品种的风险管理模型的研究和制定课件

1、品种的风险管理模型的研究和制定1 品种的风险管理模型的研究和制定2 提提 纲纲 品种的风险管理模型的研究和制定3 提纲提纲 品种的风险管理模型的研究和制定4 四大要素四大要素 预防、治疗、诊断预防、治疗、诊断/有目的有目的/适应症或者功能主治适应症或者功能主治/用法用法 和用量和用量 药品药品，是指用于，是指用于预防、治疗、诊断预防、治疗、诊断人的疾病，人的疾病，有目的有目的 地调节人的生理机能并规定有地调节人的生理机能并规定有适应症或者功能主治适应症或者功能主治、 用法和用量用法和用量的物质，包括中药材、中药饮片、中成药、的物质，包括中药材、中药饮片、中成药、 化学原料药及其制剂、抗生素、生

2、化药品、放射性药化学原料药及其制剂、抗生素、生化药品、放射性药 品、血清、疫苗、血液制品和诊断药品等。品、血清、疫苗、血液制品和诊断药品等。 药品管理法药品管理法 质量均一性质量均一性风险风险/效益比效益比 品种的风险管理模型的研究和制定5 沙沙 利利 度度 胺胺 事事 件件 被称为被称为2020世纪最大的药物世纪最大的药物 灾难！灾难！ 品种的风险管理模型的研究和制定6 a-对沙律度胺认识的局限性（未能较为全面地认 识其风险/效益比） b-并没有明确的法规支持获得较为全面的认识 a-对沙律度胺认识的局限性（未能较为全面地认 识其风险/效益比） b-并没有明确的法规支持获得较为全面的认识 A-

3、认识的局限性（未能较为全面地认识其风险/效 益比） B-管理制度原因 品种的风险管理模型的研究和制定7 药药 物物 性性 耳耳 聋聋 品种的风险管理模型的研究和制定8 a-对氨基糖苷类的严重的不合理使用（人为放弃 了对该类药品风险/效益比的认识） b-对该类药品风险/效益比的认识，并没有有效地 传导给应当知晓的医务人员 C-不合理用药（人为放弃了对该类药品风险/效益 比的认识） D-风险信息的传播问题 品种的风险管理模型的研究和制定9 近几年药品风险大事记近几年药品风险大事记 E-生产环节的控制问题 F-宏观政策引发的成本竞争问题 品种的风险管理模型的研究和制定10 近几年药品风险大事记近几年

4、药品风险大事记 G-流通环节的控制问题 H-关联社会矛盾引发的问题 品种的风险管理模型的研究和制定11 近几年药品风险大事记近几年药品风险大事记 I-注册管理和评价水平的历史性局限问题 J-药品研发水平问题 品种的风险管理模型的研究和制定12 质量均一性质量均一性风险风险/效益比效益比 品种的风险管理模型的研究和制定13 品种的风险管理模型的研究和制定14 品种的风险管理模型的研究和制定15 质量均一性质量均一性 风险风险/效益比效益比 品种的风险管理模型的研究和制定16 提纲提纲 品种的风险管理模型的研究和制定17 风险管理风险管理目的是使风险最小化目的是使风险最小化 最佳的风险管理是消除风

5、险于未形成之前最佳的风险管理是消除风险于未形成之前 预先评估风险的性质、危害的程度、发生的条件、预先评估风险的性质、危害的程度、发生的条件、 发展的趋势，从而预置管理的机制制度发展的趋势，从而预置管理的机制制度 对已经发生的风险事件进行评估，确认性质、程对已经发生的风险事件进行评估，确认性质、程 度、条件、趋势，从而采取针对性的管控措施，度、条件、趋势，从而采取针对性的管控措施， 防止蔓延和重复发生防止蔓延和重复发生 不断地检讨已有的机制与制度，分析其存在的漏不断地检讨已有的机制与制度，分析其存在的漏 洞，及时予以弥补洞，及时予以弥补 品种的风险管理模型的研究和制定18 FDA2005.3发表

6、发表 药物警戒规范和药物流行病学评价指导原则药物警戒规范和药物流行病学评价指导原则 风险最小化行动计划的制定和应用指导原则风险最小化行动计划的制定和应用指导原则 上市前风险评估指导原则上市前风险评估指导原则 EMEA2005.11发表发表 人用药品风险管理系统规范指导原则人用药品风险管理系统规范指导原则 ICH2005.11发表发表 质量风险管理指导原则质量风险管理指导原则(Q9) 品种的风险管理模型的研究和制定19 识别风险识别风险 风险处置风险处置 效用评估效用评估 风风 险险 信信 息息 传传 播、播、 利利 用用 分析分析 最佳的境界最佳的境界-先了解风险的起因先了解风险的起因 及其影

