真菌过敏性气道疾病的临床表现与诊断-丁香园

1、真菌过敏性气道疾病的临床表现与诊断 - 丁香园英国莱斯特大学感染和免疫学院学者近期发表了一项 综述，详细介绍了真菌过敏性气道疾病的临床表现和诊断。 文章发表在近期出版的 Curr Opin Pulm Med 上。现全文翻 译如下：目的真菌孢子广泛存在于室内外空气中。一些真菌 可以作为免疫球蛋白 E (IgE)水平升高过敏个体的致敏原； 部分耐热真菌在肺部可以引起过敏性和感染性刺激，导致一 系列以肺部损伤为特征的临床表现。本篇综述将具体讨论那 些对诊断、判断预后和治疗真菌过敏性气道疾病( AFAD ) 有帮助的生物标志物。 近期研究结果 AFAD 的诊断性生物标 志物，如：特异性 IgE 和真菌

2、培养， 敏感性往往较低。 虽然 新的改良制剂， 如：对针对真菌构成部分的特异性 IgE 和定 量PCR，敏感性略有所提高。总 IgE和嗜酸性粒细胞增多 是非特异性的，不能明确疾病活性。高衰减粘液和近端支气 管扩张是特异性的，但是对 AFAD 敏感性较低。能够预测 预后和治疗反应的生物标志物尚有待进一步研究。摘要本文 综述了真菌相关肺部疾病的诊断标准。作者建议逐步淘汰“过敏性支气管肺曲霉菌病(ABPA)”这一说法，使用更包 容的形式“真菌过敏性气道疾病( AFAD )”。对于真菌过敏 性气道疾病的诊断标准应相对更开放， 应主要基于 IgE 水平 升高的耐热性真菌病诊断标准，通过这样的诊断标准可以

3、发 现那些有进展为肺损伤风险的患者。研究背景真菌可以作为 免疫球蛋白E (IgE)水平升高过敏患者的致敏原，通过定 植在肺部导致一系列气道疾病的发生。暴露在真菌孢子过敏 原中，如：夏末和秋季的烟草赤星病菌，会导致急性支气管 痉挛、哮喘发作住院和死亡。大多数作为过敏原的真菌不能 在体温条件下生长，也不能存活在气道中。不良反应程度和 真菌孢子暴露水平相关。但是耐热真菌，包括植物分解物中 常见的腐生菌，如：曲霉菌，可以在体温条件下生长，在肺 部定植。由于宿主不同的气道反应，真菌定植可以进展为一 系列呼吸系统疾病，包括：哮喘急性加重、慢性鼻窦炎、真 菌性支气管炎、慢性坏死性肺炎、真菌性脓胸、过敏性肺泡

4、 炎、对于既往有肺部空洞存在的患者可以进展为真菌球(曲 霉肿)(图 1)。图 1：肺部真菌病的表现取决于既往肺部疾病情况和宿主的 免疫功能。严重免疫功能低下的个体可以进展为全身感染。 本篇综述会重点讨论耐热真菌导致的过敏性气道疾病的临 床表现。什么是真菌过敏性气道疾病？耐热真菌往往会导致 数个有不同临床表现的气道疾病，很难用一种临床综合症来 涵盖所有的疾病 (图 2)。过敏性支气管肺曲霉菌病 ( ABPA ) 是最常见的过敏性支气管肺真菌病 (ABPM )。常见于对烟曲 霉过敏的哮喘患者，表现为肺部一过性阴影、嗜酸性粒细胞 性气道炎症、进行性肺损伤伴肺纤维化、近端支气管扩张和固定的气流受限。图

5、 2 ：真菌过敏性气道疾病（ AFAD ）的不同临床表现。目 前的诊断标准是基于相关的临床经验而来定义这个临床综 合症，包括：一过性的肺部阴影、嗜酸性粒细胞增多、对烟 曲霉过敏、总 IgE 417IU/ml （虽然 1000IU/m 据说更有 特异性）、存在烟曲霉抗体 （通常使用特异性 IgG 水平表示） 和近端支气管扩张。虽然定植是常见的致病原因，但是定植 并未被包括在其中。烟曲霉过敏的哮喘患者很难满足上述所 有诊断标准。部分患者没有表现为可变的气流受限。由于广 泛大剂量的吸入激素应用会减少气道炎症，因此目前肺部一 过性阴影也不常见。总 IgE 往往 ；烟曲霉抗体水平（通常 使用特异性 Ig

