治疗失眠药物临床试验中疗效和安全性要求

1、您现在的位置：电子刊物 电子刊物列表 电子刊物详细 发布日期 20110412 栏目 化药药物评价 临床安全性和有效性评价 标题 治疗失眠药物临床试验中疗效和安全性要求 作者 赵德恒王健 部门 化药临床一部 正文内容 本文参考欧洲药品监督管理局人用药品委员会 2011年2月最新发布的治疗 失眠药物临床试验指导原则，概括介绍治疗失眠药物临床试验中有效性和安全性 评价的考虑，包括疗效评价标准、试验设计和安全性评价等方面的内容。 关键词：失眠药物评价临床试验 1有效性评价 1.1评价标准 在临床试验计划中要求进行两种互补类型的试验来确定疗效：（1）证明在自 然状况下对主观（通常是自我评价）终点的有效

2、性试验（2）证明对客观终点（多 导睡眠图）的有效性试验。应将以下临床疗效标准作为可接受的最低标准： -入睡潜伏期； -睡眠维持； -睡眠时间； -对恢复性睡眠和睡眠质量的感受； -在自然状况下的日间功能。 评价抗失眠作用的测量方法包括心理检测和神经生理学检测方法（睡眠实验 室研究）。原则上，疗效的确立应基于患者在自然状况下的主观睡眠参数的临床 相关改善，这些结果应通过在特定环境下（睡眠实验室研究）或通过神经生理学 评价（PSG ）获得的数据加以证实。 1.1.1临床评价 导致日间功能受损的睡眠相位后移、睡眠维持障碍或持续睡眠质量差等主观 感受是失眠的核心症状。因此，应在自然状态下对受影响的患者

3、进行以这些症状 为主的关键临床研究。研究应考虑到睡眠模式的差异以及急性和慢性失眠的严重 程度。 如果一种适应症同时在儿童和成年人中出现，贝卩必须对儿童和青少年进行单 独研究。在老年患者（65岁以上）中，最好是采用与年轻患者不同的研究，但 充分支持对老年人进行单独分析的亚组研究也可以接受。应对住院患者或门诊患 者单独进行研究。 用于评价治疗效果的疗效标准和评价方法可能随着研究类型的变化而不同。 1.1.2实验室研究 睡眠实验室研究可采用电生理学方法以及心理检测方法在午夜之前、午夜和 午夜之后进行充分的评价。通过多导睡眠图和活动记录仪进行睡眠实验室或动态 研究 这些研究可以 客观的”量化睡眠潜期、

4、觉醒次数和时间、总睡眠时间、觉醒 等等，但明显为患者设立了一个清晰的人为环境。由于睡眠障碍的客观和主观测 量之间缺少相关性，因此，这些研究的结果对III期研究中失眠症状的临床改善 只起辅助作用。来自活动记录研究的结果虽然有一定价值，但不如多导睡眠图的 结果一样有决定意义，特别是在睡眠潜期上。 对于剂量探索研究，用药效学测量代替临床试验的睡眠实验室研究结果可以 作为主要证据。动态多导睡眠图可能减少睡眠实验室研究的人为性。活动记录可 为多导睡眠图贡献一些辅助性数据，但不能作为唯一的方法使用。 1.2研究设计和方法 1.2.1导入期 筛查期和导入期可以用来洗脱既往使用的药品，也可以用于患者的定性和定

5、 量基线评价。在该段时间内，应要求患者限制饮用咖啡和酒。应单独对症状有明 显的短期波动的患者进行研究。在该段时间内可以给予安慰剂以评价与研究治疗 的依从性。 122方法工具的选择 A心理检测方法 心理检测方法用于测量作为疗效指标的行为和表现。所选择的评价方法应能 够对疑似人群的标准数据的可靠性、有效性和可用性进行检验。 a）改善恢复性睡眠和睡眠质量 使用睡眠问卷和自我评定量表（通常通过患者日志评价）对恢复性睡眠的改 善（睡眠质量评价）和隔日日间功能改善的主观感受进行评价。 要提高数据质量, 可考虑采用有时间标记的电子日志。 b）日间表现的改善 根据研究目的的类型，不仅要在一天中的早上，还要在下

