质量部分(原料药及制剂)资料的课件

1、质量部分(原料药及制剂)资料的1 质量部分质量部分( (原料药及制剂原料药及制剂) )资料的资料的 要求及审评要求及审评 尹尹 华华 WHO药品预认证项目 质量部分(原料药及制剂)资料的2 术术 语语 lAPIAPIActive Pharmaceutical Ingredient Active Pharmaceutical Ingredient 原料药原料药 lAPIMFAPIMFActive Pharmaceutical Ingredient Master file Active Pharmaceutical Ingredient Master file 原料药主控文件原料药主控文件 lAR

2、VARVAntiretroviral Antiretroviral 抗抗逆转录酶病毒逆转录酶病毒药物药物 lCoSCoSCertificate of Suitability Certificate of Suitability 欧洲药典适用性证书欧洲药典适用性证书 lEDQMEDQMEuropean Directorate for Quality of Medicines and HealthCare European Directorate for Quality of Medicines and HealthCare 欧洲药品管理局欧洲药品管理局 lEoIEoIExpression of

3、Interest Expression of Interest 意向书意向书 lFPPFPPFinished Pharmaceutical Product Finished Pharmaceutical Product 药品药品 lGMPGMPGood Manufacturing PracticesGood Manufacturing Practices 药品生产管理规范药品生产管理规范 lICHICHInternational Conference on HarmonizationInternational Conference on Harmonization 人用药物注册技术要求国际协调

4、会人用药物注册技术要求国际协调会 lInt. Ph. Int. Ph. International Pharmacopoeia International Pharmacopoeia 国际药典国际药典 lPILPILPatient Information Leaflet Patient Information Leaflet 药品说明书药品说明书 （供患者使用）（供患者使用） lPQPQPrequalification Prequalification 药品预认证药品预认证 lPQIFPQIFPharmaceutical Quality Information form Pharmaceuti

5、cal Quality Information form 药品质量信息摘要药品质量信息摘要 lRHRHReproductive Health Reproductive Health 生殖健康生殖健康 lSPCSPCSummary of Product Characteristics Summary of Product Characteristics 药品说明书药品说明书 （供医务人员使用）（供医务人员使用） lTBTBTuberculosis Tuberculosis 结核结核 质量部分(原料药及制剂)资料的3 定定 义义 Active Pharmaceutical Ingredient (

6、API) 原料药原料药 用于生产药物制剂的具有治疗活性的化合物用于生产药物制剂的具有治疗活性的化合物 （组分）（组分） Pharmaceutical ProductPharmaceutical Product 制剂制剂 指用于调节或探查生理系统或病理状态指用于调节或探查生理系统或病理状态 （人用或兽用）（人用或兽用） 的任何的任何制剂。制剂。 Finished Pharmaceutical Product (FPP)Finished Pharmaceutical Product (FPP) 药品药品 指经过了所有生产步骤，包括上市包装和标签的药品指经过了所有生产步骤，包括上市包装和标签的药品

7、质量部分(原料药及制剂)资料的4 指导原则质量部分指导原则质量部分 l用于治疗艾滋、疟疾用于治疗艾滋、疟疾 及结核的仿制药品及结核的仿制药品(FPPs) (FPPs) 预认证文预认证文 件提交指南件提交指南 （仿制药指导原则，修订中仿制药指导原则，修订中） 附件附件1: 1: 药品证书（药品证书（CPP)CPP)模板模板 附件附件2: 2: 药品批检验报告书模板药品批检验报告书模板 附件附件3: API3: API稳定性报告模板稳定性报告模板 附件附件4: 4: 胶囊胶囊/ /片剂稳定性报告模板片剂稳定性报告模板 附件附件5: 5: 药品说明书药品说明书(SmPC) (SmPC) 的推荐格式的