6、G 水平表示）通常也不会升高。若存在支气 管扩张，通常也不是近端病变；不存在真菌过敏现象在重症 哮喘患者中也很常见。因此，只有大约 10% 的哮喘患者能 满足 ABPA 的诊断标准。根据这个诊断标准， ABPA 是不 常见的；虽然实际生活中对真菌过敏是很常见的，特别是在 重症哮喘患者中。目前 ABPA 的诊断标准是不令人满意的。 最近，国际人类和动物真菌协会（ ISHAM ）建议修订该诊断 标准，诊断标准应包括：哮喘或囊性纤维化；烟曲霉特异性 IgE 水平；总 IgE 水平 1000IU/mL ；至少有两个烟曲霉 IgG 抗体水平升高；和 ABPA 相一致的异常影像学表现； 不使用激素患者，嗜

7、酸性粒细胞计数 0.5 X 109/L。在对ABPA 和不伴 ABPA 的 IgE 水平升高患者进行鉴别诊断 时，总 IgE 水平是鉴别诊断的关键。 虽然该诊断标准要好于 之前的诊断标准，但是仍然不是 ABPA 诊断的金标准；因 为缺乏验证 ABPA 敏感性和特异性的生物标志物。理想情 况下，免疫学标志物和影像学表现应有真菌过敏特异性的结 果和表现，但是目前的生物标志物尚不具备足够的特异性来 对无真菌过敏的哮喘进行鉴别诊断。目前尚不能证实 Th2 反应强度 （总 IgE 和嗜酸性粒细胞水平显著升高） 和真菌性 哮喘疾病严重程度相关；这些生物标志物也不能指导真菌性 气道疾病的治疗和转归的改善。类

8、似的问题也出现在对真菌 过敏的重症哮喘（ SAFS ）患者上。这些患者完全不同于 ABPA ，总 IgE 水平均 。真菌过敏性气道疾病（ AFAD ）的 诊断标准应更强调敏感性而不是特异性，这样会对临床更有 帮助。可以将所有合并 IgE 水平升高的气道疾病和真菌定植 患者都归为 ABPA ，然后根据真菌相关肺损伤程度和症状控 制情况进行分级。但是这样的诊断标准和现在 ABPA 的诊 断标准出入过大，可能并不能进行实际操作。另一个解决方 法是，重新定义 AFAD ，根据症状划分为轻度、 中度和重度； ABPA 这一概念应被淘汰或者仅仅特指那些重症患者。总的 来说，重点应该放在决定哪些 AFAD

9、生物标志物可以有效 预测患者预后（尤其是肺损伤风险）和对治疗的反应。真菌 过敏性气道疾病的临床表现气道平滑肌（ ASM ）收缩导致可 变的气流受限是哮喘独有的特点。然而，这仅仅是 5 种哮 喘（病理生理学）亚型中的一种。这 5 种亚型的哮喘均有 其独特的病理特点、临床表现和治疗反应。不同亚型哮喘也 有不同的临床表现，这些亚型可以共存在同一患者中或单独 存在。真菌相关疾病可以是不同亚型哮喘的并发症，也可以 视为一个单一亚型（图 2）。真菌 IgE 水平升高常见于“经 典”的早发过敏性嗜酸性粒细胞性哮喘。过敏反应起病于儿 童期，成人时症状往往更严重。大部分成人起病哮喘是非过 敏性的， 部分是过敏性

10、的， 其中很小一部分对耐热真菌过敏。 固定气流受限可以在患者 60 岁时出现。这可能是由于亚临 床真菌定植导致肺功能进行性减退。 AFAD 临床表现变化多 样，包括：因粘液阻塞导致局部肺叶塌陷，伴随有外周嗜酸 性粒细胞增高提示存在过敏；因暴露在高水平真菌孢子（往 往是进行园艺时）环境中导致真菌性肺炎，出现急性呼吸系 统疾病伴随肺部阴影。本身存在肺部疾病的患者，当出现丝 状真菌或酵母菌重度定植时，可导致真菌性支气管炎的发 生。典型表现为：痰液中大量真菌生长，唑类抗真菌药物疗 效好。真菌性支气管炎患者也可以没有真菌相关 IgE 水平升 高。对于那些嗜酸性粒细胞显著升高的患者，隐匿性真菌过 敏也是一