7、响因素，构建机制和制度，及其影响因素，构建机制和制度， 追求消除风险于未形成的境界，追求消除风险于未形成的境界， 达到求真务实的风险最小化水平达到求真务实的风险最小化水平 评估评估 。 无论是上市前抑或是上市后。无论是上市前抑或是上市后。 品种的风险管理模型的研究和制定20 上市后安全性监测与评价上市后安全性监测与评价 开发研开发研 究究 研发前研发前 研发产研发产 品线品线 (0 期期) 早期临床试验早期临床试验 ( I/II 期期) 产品注册产品注册 关键临床关键临床 试验试验 (II/III 期期) 批准上市批准上市 药品的风险管理贯穿于始终药品的风险管理贯穿于始终 品种的风险管理模型的

8、研究和制定21 药品停药品停 市区间市区间 R/B T(时间时间) 1.0 E（评价曲线）（评价曲线） 0.0 上市前上市前上市后上市后 药品上药品上 市区间市区间 品种的风险管理模型的研究和制定22 药品注册管理药品注册管理 宏观层面宏观层面-政府视角的药品风险管理政府视角的药品风险管理 药品再评价管理药品再评价管理 药物警戒药物警戒 品种的风险管理模型的研究和制定23 药品生产监管药品生产监管 宏观层面宏观层面-政府视角的药品风险管理政府视角的药品风险管理 药品市场监管药品市场监管 药品不良反应监测药品不良反应监测 解决生产系统的各种具体的操作对解决生产系统的各种具体的操作对药品风险药品风

9、险/效益比效益比 的影响问题的影响问题 解决流通领域的各种具体的操作对解决流通领域的各种具体的操作对药品风险药品风险/效益比效益比 的影响问题的影响问题 品种的风险管理模型的研究和制定24 针对药品风险管理的本质要求和主要任务，建立结合企业自身特针对药品风险管理的本质要求和主要任务，建立结合企业自身特 征的征的风险管理制度体系、组织体系、人力资源体系风险管理制度体系、组织体系、人力资源体系 针对企业自身的品种，以针对企业自身的品种，以风险效益比、质量均一性风险效益比、质量均一性为纲绳，建立为纲绳，建立 序贯不断的风险序贯不断的风险识别评价控制评估机制识别评价控制评估机制 为为每一个品种每一个品

10、种建立独立的风险管理计划，并有效实施之建立独立的风险管理计划，并有效实施之 品种的风险管理模型的研究和制定25 提纲提纲 品种的风险管理模型的研究和制定26 识别风险识别风险 风险处置风险处置 效用评估效用评估 风风 险险 信信 息息 传传 播、播、 利利 用用 分析分析 模型最为重要的技术支持是药品模型最为重要的技术支持是药品 评价技术评价技术 模型最为关键的也是贯彻始终的模型最为关键的也是贯彻始终的 基础是良好的风险信息的传播基础是良好的风险信息的传播 品种的风险管理模型的研究和制定27 识别风险识别风险 素材：此间已素材：此间已 经拥有的所有经拥有的所有 信息信息 加工工具：药加工工具：

11、药 品评价技术品评价技术 加工原则：质加工原则：质 量均一性、风量均一性、风 险效益比险效益比 影响质量均一影响质量均一 性的因素性的因素 影响风险效益影响风险效益 比的因素比的因素 品种的风险管理模型的研究和制定28 分析风险分析风险 可接受风险可接受风险 加工工具：药加工工具：药 品评价技术品评价技术 不可接受风险不可接受风险 影响质量均一影响质量均一 性的因素性的因素 影响风险效益影响风险效益 比的因素比的因素 风险可接受性难以确定风险可接受性难以确定 品种的风险管理模型的研究和制定29 风险处置风险处置 可接受风险可接受风险 加工工具：药加工工具：药 品评价技术品评价技术 不可接受风险

