医学遗传学基因突变分子细胞生物学效应

1、1 04 基因突变的分子细基因突变的分子细 胞生物学效应胞生物学效应 2 基因突变的分子细胞生物学效应基因突变的分子细胞生物学效应 前言前言 基因突变导致蛋白功能改变基因突变导致蛋白功能改变 基因突变引起性状改变的机制基因突变引起性状改变的机制 3 基因突变基因突变蛋白功能改变蛋白功能改变细胞效应细胞效应性状改变性状改变 4 前前 言言 人体疾病是细胞病变的综合反映，而细胞病变人体疾病是细胞病变的综合反映，而细胞病变 则是细胞在致病因素的作用下，组成细胞的若干则是细胞在致病因素的作用下，组成细胞的若干 分子相互作用的结果。生物因素、理化因素和遗分子相互作用的结果。生物因素、理化因素和遗 传因素

2、都可能通过各种途径影响到细胞内的成分，传因素都可能通过各种途径影响到细胞内的成分， 从而导致细胞病变。从而导致细胞病变。 5 各种成分发生各种成分发生 相互作用相互作用 细胞内成分细胞内成分 细胞病变细胞病变 疾疾 病病 生物生物 理化理化 遗传遗传 6 第一节第一节 基因突变引起蛋白功能改变基因突变引起蛋白功能改变 突变影响活性蛋白的生物合成突变影响活性蛋白的生物合成 突变改变了蛋白质的功能效应突变改变了蛋白质的功能效应 突变蛋白的细胞定位与病变位置的关系突变蛋白的细胞定位与病变位置的关系 蛋白质的分子异常与临床表现的关系蛋白质的分子异常与临床表现的关系 7 8 一、突变蛋白（一、突变蛋白（

3、mutant protein） 原发性损害原发性损害(primary abnormalities) 突变改变了蛋白质的一级结构突变改变了蛋白质的一级结构 继发性损害继发性损害(secondary abnormalities) 突变干扰多肽链的合成过程突变干扰多肽链的合成过程 突变蛋白突变蛋白 突变与疾病的关系突变与疾病的关系 未知未知蛋白质降解的调节蛋白质降解的调节Tay-Sachs病病蛋白质降解蛋白质降解生物学功能生物学功能 Zellweger综合征、综合征、I细细 胞病胞病 亚单位聚合和亚细亚单位聚合和亚细 胞定位的调节胞定位的调节 胶原形成缺陷胶原形成缺陷亚单位聚合、亚单位聚合、 细胞定

4、位细胞定位 三维空间构象三维空间构象 Ehlers-Danlos综合征综合征翻译后修饰翻译后修饰LDL受体突变受体突变2型型 多肽链折叠多肽链折叠多肽多肽 急性间隙性卟啉症急性间隙性卟啉症翻译的调节翻译的调节地中海贫血地中海贫血翻译翻译mRNA 急性间隙性卟啉症急性间隙性卟啉症转录的调节转录的调节地中海贫血、地中海贫血、HPFH转录、转录、RNA剪切剪切核苷酸序列核苷酸序列 病例病例继发性损害继发性损害病例病例原发损害原发损害突变涉及的突变涉及的 步骤步骤 10 突变蛋白突变蛋白 影响影响mRNA和蛋白质合成的突变和蛋白质合成的突变 影响蛋白质结构的突变影响蛋白质结构的突变 影响蛋白质亚细胞的

5、定位的突变影响蛋白质亚细胞的定位的突变 影响蛋白质与其他因子结合的突变影响蛋白质与其他因子结合的突变 影响辅基或辅助因子与蛋白质结合、去除的突变影响辅基或辅助因子与蛋白质结合、去除的突变 结构基因的突变降低了突变蛋白的稳定性结构基因的突变降低了突变蛋白的稳定性 11 影响影响mRNA和蛋白质合成的突变和蛋白质合成的突变 影响影响mRNA和蛋白质合成的原发缺陷和蛋白质合成的原发缺陷 例如：例如：-珠蛋白生成障碍性贫血珠蛋白生成障碍性贫血 点突变导致转录受阻点突变导致转录受阻 -珠蛋白生成减少珠蛋白生成减少 12 影响影响mRNA和蛋白质合成速率的继发缺陷和蛋白质合成速率的继发缺陷 例如：急性间隙