8、推荐格式 附件附件6: 6: 包装中使用说明书包装中使用说明书(PIL) (PIL) 的推荐格式的推荐格式 附件附件7: 7: 生物等效性试验信息概述生物等效性试验信息概述 附件附件8: 8: 药品质量信息概述药品质量信息概述 PQIF PQIF 增补增补1 1 ： 溶出度试验溶出度试验 增补增补2 2 ： 稳定原料药稳定原料药(APIs)(APIs)（不易降解）的稳定性试验规定（不易降解）的稳定性试验规定 质量部分(原料药及制剂)资料的5 指导原则质量部分指导原则质量部分 l复方制剂注册指导原则复方制剂注册指导原则 l药品主控文件药品主控文件(APIMF)(APIMF)程序指导原则程序指导原

9、则 l通过预认证后药品变更指南通过预认证后药品变更指南 lICHICH区域及相关国家批准的区域及相关国家批准的原创药原创药提交药品提交药品预预认证指南认证指南 l通过通过 Stringent Regulatory Authorities Stringent Regulatory Authorities （SRAsSRAs）批准）批准 的的仿制药品仿制药品的预认证的预认证 NEWNEW l预认证后药品的再评价预认证后药品的再评价 NEWNEW l二线抗结核药品资料受理的规定二线抗结核药品资料受理的规定 NewNew 中文译文（部分） 质量部分(原料药及制剂)资料的6 指导原则质量部分指导原则质量

10、部分 lICH ICH 指导原则指导原则WHOWHO原则未覆盖涉及的领域原则未覆盖涉及的领域 例如例如: : Q2(R1):Q2(R1): 分析方法的验证分析方法的验证 Q3A(R2)Q3A(R2)： 原料药中的杂质控制原料药中的杂质控制 Q3B(R2)Q3B(R2)： 制剂中的杂质控制制剂中的杂质控制 Q3C(R3)Q3C(R3)： 残留溶剂的控制残留溶剂的控制 Q6AQ6A： 质量标准的制定质量标准的制定 另外，参考其他药品管理局的要求，例如另外，参考其他药品管理局的要求，例如EUEU遗传毒性物质的控制，着色遗传毒性物质的控制，着色 剂的要求，剂的要求，EDQMEDQM关于三乙胺的限度要求

11、关于三乙胺的限度要求TEA 320ppmTEA 320ppm 质量部分(原料药及制剂)资料的7 审评过程审评过程质量部分质量部分 递交申请递交申请 submissionsubmission PQIF, DossierPQIF, Dossier 形式审查形式审查 Screening Screening 受理受理 Acceptance for evaluation Acceptance for evaluation PQPQ reference numberreference number 预审预审 Pre AssessmentPre Assessment 审评审评 AssessmentAsses

12、sment 补充资料补充资料Additional dataAdditional data 通过认证通过认证 Prequalification Prequalification 再评价再评价RequalificationRequalification 质量部分(原料药及制剂)资料的8 需递交的资料需递交的资料 l信函信函 Covering letter Covering letter 明确指出所递交的资料信息是真实准确的明确指出所递交的资料信息是真实准确的 l产品资料产品资料 第一部分：第一部分： 药品的特性药品的特性 第二部分：第二部分： 原料药原料药(APIs)(APIs) 第三部分：第三部

13、分： 药品制剂（药品制剂（FPPs)FPPs) 第四部分：第四部分： 生物等效性生物等效性 lPQIF: PQIF: 质量部分的摘要质量部分的摘要. . 以以word word 文档的格式文档的格式。模拟模拟 PQIF PQIF 见见 under training material and workshops, Hanoi, Vietnam, January 2006 l样品样品 质量部分(原料药及制剂)资料的9 质量资料质量资料/ 第一部分第一部分 药品药品(FPP)(FPP)的特性的特性 1.1. Details of the Product 药品的描述药品的描述 - Name, dosa

14、ge form and strength of the product名称，剂型名称，剂型, ,规格规格 - Approved generic name (INN) 国际非专利名称国际非专利名称 - Visual description of the FPP 外观描述外观描述 - Visual description of the packaging 包装描述包装描述 1.2. 提供样品提供样品 ( (用于外观检查，用于外观检查， 核对标签核对标签) ) 1.3. 1.3. 在其他国家注册的情况，在其他国家注册的情况， 列出下列情况的国家：列出下列情况的国家： - 获得了注册证书获得了注册证书