12、不可接受风险 暂置，留观暂置，留观 务必详陈可接务必详陈可接 受之原因受之原因 风险去除或最风险去除或最 小化措施小化措施 品种的风险管理模型的研究和制定30 风险处置风险处置 效用评估效用评估 可接受风险可接受风险 加工工具：药加工工具：药 品评价技术品评价技术 不可接受风险不可接受风险 暂置，留观暂置，留观 务必详陈可接务必详陈可接 受之原因受之原因 风险去除或最风险去除或最 小化措施小化措施 评估评估暂置，留暂置，留 观观理由是否继理由是否继 续存在续存在 评估风险去除措施的效评估风险去除措施的效 用，风险最小化措施的用，风险最小化措施的 效用效用 识别风险识别风险 品种的风险管理模型的

13、研究和制定31 识别风险识别风险 风险处置风险处置 效用评估效用评估 风险信息风险信息 传播利用传播利用 分析分析 内部的信息流内部的信息流外部的信息流外部的信息流 品种的风险管理模型的研究和制定32 使用环节应当被特别地关注。重视常规的药物警戒不良使用环节应当被特别地关注。重视常规的药物警戒不良 反应监测，以便掌控最为重要和经济的风险信息源。反应监测，以便掌控最为重要和经济的风险信息源。 品种的风险管理模型的研究和制定33 提纲提纲 品种的风险管理模型的研究和制定34 品种的风险管理模型的研究和制定35 首要的任务是首要的任务是全面评价全面评价现时状况。现时状况。 风险管理计划基于对药品风险

14、的深入认识。风险管理计划基于对药品风险的深入认识。 理论上，任何产品在上市之前理论上，任何产品在上市之前都应当考虑定制风险管都应当考虑定制风险管 理计划。现实中，在我国已经上市的产品都没有明确理计划。现实中，在我国已经上市的产品都没有明确 的风险管理计划。的风险管理计划。 高风险产品尤当考虑风险管理计划。高风险产品尤当考虑风险管理计划。 品种的风险管理模型的研究和制定36 贯彻始终的风险信息有效传播依赖于良好的制度支持贯彻始终的风险信息有效传播依赖于良好的制度支持 品种的风险管理模型的研究和制定37 贯彻始终的风险信息有效传播依赖于良好的制度支持贯彻始终的风险信息有效传播依赖于良好的制度支持

15、关键在于收集资料的完整性关键在于收集资料的完整性 品种的风险管理模型的研究和制定38 贯彻始终的风险信息有效传播依赖于良好的制度支持贯彻始终的风险信息有效传播依赖于良好的制度支持 关键在于对于产品特点把握的准确性和完整性，尤其是结合现实状况关键在于对于产品特点把握的准确性和完整性，尤其是结合现实状况 品种的风险管理模型的研究和制定39 贯彻始终的风险信息有效传播依赖于良好的制度支持贯彻始终的风险信息有效传播依赖于良好的制度支持 关键在于准确和有效的实施以及评估指标、期限的早期预置关键在于准确和有效的实施以及评估指标、期限的早期预置 品种的风险管理模型的研究和制定40 贯彻始终的风险信息有效传播

16、依赖于良好的制度支持贯彻始终的风险信息有效传播依赖于良好的制度支持 关键在于以有效的制度保障贯彻始终关键在于以有效的制度保障贯彻始终 药品应用阶段的问题应当被高度重视，之一是因为所有此药品应用阶段的问题应当被高度重视，之一是因为所有此 前没有能够认识或控制的风险都会首先在这一个阶段表现前没有能够认识或控制的风险都会首先在这一个阶段表现 出来；之二使用环节的复杂的社会性对于产品风险的放大出来；之二使用环节的复杂的社会性对于产品风险的放大 具有十分危险的含义。具有十分危险的含义。 品种的风险管理模型的研究和制定41 背景：鱼腥草注射液是地标升国标的产品，起源于大搞中草药时背景：鱼腥草注射液是地标升

17、国标的产品，起源于大搞中草药时 代，基础研究的资料十分有限，大部分企业是文号移植而来，没代，基础研究的资料十分有限，大部分企业是文号移植而来，没 有重新进行过基础研究的补充。有重新进行过基础研究的补充。 1-三个最具权威性的文献，是我们制定风险管理的主要依三个最具权威性的文献，是我们制定风险管理的主要依 据：药品质量标准、药品使用说明书、药品不良反应监测据：药品质量标准、药品使用说明书、药品不良反应监测 数据数据 2-发表于刊物上的关于药学研究、安全性研究、临床研究发表于刊物上的关于药学研究、安全性研究、临床研究 的文献，应经过循证评价后，作为参考。的文献，应经过循证评价后，作为参考。 品种的