11、个常见病因；这往往发生在那些不明原因高嗜酸性 粒细胞血症患者中。哪些真菌会参与其中？共有大约 150万到 300 万不同种类的真菌， 分为 8-10 门；真菌病原体需经过独立且多次的进化。任何真菌都可引起过敏；但是最常 见引起过敏的真菌是那些在室外、工作场所或住宅中高浓度 的真菌。常见的是中温细菌（不能在体温下生长，最佳生长 温度是18-22 C）,可以在温带气候条件下生长。嗜热真菌可以在体温下生长，但是不能在低于20 C环境中生长，所以不能在环境温度中生长，很少导致人类感染。耐热菌可以在 环境温度和体温下生长， 因此会导致人类感染， 包括 AFAD 一些研究评估了囊性纤维化患者气道内真菌的定

12、植情况，但 是很少有研究会涉及 ABPA 或哮喘患者。大多数研究中只 针对烟曲霉进行了研究；一个例外是一项针对 126 名中重 度哮喘患者的研究（评估了多种真菌定植情况） 。一篇非曲 霉菌相关 ABPM 的综述最近被发表。到目前为止，已从人 类感染中发现了超过 600 种真菌，其中 200 种相对常见。 相反地是，和呼吸道感染相关的真菌种类数量很少。两种常 见的真菌都是子囊菌门的（烟曲霉和念珠菌） ；但是子囊菌 门、担子菌门和之前被称为接合菌门的其他真菌也会导致呼 吸道的感染。到目前为止呼吸道感染中已发现了 14 个真菌 科的 22 种真菌菌属，但并不是所有的真菌都被证实会诱发 过敏；部分原因

13、可能是由于缺乏验证的试剂，很可能这其中 大部分真菌都会引起 AFAD 。真菌培养是临床中明确真菌感 染的最常用方式。但是对呼吸道样本的培养，特别是痰液， 可能会受到气道定植或上呼吸道污染的影响。众所周知，培 养敏感性较差，更易培养出那些快速生长的菌属；只有不到 10% 的真菌可以在普通培养剂中生长。 使用选择性培养剂可 以增加检测到的真菌数量；使用分子检测技术使我们在理解 真菌相关 AFAD 上取得了飞跃性的进展。暴露在真菌环境 中和真菌性气道疾病的关联流行病学研究显示，家庭潮湿环 境和呼吸系统疾病以及新发哮喘密切相关。但是，是否是家 中的微生物导致这种较差健康转归目前尚不明确。部分研究 证实

14、和真菌暴露有关；部分研究获得了相反的结论。一个病 例对照研究发现，真菌暴露增加（通过真菌培养或灰尘中麦 角固醇或1-3, 1-6: B -D-葡萄糖浓度来评估）和儿童哮 喘发生密切相关；虽然该研究中的真菌暴露水平相对较低。 此外，有研究发现，婴儿暴露在高水平的酵母中对迟发哮喘 有保护作用。即使当空气中烟曲霉孢子浓度在正常范围内 时，随着烟曲霉浓度的增加，痰培养阳性率也逐渐升高，但 是这并不会导致哮喘患者出现烟曲霉过敏。缺乏一致性的结 果可能是由于真菌暴露和健康转归之间的复杂关系所导致 的。干预性研究需要明确是否减少耐热性真菌暴露可以使呼 吸系统健康获益。真菌性过敏性气道疾病诊断的生物标志物 生

15、物标志物，不论是否用于诊断还是预后，应该直接和疾病 病程或和治疗反应相关，这样才有助于疾病的预测、预防或 逆转疾病的预后。在目前哮喘治疗中，使用强效吸入激素会 降低重症哮喘急性加重的风险，但是最常见和 AFAD 相关的不良反应是固定气流受限和支气管扩张。目前尚无生物标 志物能将他们直接联系起来。 1）特异性 IgE 诊断 AFAD 最 有用的生物标志物是耐热真菌的特异性 IgE ，特别是烟曲霉。 皮肤点刺试验（SPT）和体外试验（如：酶免疫分析）通常 是用来评估真菌的致敏性；但是，两个测试结果之间存在不 一致性。临床良性因素的交叉反应可能可以解释部分的不一 致。此外，真菌提取的不规范也可能导致

16、结论的偏差。真菌 过敏原间存在着大量的交叉反应，即使在关系较远的种属之 间。痰培养中经常能发现青霉菌属。但是对产黄青霉菌特异 性 IgE 阳性、对烟曲霉特异性 IgE 阴性的患者只占到了 5%。大约 15% 的对耐热酵母菌过敏的患者（白色念珠菌、 马拉色菌属和种毛癣菌属）对曲霉菌不过敏（个人观察） 。 虽然酵母菌，特别是白色念珠菌，几乎总能从哮喘患者的痰 液中培养出来；但是这些真菌和过敏性气道疾病之间的相关 性仍不确定。当和非过敏性哮喘患者相比（患者病情严重程 度相同）时，烟曲霉过敏的哮喘患者往往出现固定气流受限 和支气管扩张的比例更高。真菌提取物重组蛋白检测结果能 更好的明确和疾病的相关性，