15、 - - 吊销了注册证书吊销了注册证书 - - 注册申请被拒绝或延期注册申请被拒绝或延期 质量部分(原料药及制剂)资料的10 质量资料质量资料/ / 第二部分第二部分 原原 料料 药药 Active Pharmaceutical Ingredient (API) 质量部分(原料药及制剂)资料的11 质量资料质量资料/ / 第二部分第二部分 原料药部分可选用下列三种方式提交资料，依原料药部分可选用下列三种方式提交资料，依 照优先次序照优先次序 l EDQM EDQM 颁发的颁发的欧洲药典适用性证书欧洲药典适用性证书（CoSCoS，又称，又称CEPCEP），），及及 所有相关附件所有相关附件 l

16、由由APIAPI生产企业生产企业提供的原料药主控文件（提供的原料药主控文件（APIMFAPIMF），包含第），包含第 二部分的所有要求的信息，二部分的所有要求的信息， 以以CTDCTD的格式的格式 1.1. 依照依照WHOWHO仿制药品指导原则仿制药品指导原则第二部分第二部分的规定来提交完整、的规定来提交完整、 详细的详细的API API 信息信息 质量部分(原料药及制剂)资料的12 质量资料质量资料/ / 第二部分第二部分 .NomenclatureNomenclature 命名命名 .Properties of the Properties of the API

17、API 性质性质 .Site(s) of Site(s) of manufacturemanufacture 生产地点生产地点 .Route(s) of Route(s) of synthesissynthesis 合成工艺合成工艺 .SpecificationsSpecifications 质质 量标准量标准 .Container- closure Container- closure systemsystem 包装材料包装材料 .Stability testingStability testing 稳定性稳定性 质量部分

18、(原料药及制剂)资料的13 质量资料质量资料/ / 第二部分第二部分 CTD 通用技术文件通用技术文件PQ药品质量药品质量 第二部分第二部分 S.1 General Information - Nomenclature - Structure - General Properties 2.1 Nomenclature 2.2 Properties of API (s) - General Properties pharmacopoieal -Eluciation of structure non-pharmacopieal S.2 Manufacture - Manufacturer - De

19、scription of manufacturing process - Control of materials - Control of critical steps and intermediates - Process validation - Manufacturing process development S.3 Characterisation - Elucidation of structure - Impurities 2.3 Site(s) of Manufacture 2.4 Route(s) of synthesis - manufacturing process -

20、Impurities S.4 Control of Drug Substance S.5 Reference Standards or Materials 2.5 Specifications S.6 Container Closure System S.7 Stability testing 2.6 Container Closure System 2.7 Stability testing 质量部分(原料药及制剂)资料的14 质量资料质量资料/ 第二部分第二部分 l仿制药指导原则正在修订中仿制药指导原则正在修订中. . l将采用通用技术文件将采用通用技术文件CTD CTD 的格式的格式 l

21、因此原料药部分按照因此原料药部分按照 CTD CTD 格式进行介绍格式进行介绍 S.1 General Information 基本信息基本信息 S.2 Manufacture 生产生产 S.3 Characterisation 特性鉴定特性鉴定 S.4 Control of Drug Substance 质量控制质量控制 S.5 Reference Standards or Materials 标准品标准品 S.6 Container Closure System 包装材料包装材料 S.7 Stability testing 稳定性稳定性 质量部分(原料药及制剂)资料的15 S.1 Gene

22、ral Information 基本信息基本信息 S.1.1 Nomenclature S.1.1 Nomenclature 命名命名 国际非专利名称国际非专利名称(INN), 化学名称化学名称, , 化学文摘号化学文摘号 (CAS) No., 其其 他他如 BAN, USAN S.1.2 Structure S.1.2 Structure 结构结构 化学结构式化学结构式, , 立体构型立体构型, , 分子式分子式 及分子量及分子量 质量部分(原料药及制剂)资料的16 S.1 General Information 基本信息基本信息 S.1.3S.1.3 General properties