18、风险管理模型的研究和制定42 我们假定第二部分的文献参考意义有限而放弃考虑（在现实中情我们假定第二部分的文献参考意义有限而放弃考虑（在现实中情 况大抵如此，因为并没有促使科学研究的基本动因），我们主要况大抵如此，因为并没有促使科学研究的基本动因），我们主要 依赖于第一部分三个权威的文献。依赖于第一部分三个权威的文献。 1-药品质量标准药品质量标准 2-药品使用说明书药品使用说明书 3-药品不良反应监测数据药品不良反应监测数据 品种的风险管理模型的研究和制定43 药品质量标准药品质量标准 【处方处方】 鱼腥草鱼腥草2000g 【制法制法】 取鲜鱼腥草取鲜鱼腥草2000g进行水蒸气蒸馏，收集初馏液

19、进行水蒸气蒸馏，收集初馏液200ml，再，再 进行重蒸馏，收集重蒸馏液约进行重蒸馏，收集重蒸馏液约1000ml，加入，加入7g氯化钠及氯化钠及5g聚山梨酯聚山梨酯 80，混匀，加注射用水使成，混匀，加注射用水使成1000ml，滤过，灌封，灭菌，即得。，滤过，灌封，灭菌，即得。 【性状性状】 本品为微黄色或几乎无色的澄明液体。本品为微黄色或几乎无色的澄明液体。 品种的风险管理模型的研究和制定44 药品质量标准药品质量标准 【鉴别鉴别】 (1)取本品取本品5ml，置分液漏斗中，加稀盐酸，置分液漏斗中，加稀盐酸1ml，用氯仿振摇提取，用氯仿振摇提取2 次，每次次，每次5ml，分取氯仿液，挥干，残渣加

20、氢氧化钠试液，分取氯仿液，挥干，残渣加氢氧化钠试液3ml使溶解，加二使溶解，加二 硝基苯肼试液硝基苯肼试液1ml，振摇，即生成橙红色沉淀。，振摇，即生成橙红色沉淀。 (2)取本品取本品2ml，加品红亚硫，加品红亚硫 酸试液酸试液35滴，放置片刻，即显粉红色或红紫色。滴，放置片刻，即显粉红色或红紫色。 【检查检查】 pH值值 06.0(附录附录 G)。 异常毒性异常毒性 取本品，依法检查取本品，依法检查(二部附录二部附录 C)，按静脉注射法给药注射，应，按静脉注射法给药注射，应 符合规定。符合规定。 热原热原 取本品，依法检查取本品，依法检查(附录附录A)。剂量按家兔体重每。剂量按家兔体重每1k

21、g 注射注射3.5ml，应符合规定。，应符合规定。 不溶性微粒不溶性微粒 取装量为取装量为100ml或或100ml以上的本品以上的本品1瓶，依法检查瓶，依法检查(二部附录二部附录 C)。应符合规定。应符合规定。 其他其他 应符合注射剂项下有关的各项规定应符合注射剂项下有关的各项规定(附录附录U)。 品种的风险管理模型的研究和制定45 药品质量标准药品质量标准 【含量测定含量测定】 照气相色谱法照气相色谱法(附录附录 E)测定。测定。 色谱条件与系统适用性试验色谱条件与系统适用性试验 以硅酮以硅酮(OV17)为固定相，涂布浓度为为固定相，涂布浓度为9%；柱温为；柱温为150，用氢火焰离子化，用氢

22、火焰离子化 检测器检测，正十五烷为内标，理论塔板数按甲基正壬酮峰计算应不低于检测器检测，正十五烷为内标，理论塔板数按甲基正壬酮峰计算应不低于 1000；甲基正壬酮峰与内标物质峰的分离度应大于；甲基正壬酮峰与内标物质峰的分离度应大于2.5。 校正因子测定取正校正因子测定取正 十五烷适量，用正己烷溶解并稀释成每十五烷适量，用正己烷溶解并稀释成每1ml含含20g的溶液，摇匀，作为内标的溶液，摇匀，作为内标 溶液。另取甲基正壬酮对照品适量，精密称定，用正己烷溶解并稀释成每溶液。另取甲基正壬酮对照品适量，精密称定，用正己烷溶解并稀释成每 1ml含含20g的溶液，摇匀，作为对照品溶液。精密量取用碳酸氢钠饱