6、性卟啉症例如：急性间隙性卟啉症 血红素的合成与急性卟啉症的发生血红素的合成与急性卟啉症的发生 缺缺 失失 13 例如：急性间隙性卟啉症例如：急性间隙性卟啉症 缺乏缺乏PBG脱氨酶使细胞内脱氨酶使细胞内ALA、胆色素原不能、胆色素原不能 转化为血红素，血红素含量下降；而血红素的下转化为血红素，血红素含量下降；而血红素的下 降则调节着降则调节着ALA合成酶表达的增加合成酶表达的增加ALA和胆色素和胆色素 原更严重的积聚，导致疾病。原更严重的积聚，导致疾病。 14 急性间隙性卟啉症急性间隙性卟啉症 （青春期以后出现神经（青春期以后出现神经 系统症状）系统症状） 急性间隙性卟啉症患者急性间隙性卟啉症患

7、者 患有急性间隙性卟啉患有急性间隙性卟啉 症的英王乔治症的英王乔治 15 影响蛋白质结构的突变影响蛋白质结构的突变 改变蛋白质结构的原发性突变改变蛋白质结构的原发性突变 正常的构象正常的构象 担负特定功能的氨基酸顺序的存在担负特定功能的氨基酸顺序的存在 16 例如：例如：Huntington 舞蹈病舞蹈病 17 影响蛋白质结构的继发性因素影响蛋白质结构的继发性因素- -翻译后修翻译后修 饰缺陷饰缺陷 例如：例如：Ehlers-Danlos综合征综合征型型 赖氨酸羟化酶缺陷所致，胶原分子上的赖氨酸赖氨酸羟化酶缺陷所致，胶原分子上的赖氨酸 不能被羟化，使胶原分子间的连结发生障碍，而不不能被羟化，使

8、胶原分子间的连结发生障碍，而不 能适应于组织细胞内胶原网络结构的形成，最终而能适应于组织细胞内胶原网络结构的形成，最终而 导致结缔组织的结构改变和功能紊乱。导致结缔组织的结构改变和功能紊乱。 18 Ehlers-Danlos综合征综合征 19 影响蛋白质的亚细胞定位的因素影响蛋白质的亚细胞定位的因素 影响蛋白质细胞转运的原发缺陷影响蛋白质细胞转运的原发缺陷 例如：甲基丙二氨酸尿症例如：甲基丙二氨酸尿症 甲基丙二酰辅酶甲基丙二酰辅酶A羧基变位酶（羧基变位酶（MMACoA变变 位酶）基因突变，使其不能进入线粒体。线粒体位酶）基因突变，使其不能进入线粒体。线粒体 内的甲基丙酰内的甲基丙酰CoA因此不

9、能转变为琥珀酰因此不能转变为琥珀酰CoA， 在线粒体内堆积而发病。在线粒体内堆积而发病。 21 影响蛋白质的亚细胞定位的因素影响蛋白质的亚细胞定位的因素 影响蛋白质细胞内转运的继发因素影响蛋白质细胞内转运的继发因素 例如：例如：I-细胞病细胞病 溶酶体内的酸性水解酶的转运受阻，甘露糖转变溶酶体内的酸性水解酶的转运受阻，甘露糖转变 为为M-6-P的酶缺陷，致酸性水解酶不能进入溶酶的酶缺陷，致酸性水解酶不能进入溶酶 体而堆积于细胞质中并释放到体液中。体而堆积于细胞质中并释放到体液中。 22 I-细胞病细胞病 患者具有多种临床效应，患者具有多种临床效应， 包括骨骼异常、严重包括骨骼异常、严重 的生长