23、General properties 性质性质 物理描述物理描述 水溶液中的溶解度水溶液中的溶解度 ( (生理生理 pH), pH), 有机溶剂中的溶解度有机溶剂中的溶解度 固体状态固体状态/ /晶型晶型(e.g (e.g 多晶型多晶型, , 包括包括 溶剂化物溶剂化物/ /水合物水合物, , 无定型无定型) ) 吸湿性吸湿性 粒度粒度, , 等等 这些性质会影响到制剂的处方，生产工艺选择及疗效这些性质会影响到制剂的处方，生产工艺选择及疗效 质量部分(原料药及制剂)资料的17 S.2 ManufactureS.2 Manufacture 生生 产产 （合成）（合成） l生产企业的信息生产企业的

24、信息 l工艺流程图工艺流程图 l合成过程的描述，合成过程的描述， 包括起始原料，试剂，溶剂，催化剂，包括起始原料，试剂，溶剂，催化剂， 关键步骤，再处理关键步骤，再处理, ,以及所采取的过程控制以确保所生产以及所采取的过程控制以确保所生产 的原料药质量一致的原料药质量一致 l给出起始原料及其他原料的来源给出起始原料及其他原料的来源, , 质量控制质量控制 l当合成路线仅包含有限步骤，当合成路线仅包含有限步骤， 例如仅含有例如仅含有1 1到到3 3 步时，应步时，应 给出起始原料的详细的合成路线和质量标准给出起始原料的详细的合成路线和质量标准 质量部分(原料药及制剂)资料的18 S.2 Manu

25、factureS.2 Manufacture 生生 产产 （合成）（合成） l讨论关键步骤，过程控制及标准是如何确立的并说明理由。讨论关键步骤，过程控制及标准是如何确立的并说明理由。 对关键中间体进行讨论对关键中间体进行讨论; ; l对生产过程的验证进行描述及评价对生产过程的验证进行描述及评价 l摘要说明研发过程中对生产工艺的改变，并讨论其对产品摘要说明研发过程中对生产工艺的改变，并讨论其对产品 质量一致性的影响。如果用于非临床试验，临床试验的批质量一致性的影响。如果用于非临床试验，临床试验的批 次受到工艺改变的影响，应加以讨论。次受到工艺改变的影响，应加以讨论。 质量部分(原料药及制剂)资料

26、的19 S.3 Characterisation 特特 性性 l 摘要说明药物结构的确证摘要说明药物结构的确证 对于药典收载的原料药对于药典收载的原料药 与药典对照品进行对比确定结构即可，与药典对照品进行对比确定结构即可， 如采用对比如采用对比IRIR图谱图谱 质量部分(原料药及制剂)资料的20 S.3 Characterisation 特性特性 杂质分析杂质分析 l指出可能存在的及实际存在于产品中的来自合成过程或降解的杂质，指出可能存在的及实际存在于产品中的来自合成过程或降解的杂质， 并给出他们的来源并给出他们的来源: :如如 起始原料中带入的杂质起始原料中带入的杂质 未反应完全的起始原料未

27、反应完全的起始原料 未反应完全的中间体未反应完全的中间体 反应副产物反应副产物 降解产物降解产物 残留的试剂，残留的试剂， 催化剂，催化剂， 溶剂溶剂 l给出用于生产非临床试验，临床试验，毒理研究，给出用于生产非临床试验，临床试验，毒理研究， 稳定性试验所用稳定性试验所用 批次的原料的杂质水平批次的原料的杂质水平 l证明所确定杂质限度的合理性证明所确定杂质限度的合理性, , 必要时应基于安全性及毒性试验的数必要时应基于安全性及毒性试验的数 据据. ICH Q3A. ICH Q3A 质量部分(原料药及制剂)资料的21 S.4 Control of Drug Substance 质量控制质量控制