17、虽然目前只有Asp F1-6 可以运用到临床中。真菌过敏性疾病的患病率、严重程度和哮喘 表型存在地区差异，这或许可以解释为什么欧洲真菌过敏性 疾病发病率低（ ）以及英国不同地区重症哮喘队列研究曲 霉菌过敏率的不同。为了进行综合性的真菌评估，应该进行 一组包括烟曲霉、产黄青霉菌、白色念珠菌、马拉色菌、毛 癣菌和枝孢菌在内的 SPT 和特异性 IgE 检测。 2）总免疫 球蛋白 E 总 IgE 作为一个生物标志物广泛应用于 ABPA 的诊断中。 AFAD 中往往伴随有总 IgE 水平的升高；口服 激素和抗真菌药物应用后，总 IgE 水平会显著下降。但是， 目前并不清楚疾病严重程度相关的总 IgE

18、的精确水平以及 需要重复监测的频率。 总 IgE 水平的升高是马拉色菌和其他 真菌导致过敏性皮炎的一个特点，这往往会与哮喘患者中总 IgE 水平升高相混淆。 3）特异性免疫球蛋白 G 目前临床实 践中使用的是总烟曲霉 IgG ，而不是抗体。这是相对非特异 性的，可能与环境暴露或定植相关。没有证据表明，在诊断 AFAD 中，它能比特异性 IgE 更有价值。 4）血液和痰嗜酸 性粒细胞计数当真菌过敏时，外周血嗜酸性粒细胞计数常会 升高，这是引起嗜酸性粒细胞增多的一个常见原因。但是外 周血嗜酸性粒细胞增多通常是非特异性的，不能显示疾病活 动度。对于烟曲霉过敏的难治性哮喘患者，痰中性粒细胞较 高，血液

19、和痰液中嗜酸性细胞相对较低，但是正是痰液中相 对较低的嗜酸性细胞激发了 Th2/Th1-17 免疫应答。因此， 痰嗜酸性粒细胞计数的价值对于 AFAD 并不是很大。 5）气 道分泌物中真菌的检测真菌定植很可能会导致 AFAD 的发 生，因此气道真菌菌种鉴定是一个对诊断有帮助的生物标志 物。6）培养和定量 PCR 目前尚无关于如何对呼吸系统样本 进行真菌检测的指南。英国国家微生物临床实验室使用高浓 度痰液进行培养，培养更易进行且真菌生长率高；健康成人 痰液标本真菌获取检出率低，提示该检测技术具有较好的敏 感性和特异性。研究发现，真菌过敏的哮喘患者中，肺功能 受损和真菌高培养率密切相关。且培养出的

20、真菌种类众多， 共检测出了 27 种耐热真菌。在一个为期 12 个月的哮喘患 者应用伏立康唑临床研究中发现， 80% 对烟曲霉过敏的哮喘 患者至少会有一次阳性真菌培养。但是，真菌培养不是定量 的。定量PCR (qPCR)是另一种检测曲霉菌的方法，主要 用于诊断侵袭性曲霉菌病。相比传统真菌培养， qPCR 敏感 性高且更准确。 但是，并不是所有临床真菌都可以使用 qPCR 进行检测。阳性 qPCR 和 AFAD 临床转归之间的关系目前 尚不清楚。 7)细胞壁成分半乳甘露聚糖是曲霉菌和其他真 菌细胞壁的一种碳水化合物组成物。对于中性细胞减少患 者，常会检测血半乳甘露聚糖水平来明确有无侵袭性真菌感 染。支气管肺泡灌洗液( BAL )半乳甘露聚糖和曲霉菌抗体 检测在诊断侵袭性肺曲霉菌病时敏感性和特异性均较理想； 而BAL培养的敏感性较低，1,3 - B - D -葡聚糖检测特 异性较低。这些检测和 AFAD 转归之间的关系目前尚不清 楚。 8)细胞学和免疫组化痰细胞离心涂片上的真菌孢子通 常会被视为污染物。支气管活检标本中很少能发现真菌；即 使在明确存在真菌过敏反应的情况下，真菌菌丝也很难被发 现。当存在肺内真菌生长时，检测真菌毒素、酶或在呼出气 中测量挥发性有机化合物具有一定的敏感性、特异性和定量 价值。但是到目前为