10、迟缓和智力低下等。的生长迟缓和智力低下等。 23 影响蛋白质与其它因子结合的突变影响蛋白质与其它因子结合的突变 影响亚单位组装成多聚体相互集积的原发突变影响亚单位组装成多聚体相互集积的原发突变 例如：成骨不全症例如：成骨不全症 蛋白亚单位亲和力减低，如蛋白亚单位亲和力减低，如型胶原组装异常型胶原组装异常 致使骨发育不良，引起各种临床表现，甚至在围致使骨发育不良，引起各种临床表现，甚至在围 生期死亡。生期死亡。 24 由于不能形成多聚体蛋白而引起继发性功能缺陷由于不能形成多聚体蛋白而引起继发性功能缺陷 例如：例如：Zellweger综合征综合征 （脑（脑-肝肝-肾综合症）肾综合症） 孪生兄弟中一

11、为孪生兄弟中一为Zellweger Zellweger综合 综合 征患者（右），一正常征患者（右），一正常。 25 影响辅基或辅助因子与蛋白质结合、影响辅基或辅助因子与蛋白质结合、 去除的突变去除的突变 影响辅助因子与蛋白质结合的原发突变影响辅助因子与蛋白质结合的原发突变 例如：同型胱氨酸尿症例如：同型胱氨酸尿症 本病的分子缺陷是由于基因缺陷而致胱硫醚合成本病的分子缺陷是由于基因缺陷而致胱硫醚合成 酶与辅助因子磷酸吡哆醛的结合障碍而失去活性。酶与辅助因子磷酸吡哆醛的结合障碍而失去活性。 大剂量的吡哆醛大剂量的吡哆醛(维生素维生素B6)具有一定的治疗作用具有一定的治疗作用 26 27 结构基因的

12、突变降低了突变蛋白的结构基因的突变降低了突变蛋白的 稳定性稳定性 许多结构基因的突变者导致由其所编码的蛋白稳许多结构基因的突变者导致由其所编码的蛋白稳 定性降低，而导致遗传病的发生。定性降低，而导致遗传病的发生。 28 二、突变对蛋白质功能产生了多种不同的二、突变对蛋白质功能产生了多种不同的 效应效应 功能丢失的突变功能丢失的突变 （loss-of-function mutation） 功能加强的突变功能加强的突变 （gain-of-function mutation） 新特性的突变新特性的突变 （novel property mutation） Von willebrand Von will

13、ebrand 病，病，vWFvWF与与 血小板结合的功能加强，不血小板结合的功能加强，不 易从血小板上分离，患者损易从血小板上分离，患者损 伤时，带有伤时，带有vWFvWF的血小板的的血小板的 凝血作用减弱。凝血作用减弱。 29 突变对蛋白功能的效应突变对蛋白功能的效应 30 三、突变蛋白的细胞定位与病理生理发三、突变蛋白的细胞定位与病理生理发 生部位生部位 组织特异性蛋白（组织特异性蛋白（tissue-specific protein）突变）突变 一般情况下，组织特异性蛋白的突变所引起的病一般情况下，组织特异性蛋白的突变所引起的病 理生理改变常局限于原发的特定的组织内部。理生理改变常局限于原

14、发的特定的组织内部。 31 持家蛋白持家蛋白(housekeeping protein)突变突变 持家蛋白突变所引起的临床效应通常局限在一持家蛋白突变所引起的临床效应通常局限在一 个或几个持家蛋白起特殊作用的组织中。个或几个持家蛋白起特殊作用的组织中。 32 四、突变蛋白质分子病理学与相应疾病四、突变蛋白质分子病理学与相应疾病 的临床表型之间的关系的临床表型之间的关系 同一基因的不同突变产生不同的临床表型同一基因的不同突变产生不同的临床表型 同一单基因（基因座）的不同突变产生极其不同一单基因（基因座）的不同突变产生极其不 同的临床表型意味着遗传异质性（等位基因异质同的临床表型意味着遗传异质性（

15、等位基因异质 性）与临床异质性之间存在着因果联系。性）与临床异质性之间存在着因果联系。 33 突变所引起的结果有时尚无法预测突变所引起的结果有时尚无法预测 目前在很多情况下，尚不能估计或推测某一目前在很多情况下，尚不能估计或推测某一 突变应该或不应该引起这样或那样的生化或临床突变应该或不应该引起这样或那样的生化或临床 表型。表型。 34 第二节第二节 基因突变引起性状改变的机制基因突变引起性状改变的机制 先天性代谢病（遗传性酶病）先天性代谢病（遗传性酶病） 分子病分子病 35 一、基因突变可引起酶分子的缺陷一、基因突变可引起酶分子的缺陷 l 结构基因突变引起的酶结构改变结构基因突变引起的酶结构