28、l给出原料药的质量标准，检验方法及方法学验证的资料给出原料药的质量标准，检验方法及方法学验证的资料 对于药典收载的原料药对于药典收载的原料药 l应符合现行药典的标准应符合现行药典的标准- -最低要求最低要求 Int.Ph, EP/BP, USPInt.Ph, EP/BP, USP l应增加药典标准中未包含的，但对所申报制剂而言需要控制的关键指标，应增加药典标准中未包含的，但对所申报制剂而言需要控制的关键指标， 如如 粒度分布，晶型粒度分布，晶型 与所用的合成路线相关的杂质与所用的合成路线相关的杂质, ,确定药典的方法能否控制，若不能，建立新方法确定药典的方法能否控制，若不能，建立新方法 残留溶

29、剂残留溶剂 l药典的方法不需进行全面的验证，但应进行系统适应性试验，如专属性，药典的方法不需进行全面的验证，但应进行系统适应性试验，如专属性， 精密度精密度 质量部分(原料药及制剂)资料的22 S.5 Reference Standards or MaterialsS.5 Reference Standards or Materials 对照品对照品 l药典收载的原料药药典收载的原料药: : 采用药典标准品作为一级标准品 (USP, Ph. Eur., Int. Ph.) l非药典收载的原料药非药典收载的原料药 给出一级对照品及工作对照品的建立及标化 l给出检验报告，给出检验报告， 及储存条件

30、及使用期限及储存条件及使用期限 质量部分(原料药及制剂)资料的23 S.6 Container closure systemS.6 Container closure system 包装材料包装材料 l描述所用的包装材料，描述所用的包装材料， 内包装及外包装内包装及外包装 l包装材料的组分包装材料的组分 l质量标准，质量标准，应有鉴别试验应有鉴别试验 （IRIR，USP)USP) l说明包装材料选择的合理性，说明包装材料选择的合理性， 如如 保护产品不受光照，保护产品不受光照， 湿度的影响湿度的影响 所选材料与原料药的相容性，是否会发生反应如吸附，渗出所选材料与原料药的相容性，是否会发生反应如

31、吸附，渗出 （主要是对液体原料）（主要是对液体原料） 质量部分(原料药及制剂)资料的24 S.7 StabilityS.7 Stability 稳定性试验稳定性试验 破坏性试验破坏性试验 了解原料药的降解途径及可能生成的降解物了解原料药的降解途径及可能生成的降解物 确定原料药内在的稳定性确定原料药内在的稳定性 验证稳定性检测方法的专属性验证稳定性检测方法的专属性 可以提供已有的文献资料加以说明可以提供已有的文献资料加以说明 质量部分(原料药及制剂)资料的25 S.7 StabilityS.7 Stability 稳定性试验稳定性试验 常规的稳定性试验常规的稳定性试验 确定原料药的复验期确定原料

32、药的复验期 re-test periodre-test period 确定储存条件确定储存条件 复验期的定义复验期的定义 Definition of the re-test periodDefinition of the re-test period 是指原料药在确定的储存条件下放置应保持质量符合标准要求的期是指原料药在确定的储存条件下放置应保持质量符合标准要求的期 限。限。 在此期限内，原料药可以不经事先检测直接用于制剂的生产。在此期限内，原料药可以不经事先检测直接用于制剂的生产。 （超过此期限，原料药仍可使用，但必须在检验合格后立即使用）（超过此期限，原料药仍可使用，但必须在检验合格后立即

33、使用） 质量部分(原料药及制剂)资料的26 S.7 StabilityS.7 Stability 稳定性试验稳定性试验 l给出所进行稳定性试验的结果，给出所进行稳定性试验的结果， 应包括应包括 试验条件，试验条件， 温度温度/ /湿度湿度 所用批次，所用批次， 批号，批量，生产日期批号，批量，生产日期 包装包装 检测项目检测项目 检测方法检测方法 l对试验结果进行讨论并给出结论对试验结果进行讨论并给出结论 l建议的储存条件及复验期，或有效期建议的储存条件及复验期，或有效期 l批准后继续稳定性试验的方案批准后继续稳定性试验的方案 ongoing stabilityongoing stabilit