23、和的蒸的溶液，摇匀，作为对照品溶液。精密量取用碳酸氢钠饱和的蒸 馏水馏水100ml置分液漏斗中，精密加入对照品溶液和内标溶液各置分液漏斗中，精密加入对照品溶液和内标溶液各5ml，密塞，密塞， 振摇振摇5分钟，静置待分层，分取有机层，缓缓滴加无水乙醇分钟，静置待分层，分取有机层，缓缓滴加无水乙醇5滴以破乳，取上滴以破乳，取上 清液清液5l注入气相色谱仪，计算校正因子。注入气相色谱仪，计算校正因子。 测定法测定法 取本品取本品150ml加碳酸氢钠加碳酸氢钠 使饱和，精密量取上清液使饱和，精密量取上清液100ml，置，置250ml分液漏斗中，精密加入正己烷分液漏斗中，精密加入正己烷5ml、 内标溶液

24、内标溶液5ml，密塞，振摇，密塞，振摇5分钟，静置使分层，分取有机层，缓慢滴加无水分钟，静置使分层，分取有机层，缓慢滴加无水 乙醇乙醇5滴以破乳，取上清液滴以破乳，取上清液5l注入气相色谱仪，测定，计算，即得。注入气相色谱仪，测定，计算，即得。 本品本品 每每1ml含甲基正壬酮含甲基正壬酮(C11H22O)不得少于不得少于0.8g。 品种的风险管理模型的研究和制定46 药品质量标准药品质量标准 【功能与主治功能与主治】 清热，解毒，利湿。用于肺脓疡，痰热咳嗽，白带，清热，解毒，利湿。用于肺脓疡，痰热咳嗽，白带， 尿路感染，痈疖。尿路感染，痈疖。 【用法与用量用法与用量】 肌内注射，一次肌内注射

25、，一次24ml，一日，一日46ml。 静脉滴注，静脉滴注， 一次一次20100ml，用，用510%葡萄糖注射液稀释后应用，或遵医嘱。葡萄糖注射液稀释后应用，或遵医嘱。 【规格规格】 每支每支 (1)2ml (2)10ml (3)50ml (4)100ml 【贮藏贮藏】 密封，遮光，置阴凉处。密封，遮光，置阴凉处。 品种的风险管理模型的研究和制定47 药品说明书药品说明书 1-成分：鲜鱼腥草成分：鲜鱼腥草 2-性状：本品为微黄色或几乎无色的澄明液体性状：本品为微黄色或几乎无色的澄明液体 3-功能主治：清热、解毒、利湿。用于肺脓疡，痰热咳嗽，功能主治：清热、解毒、利湿。用于肺脓疡，痰热咳嗽， 白带

26、，尿路感染，痈疖。白带，尿路感染，痈疖。 4-用法用量：肌内注射，一次用法用量：肌内注射，一次24ml，一日，一日46ml。 静静 脉滴注，一次脉滴注，一次20100ml，用，用510%葡萄糖注射液稀释葡萄糖注射液稀释 后应用，或遵医嘱。后应用，或遵医嘱。自药典自药典 品种的风险管理模型的研究和制定48 药品说明书药品说明书 5-不良反应：偶见不良反应不良反应：偶见不良反应 6-禁忌：对本品过敏或者严重不良反应史者禁用禁忌：对本品过敏或者严重不良反应史者禁用 7-注意事项注意事项：禁辛辣刺激油腻食物；不宜与其他药物在同禁辛辣刺激油腻食物；不宜与其他药物在同 一容器中混用；本品为中药制剂，保存不

27、当可能影响产品一容器中混用；本品为中药制剂，保存不当可能影响产品 质量，使用前必须对光检查，发现变色、沉淀、浑浊、漏质量，使用前必须对光检查，发现变色、沉淀、浑浊、漏 气或瓶身细微裂痕者，均不能使用；如出现不良反应，遵气或瓶身细微裂痕者，均不能使用；如出现不良反应，遵 医嘱医嘱 品种的风险管理模型的研究和制定49 药品说明书药品说明书 8-贮存：密闭，遮光，置阴凉处贮存：密闭，遮光，置阴凉处 9-有效期：两年有效期：两年 10-批准文号：批准文号： 11- 品种的风险管理模型的研究和制定50 药品不良反应监测结果药品不良反应监测结果 1-监测到总数逾监测到总数逾5000例，其中严重病例站库总病

