剂和溶液滴鼻剂的吸收情况，结果表明：溶液喷雾剂比 溶液滴鼻剂吸收好，粉末喷雾剂的吸收与溶液喷雾剂相似 7。3.3 膜剂 是一种含药薄片，用时剪取适宜大小，贴在鼻鼻粘膜上，药膜逐渐溶解吸收而起作用。临床使用的有复方环

6、丙氟哌酸鼻腔膜18，鼻腔抗敏膜 19。3.4 微球制剂 微球是近年来发展起来的新剂型，药物被包埋在微球中或吸附、偶联在微球表面，从而延缓药物释放，微球材料选择具有生物粘 附性的物质如白蛋白，淀粉和二乙氨乙基葡聚糖等，也有利于延长微球与鼻 粘膜接触时间，从而达到缓慢释药，缓慢吸收的目的。微球制剂的粒子大小 与吸收有密切关系，鼻腔给药的微球粒径一般应控制在4060 m围。据报道：胰岛素淀粉微球制剂与右旋糖酐微球比较，淀粉微球降低血糖作用更理想。对盐酸普萘洛尔一一人血清蛋白磁性微球的研究也有报道13。3.5 凝胶制剂 用聚丙烯酸、聚乙烯醇、卡波姆等制成亲水凝胶，加入药物，可延长接触时间提高生物利用度

7、。如Chu制成的盐酸普萘洛尔聚丙 烯酸缓释凝胶 20；森本研制的胰岛素聚丙烯酸凝胶剂和降钙素的聚丙烯 酸凝胶剂 13。3.6 脂质体 属于靶向给药系统的一种新剂型，它具有生物膜的特性 和功能，进入体药物主要在肝、脾、肺等组织器官中蓄积，从而提高药物的 治疗指数，减少治疗剂量，降低毒性。Vyas等用薄膜蒸发法制成的硝苯地平 多室脂质体鼻腔给药，可延长释药时间，提高生物利用度 21。将阿司匹 林的前体药物赖氨匹林制成重建型脂质体，供鼻腔给药，使药物不受肝首过 效应的影响，提高生物利用度 22。4 开发前景 对鼻粘膜给药制剂的研究很活跃，尤其是蛋白质和多肽类药物。主要针 对的是注射用药， 已开发成商

8、品和应用于临床的已有十几种剂型如鲑鱼降钙 素鼻喷雾剂、 高浓度去氨加压素鼻腔喷雾剂和胰岛素鼻用制剂等 1314， 还有正在开发中的破伤风疫苗和白喉类毒素疫苗凝胶剂以及B -受体阻断剂 普萘洛尔。据报道 1：口服吸收良好的某些药物如水酸和布可龙等，鼻粘 膜给药的吸收效果与注射给药相近。口吸易遭破坏的、难以吸收的药物如纳 洛酮，丁丙诺非，氯非胺甲苯磺酸酯，酒石酸麦角胺等改用鼻粘膜给药都不 同程度地提高了动物实验的生物利用度。 人白细胞干扰素鼻给药对人体抗病 毒活性具有重要意义， 实验表明干扰素鼻给药是防治呼吸道感染的经济而有 效的给药途径 1，这为干扰素新制剂的开发指明了一条新路。总之，鼻粘膜给药

9、不仅可用于治疗鼻科疾病，而且还可用于全身性疾病 的治疗。目前，我国在这方面的研究还不多，相信在不久的将来，鼻粘膜给 药会成为治疗全身性疾病的较理想的给药途径，并被人们普遍接受。参考文献1黄胜炎.全身性用药的鼻投药途径.新药与临床.1986, 5(4) : 2232262 冉鄂山. 鼻用制剂对鼻粘膜的影响 . 医药. 1992 , 16(6) : 3753 Schipper NGM,HemmenWsAJJ, RomeynSG, et al . Nasal absorption of17-beta-estradiol and progesterone from adimethy-cyclodext

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