34、y 质量部分(原料药及制剂)资料的27 质量资料质量资料 / / 第三部分第三部分 药品制剂药品制剂 Finished Pharmaceutical ProductFinished Pharmaceutical Product (FPP) (FPP) 质量部分(原料药及制剂)资料的28 质量资料质量资料 / / 第三部分第三部分 .Manufacturing and marketing authorizationManufacturing and marketing authorization 生产许可证及产品注册证生产许可证及产品注册证 .Pharmaceutic

35、al developmentPharmaceutical development 药品研发药品研发 .FormulationFormulation 处方处方 .Sites of manufactureSites of manufacture 生产地点生产地点 .Manufacturing processManufacturing process 生产过程生产过程 . Manufacturing process controls of Critical steps and intermediatesManufacturing process

36、 controls of Critical steps and intermediates关键步骤和中间体的控关键步骤和中间体的控 制制 .Process validation and EvaluationProcess validation and Evaluation 工艺验证和评估工艺验证和评估 . Specifications for excipientsSpecifications for excipients 辅料的质量标准辅料的质量标准 3.9. 3.9. Control of the FPPControl of the FPP 制剂的质量控制制剂的质

37、量控制 3.10. 3.10. Container/closure system (s) and other packagingContainer/closure system (s) and other packaging 包装材料包装材料 1. Stability testingStability testing 稳定性试验稳定性试验 质量部分(原料药及制剂)资料的29 质量资料质量资料 / / 第三部分第三部分 3.12. 3.12. Container labellingContainer labelling 标签标签 3.Product informa

38、tion for health professionals Product information for health professionals (SmPC)(SmPC) 药品说明书药品说明书 4.Patient information and package leafletPatient information and package leaflet 供患者使用的说明书供患者使用的说明书 5.说明提交说明提交WHOWHO的产品与在出具产品证书的产品与在出具产品证书CPPCPP的国家上市药品的国家上市药品 的任何区别及理由的任何区别及理由 制剂部分的格式基本

39、与制剂部分的格式基本与CTDCTD一致，只是将产品信息部分的内容列一致，只是将产品信息部分的内容列 在第三部分的最后。在第三部分的最后。CTDCTD中此部分内容应在中此部分内容应在Module1Module1 质量部分(原料药及制剂)资料的30 质量资料质量资料 / / 第三部分第三部分 . Manufacturing and Marketing AuthorizationManufacturing and Marketing Authorization 生产许可证及产品注册证生产许可证及产品注册证 有效的药品生产许可证，包括所申报的剂型有效的药品生产许可证，包括所申报的剂型 产

40、品注册证书，产品注册证书， 证明该产品已在生产国注册证明该产品已在生产国注册 质量部分(原料药及制剂)资料的31 3.2. Pharmaceutical development3.2. Pharmaceutical development 药品研发药品研发 The aim is to build a The aim is to build a quality product quality product by design.by design. 通过设计研究，生产出高质量的产品通过设计研究，生产出高质量的产品 lEmpirical 以经验为依据以经验为依据 - - 基本的产品研发手段基本的产

41、品研发手段 lEnhanced 深入的深入的 - Quality by Design精心设计打造质精心设计打造质 量量 对产品及生产过程进行深入研究对产品及生产过程进行深入研究 Regulatory relief 降低管理程度降低管理程度 质量部分(原料药及制剂)资料的32 3.2. Pharmaceutical development3.2. Pharmaceutical development 药品研发药品研发 Empirical product development 根据经验的药品研发根据经验的药品研发 根据安全性，根据安全性， 有效性及质量要求确定产品的剂型，有效性及质量要求确定产品