28、例例，其中严重病例站库总病例比例值得关注。比例值得关注。 2-死亡病例多数为儿童。死亡病例多数为儿童。 3-死亡病例近期（指暂停决定前期）发生频率增加死亡病例近期（指暂停决定前期）发生频率增加 4-严重病例严重病例原患疾病：多为呼吸道感染，扁桃体炎，咽炎等，使用该原患疾病：多为呼吸道感染，扁桃体炎，咽炎等，使用该 药抗感染。药抗感染。 5-严重病例用药途径：肌内注射者严重病例用药途径：肌内注射者1 例，其余静脉滴注；合并用药情况：例，其余静脉滴注；合并用药情况： 单独用药者与合并其他药物使用者各半。单独用药者与合并其他药物使用者各半。 6-死亡病例报告死亡病例报告28例，多数由过敏性休克和全身

29、过敏反应引起。例，多数由过敏性休克和全身过敏反应引起。 品种的风险管理模型的研究和制定51 国食药监安国食药监安2006218号号 国家药品不良反应监测中心病例报告统计表明，使用鱼腥草注射国家药品不良反应监测中心病例报告统计表明，使用鱼腥草注射 液等液等7个注射剂（见附件）后引起个注射剂（见附件）后引起过敏性休克、全身过敏反应、胸过敏性休克、全身过敏反应、胸 闷、心悸、呼吸困难和重症药疹闷、心悸、呼吸困难和重症药疹等严重不良反应，已明确显示该等严重不良反应，已明确显示该 类药品存在临床用药安全隐患。类药品存在临床用药安全隐患。 根据根据药品管理法药品管理法和和药品管理法实施条例药品管理法实施条

30、例的有关规定，的有关规定， 国家食品药品监督管理局决定自通告之日起，在全国范围内暂停国家食品药品监督管理局决定自通告之日起，在全国范围内暂停 使用鱼腥草注射液等使用鱼腥草注射液等7个注射剂，暂停受理和审批鱼腥草注射液等个注射剂，暂停受理和审批鱼腥草注射液等 7个注射剂的各类注册申请。我局将组织对该类药品进行再评价。个注射剂的各类注册申请。我局将组织对该类药品进行再评价。 特此通告特此通告 国家食品药品监督管理局国家食品药品监督管理局 二六年六月一日二六年六月一日 品种的风险管理模型的研究和制定52 1-资料分析资料分析 1-1质量均一质量均一 性存在的问题性存在的问题 1-1-1工艺描述粗糙，

31、两次蒸馏时间等条件工艺描述粗糙，两次蒸馏时间等条件 未作规定，各家及每家内可自行安排未作规定，各家及每家内可自行安排 1-1-2吐温吐温80辅料的质量控制问题（据知到辅料的质量控制问题（据知到 目前为止国内尚无注射用辅料正式标准）目前为止国内尚无注射用辅料正式标准） 1-1-3鉴别反应基于质量研究的有限性，只鉴别反应基于质量研究的有限性，只 有两个显色反应，特异性值得商榷有两个显色反应，特异性值得商榷 1-1-4以甲基正壬酮以甲基正壬酮(C11H22O) 为指标成分对鱼为指标成分对鱼 腥草挥发油混合物产品质量的代表性问题，以及腥草挥发油混合物产品质量的代表性问题，以及 不得少于不得少于0.8g

32、的下限控制与上限控制的缺失的下限控制与上限控制的缺失 1-1-5产品规格设计的合理性问题产品规格设计的合理性问题 品种的风险管理模型的研究和制定53 2-分析风险分析风险 1-1-1工艺描述粗糙，工艺描述粗糙， 两次蒸馏时间等条件两次蒸馏时间等条件 未作规定，各家及每未作规定，各家及每 家内可自行安排家内可自行安排 1-1-2吐温吐温80辅料的辅料的 质量控制问题（据知质量控制问题（据知 到目前为止国内尚无到目前为止国内尚无 注射用辅料正式标准）注射用辅料正式标准） 1-1-3鉴别反应基于鉴别反应基于 质量研究的有限性，质量研究的有限性， 只有两个显色反应，只有两个显色反应， 特异性值得商榷特

33、异性值得商榷 1-1-4以甲基正壬酮以甲基正壬酮 (C11H22O) 为指标成为指标成 分对鱼腥草挥发油混分对鱼腥草挥发油混 合物产品质量的代表合物产品质量的代表 性问题，以及不得少性问题，以及不得少 于于0.8g的下限控制的下限控制 与上限控制的缺失与上限控制的缺失 1-1-5产品规格设计产品规格设计 的合理性问题的合理性问题 1-2-1临床剂量确定临床剂量确定 的依据。肌内注射的依据。肌内注射 与静脉注射剂量差与静脉注射剂量差 可达可达50倍之巨，在倍之巨，在 同一适应症同一适应症 1-2-2不良反应内容空不良反应内容空 洞表述无任何警示意洞表述无任何警示意 义义 1-2-3临床适应症确定