6、午和晚上摄入药物 后进行心理测试，以确定对隔日日间的智力功能的影响。通过适当的测试可以评 价警觉性、感知速度、注意集中力、持续注意力、认知速度和信息处理能力。这 些测试必须是可靠的而且具有一定的有效性，例如，检测片段记忆和程序记忆。 对倾向于评价重复给药对学习和记忆的影响试验（例如，数字符号替换测试）， 应提供平行表格（包括同样内容的替代测试）。 B睡眠实验室和动态多导睡眠图 在睡眠实验室研究中或通过近期的动态研究， 使用多导睡眠图监测对已有的睡 眠障碍进行了验证。认为至少需要两个连续的夜晚来让患者适应这种检测所营造 的陌生的、人为的环境（同样用于健康受试者）。 睡眠脑电图（EEG ）研究的视

7、觉分类应遵照国际上公认的规则（例如由 Rechtschaffen和Kales制定的标准规则）。如果采用自动分类系统，应对分类 标准的有效性进行严密讨论。 C与生活质量相关的健康状况 在这该工具中，生活质量评价是有相关性，但应谨慎地解释。虽然失眠会对 生活质量（QoL）产生显著的影响，但由于缺乏有效的评价 QoL和失眠相关性的 工具，所以无法建议在注册试验中使用任何特定评价量表。理论上，可在失眠患 者中进行局部和全面的临床会诊和评价。这些方式应涵盖失眠的所有关键方面并 且对临床上有意义的变化敏感。在产品说明中声明该产品可改善生活质量之前， 必须进行研究以对用于评价失眠患者的 QoL的工具的有效性

8、进行验证。 2安全性评价 对于已发现的不良事件，应确定发生不良事件的时间、剂量、恢复时间和其 他相关变量。临床观测结果应由适当的实验室检测和电生理记录补充。 必须详细记录在一项临床试验期间发生的所有不良事件，还要对严重不良事 件、导致患者退出和死亡的不良事件进行单独分析。 根据对不同靶点的作用，还要评价正在被研究的药物类别可能出现的不良反 应。在临床试验中必须说明药物的耐受性和依赖性风险。而且在适当时，还要对 药物滥用潜在风险进行调查。鼓励使用经过确认的问卷找出不良反应。老年人尤 其容易出现不利的中枢神经系统（CNS）效应，应对这些进行充分地研究。 需要监测的特定不良事件 宿醉/警觉性增加 对

9、睡眠障碍进行治疗后可能给日间功能带来不同的影响。要对可能发生的日 间功能受损或因宿醉效应引起欺骗行为或非生理学警觉过度进行监测。 还应例行监测老年人中可能发生的严重后果，比如摔倒和骨折。 反跳/药物戒断/耐受性和依赖性 当药物治疗停止时，可能出现反跳和/或药物戒断现象/停药综合征。试验应 设计为可以对这些现象进行研究，但不是强制的。然而，在一些试验中，治疗可 能会突然停止，尤其是在长期研究后，如果药物戒断明显，应逐步减少治疗。在 可行时，安慰剂对照是有用的。根据药品的药代动力学和作用机制，在适当的时 候对出现的反跳和/或药物戒断现象进行评价。 如果有新型药物或者有可能出现依赖性的适应症时，需要在动物中对潜在依 赖性进行研究。 中枢神经系统不良反应 考虑到各种受体的类型和相互作用，应对认知、反应时间和 /或驾驶的影响、 镇静程度或宿醉效应等进行研究。特定说明必须基于特定的研究。应在儿童/青少 年中对认知和神经行为参数的影响进行评价。 与酒精的相互作用是一个特殊问题，这可能与去抑制作用、反常行为和药物 引起的攻击性有关。 血液系统不良反应 要特别注意白细胞减少症、中性粒细胞缺乏症、再生障碍性贫血、血小板计 数减少的发生率以及肝功能指标。 心血管系统不良反应 要特别注意心律失常和传导障碍，尤其是与心血管作用有关的QT间期延长， 以及体位