16、改变 酶完全失去活性；酶完全失去活性； 酶具一定程度的活性，但稳定性降低，容易被迅速裂酶具一定程度的活性，但稳定性降低，容易被迅速裂 解而失去活性；解而失去活性； 酶与底物的亲和力降低；酶与底物的亲和力降低； 复合酶的酶蛋白分子与辅助因子的亲和力下降。复合酶的酶蛋白分子与辅助因子的亲和力下降。 调节基因突变引起酶合成速度下降调节基因突变引起酶合成速度下降 36 二、酶缺陷通过引起代谢缺陷而使机体二、酶缺陷通过引起代谢缺陷而使机体 致病致病 酶的生成和体内酶促反应酶的生成和体内酶促反应 37 膜转运酶的缺陷膜转运酶的缺陷 例如：色氨酸加氧酶缺乏症例如：色氨酸加氧酶缺乏症 患者肠粘膜细胞上缺乏色氨

17、酸的转运酶（色氨酸加氧患者肠粘膜细胞上缺乏色氨酸的转运酶（色氨酸加氧 酶），因而色氨酸不能被吸收。酶），因而色氨酸不能被吸收。 色氨酸是细胞内合成烟酰胺、色氨酸是细胞内合成烟酰胺、5-羟色胺等的原材料，色氨羟色胺等的原材料，色氨 酸的缺乏导致烟酰胺和酸的缺乏导致烟酰胺和5-羟色胺不能生成，从而使整个机羟色胺不能生成，从而使整个机 体的代谢过程发生紊乱。体的代谢过程发生紊乱。 临床上主要表现为：反复发作的小脑运动失调、皮肤粗临床上主要表现为：反复发作的小脑运动失调、皮肤粗 糙和色素沉着或表皮破溃等。糙和色素沉着或表皮破溃等。 38 色氨酸代谢示意图色氨酸代谢示意图 39 酶缺陷导致中间产物或底物

18、的堆积酶缺陷导致中间产物或底物的堆积 例如：半乳糖血症例如：半乳糖血症 40 体内半乳糖代谢途径体内半乳糖代谢途径 缺缺 乏乏 41 次要代谢途径的开放，有可能次要代谢途径的开放，有可能 引起某些副产物的推积引起某些副产物的推积 例如：苯丙酮尿症例如：苯丙酮尿症 酶缺陷使代谢终产物减少或缺酶缺陷使代谢终产物减少或缺 乏乏 例如：白化病例如：白化病 42 苯丙氨酸与酪氨酸代谢苯丙氨酸与酪氨酸代谢 1 1 苯丙酮尿症苯丙酮尿症 2 2 尿黑酸尿症尿黑酸尿症 3 3 白化病白化病 43 酶缺陷导致反馈抑制减弱酶缺陷导致反馈抑制减弱 例如：先天性肾上腺皮质增生症例如：先天性肾上腺皮质增生症 44 酶缺陷导致反馈抑制减弱酶缺陷导致反馈抑制减弱 肾上腺皮质激素的合成肾上腺皮质激素的合成 45 21-羟化酶的缺陷，使孕酮和羟化酶的缺陷，使孕酮和17-羟孕酮不能羟孕酮不能 转化为醛固酮和可的松等盐皮质激素与糖皮质激转化为醛固酮和可的松等盐皮质激素与糖皮质激 素，却形成大量的雄烯二酮和睾酮。由于血中皮素，却形成大量的雄烯二酮和睾酮。由于血中皮 质激素的缺乏，可负反馈性地促使垂体分泌过量质激素的缺乏，可负反馈性地促使垂体分泌过量 的促肾上腺皮质激素的促肾上腺皮质激素(ACTH)，使肾上腺皮质增生。，使肾上腺皮质增生。 结果并不能增加皮质激素的合成，而继续使睾酮结果并不能增加皮质