34、临床适应症确定 的可考性存疑的可考性存疑 1-2-4合理用药的指导合理用药的指导 1-2-5安全性基础研究安全性基础研究 的缺失的缺失 均属不可接受风险均属不可接受风险 品种的风险管理模型的研究和制定54 3-风险处置风险处置 不可接受 风险 处置措施评估 时间点 1-1-1明确鲜草保存条件；全面的工艺研究，确明确鲜草保存条件；全面的工艺研究，确 定详细的工艺参数；提取物半成品保存？定详细的工艺参数；提取物半成品保存？ 1-1-2研究制定吐温研究制定吐温80质控标准；考察制剂质质控标准；考察制剂质 量稳定性量稳定性 1-1-3全面的质量研究工作；考虑质量指标的设全面的质量研究工作；考虑质量指标

35、的设 定与内在质量和临床效果的对应性定与内在质量和临床效果的对应性 1-1-4全面的质量研究工作；考虑质量指标的设全面的质量研究工作；考虑质量指标的设 定与内在质量和临床效果的对应性定与内在质量和临床效果的对应性 1-1-5规格设计应与临床研究的结果相衔接规格设计应与临床研究的结果相衔接 品种的风险管理模型的研究和制定55 3-风险处置风险处置 不可接受 风险 处置措施评估 时间点 1-2-1进行有对照的临床试验，探索确定适宜的临床进行有对照的临床试验，探索确定适宜的临床 应用剂量和周期应用剂量和周期 1-2-2结合已有监测数据，并文献分析，将关联和不结合已有监测数据，并文献分析，将关联和不

36、能确定非关联的不良事件整理列入；针对性地能确定非关联的不良事件整理列入；针对性地 对后者开展监测或研究对后者开展监测或研究 1-2-3进行有对照的随机临床试验；或者以其他事宜进行有对照的随机临床试验；或者以其他事宜 的方法考察有效性的方法考察有效性 1-2-4在众多因素不明的情况下，建立适宜的合理用在众多因素不明的情况下，建立适宜的合理用 药教育机制以及重要不良反应药教育机制以及重要不良反应/事件的救治具体事件的救治具体 规划和技术要求培训规划和技术要求培训 1-2-5在均一性确立的前提下，全面研究安全性问题，在均一性确立的前提下，全面研究安全性问题， 尤其首先研究过敏机制及病人剔除机制尤其首

37、先研究过敏机制及病人剔除机制 品种的风险管理模型的研究和制定56 3-风险处置风险处置 不可接受 风险 处置措施评估 时间点 1-3-1 临床使用 环节既存 的严重不 良事件比 如过敏致 死的原因 不明，无 预先控制 的方法 1-3-1-1明确规定使用的医疗机构的条件，必须明确规定使用的医疗机构的条件，必须 可以实施过敏抢救等可以实施过敏抢救等 1-3-1-2收集并详细研究每一例严重的不良反应收集并详细研究每一例严重的不良反应 病例，不间断评估进展病例，不间断评估进展 1-3-1-3建立完善的不良反应监测制度，辅以充建立完善的不良反应监测制度，辅以充 分的人力物力资源分的人力物力资源 1-3-

38、1-4定期评估此一常规警戒的结果定期评估此一常规警戒的结果 备注上述作为风险总体控制项目上述作为风险总体控制项目 品种的风险管理模型的研究和制定57 4-效用分析效用分析 4-1在各个项目确定的时点，展开分析，取得单个的实施效果意在各个项目确定的时点，展开分析，取得单个的实施效果意 见，比如，工艺改进之后足以支持产品质量的均一性见，比如，工艺改进之后足以支持产品质量的均一性 4-2鉴于每个项目的评估时点是不一致的，因此在每个项目完成鉴于每个项目的评估时点是不一致的，因此在每个项目完成 评估时，评估时，应再与其时总体控制项目应再与其时总体控制项目-不良反应监测项目的结果作对应不良反应监测项目的结

39、果作对应 分析，两者之间的非一致或者一直的结果，都需要作更为具体的分析，分析，两者之间的非一致或者一直的结果，都需要作更为具体的分析， 以便确定之间关系的性质以便确定之间关系的性质 4-3当所有单个项目结束后，当所有单个项目结束后，应再与其时总体控制项目应再与其时总体控制项目-不良反应不良反应 监测项目的结果作对应分析，两者之间的非一致或者一直的结果，都需监测项目的结果作对应分析，两者之间的非一致或者一直的结果，都需 要作更为具体的分析，以便确定之间关系的性质要作更为具体的分析，以便确定之间关系的性质 4-4鱼腥草注射液基于历史原因的资料缺失，使得研究工作几乎成为风鱼腥草注射液基于历史原因的资

40、料缺失，使得研究工作几乎成为风 险控制的所有内容，但应特别同时注意临床应用风险的即时控制反应的险控制的所有内容，但应特别同时注意临床应用风险的即时控制反应的 敏感性和效率问题，一直作为弥补历史缺陷的基础和条件敏感性和效率问题，一直作为弥补历史缺陷的基础和条件 4-5全面总结，结论和建议全面总结，结论和建议 品种的风险管理模型的研究和制定58 识别风险识别风险 风险处置风险处置 效用评估效用评估 风险信息风险信息 传播利用传播利用 分析分析 内部的信息流内部的信息流外部的信息流外部的信息流 品种的风险管理模型的研究和制定59 风险管理计划风险管理计划 在什么情况下制定在什么情况下制定 资料的要求

41、资料的要求 安全性特征描述安全性特征描述 药物警戒计划药物警戒计划 风险最小化措施及其所需条件评估风险最小化措施及其所需条件评估 风险最小化计划风险最小化计划 风险最小化措施风险最小化措施 /工作工作 上市许可上市许可 确保风险最小化措施的有效实施确保风险最小化措施的有效实施 风险管理计划实施的总结风险管理计划实施的总结 风险管理计划更新材料的提交风险管理计划更新材料的提交 品种的风险管理模型的研究和制定60 品种的风险管理模型的研究和制定61 品种的风险管理模型的研究和制定62 0.产品的基本情况产品的基本情况（Product details） 1.产品安全性的详细说明陈述产品安全性的详细说

42、明陈述（Safety specification) 2.药物警戒计划药物警戒计划（Pharmacovigilance plan） 3.风险最小化需求的评估风险最小化需求的评估（Evaluation of the need for risk minimization activities） 品种的风险管理模型的研究和制定63 4.风险最小化计划风险最小化计划（Minimization plan） 5.风险管理计划概要风险管理计划概要（Summary of the risk management plan） 6.风险管理计划的联系人风险管理计划的联系人（Contact person for the

43、 RMP） 品种的风险管理模型的研究和制定64 品种的风险管理模型的研究和制定65 品种的风险管理模型的研究和制定66 品种的风险管理模型的研究和制定67 品种的风险管理模型的研究和制定68 品种的风险管理模型的研究和制定69 （上市后使用人群（非研究性质）（上市后使用人群（非研究性质） ） （上市后）（上市后） （对潜在风险的深入评价）（对潜在风险的深入评价） （声明：将更深入研究）（声明：将更深入研究） （附件（附件A） 过量相关过量相关 、可能造成传染源传播、可能造成传染源传播 、因非法目的误、因非法目的误 用用 、药品核准标示外使用、药品核准标示外使用 、药品核准标示外使用于儿童、药品

44、核准标示外使用于儿童 品种的风险管理模型的研究和制定70 品种的风险管理模型的研究和制定71 品种的风险管理模型的研究和制定72 品种的风险管理模型的研究和制定73 品种的风险管理模型的研究和制定74 品种的风险管理模型的研究和制定75 品种的风险管理模型的研究和制定76 品种的风险管理模型的研究和制定77 品种的风险管理模型的研究和制定78 品种的风险管理模型的研究和制定79 品种的风险管理模型的研究和制定80 品种的风险管理模型的研究和制定81 品种的风险管理模型的研究和制定82 品种的风险管理模型的研究和制定83 品种的风险管理模型的研究和制定84 品种的风险管理模型的研究和制定85 品种的风险管理模型的研究和制定86 品种的风险管理模型的研究和制定87 品种的风险管理模型的研究和制定88 品种的风险管理模型的研究和制定89 风险最小化措施风险最小化措施 修改说明书、提高标准、改进工艺修改说明书、提高标准、改进工艺