42、的剂型， 规格规格 研究原料药，辅料的质量特性，确定处方组份研究原料药，辅料的质量特性，确定处方组份 确立产品的关键质量控制特性确立产品的关键质量控制特性 建立适当的生产工艺及工艺优化建立适当的生产工艺及工艺优化 选择包装材料选择包装材料 微生物学特性微生物学特性 （如防腐剂效力）（如防腐剂效力） 文件记录研发过程文件记录研发过程 目标目标： 建立与原创药品相似的处方，建立与原创药品相似的处方， 降低原辅料相容性，降低原辅料相容性， 生产过程，生产过程， 稳定性，及生物利用度的风险稳定性，及生物利用度的风险 质量部分(原料药及制剂)资料的33 3.2. Pharmaceutical devel

43、opment3.2. Pharmaceutical development 药品研发药品研发 l原料药的物理化学特性原料药的物理化学特性 溶解度溶解度 水份水份 ( (稳定性稳定性) ) 吸湿性吸湿性 ( (稳定性稳定性) ) 粒度分布粒度分布 ( (溶解度溶解度, , 生物利用度生物利用度, , 混悬特性混悬特性, , 稳定性稳定性) ) 晶型晶型 ( (溶解度溶解度, , 生物利用度生物利用度, , 稳定性稳定性) ) l文献资料文献资料: : Books, Journals, International Pharmaceutical Books, Journals, Internatio

44、nal Pharmaceutical Abstracts, Chemical Abstracts, Analytical Abstracts, Abstracts, Chemical Abstracts, Analytical Abstracts, Internet Internet l试验数据试验数据 质量部分(原料药及制剂)资料的34 3.2. Pharmaceutical development3.2. Pharmaceutical development 药品研发药品研发 l对于复方制剂对于复方制剂 fixed-dose combination (FDC) -原料药之间的相容性（配伍性

45、）原料药之间的相容性（配伍性） -WHOWHO复方制剂注册指导原则复方制剂注册指导原则 WHO TRS 929 () l辅料的选择辅料的选择 excipients -与原料药的相容性与原料药的相容性 -功能及含量功能及含量 -特性特性 ( (流动性流动性, , 密度密度, , 水份水份, , 等等) ) -安全性安全性, , 如疯牛病传播风险如疯牛病传播风险 TSE risk 质量部分(原料药及制剂)资料的35 3.2. Pharmaceutical development3.2. Pharmaceutical development 药品研发药品研发 l 选择选择,优化生产工艺优化生产工艺

46、- 工艺选择的合理性工艺选择的合理性 ( (如选择除菌过滤而不是终端灭菌如选择除菌过滤而不是终端灭菌) ) - 关键步骤及过程控制关键步骤及过程控制 - 过量投料过量投料Overages ，给出理由给出理由 - 工艺优化工艺优化 质量部分(原料药及制剂)资料的36 3.2. Pharmaceutical development3.2. Pharmaceutical development 药品研发药品研发 l溶出曲线比较试验溶出曲线比较试验 Comparative dissolution testing 见增补见增补1 1 l工具工具用于选择处方和优化生产工艺用于选择处方和优化生产工艺 与对照

47、药品（原创药）比较，确定处方，工艺与对照药品（原创药）比较，确定处方，工艺 研发过程的基本策略，以最大程度保证生物等效研发过程的基本策略，以最大程度保证生物等效 l关键批次（体内试验，稳定性试验）与大生产批次比较关键批次（体内试验，稳定性试验）与大生产批次比较 l上市后变更（扩大批量，上市后变更（扩大批量， 改变工艺）的依据改变工艺）的依据 l建立溶出度常规检查方法建立溶出度常规检查方法- -具有辨别能力的溶出度方法具有辨别能力的溶出度方法 质量部分(原料药及制剂)资料的37 3.2. Pharmaceutical development3.2. Pharmaceutical developm

48、ent 药品研发药品研发 溶出曲线对比试验溶出曲线对比试验 l三种介质三种介质 - 900 ml - 900 ml - 37- 37C C pH 1.2 pH 1.2 缓冲溶液缓冲溶液 或或 0.1M HC 0.1M HCl l pH 4.5 pH 4.5 缓冲溶液缓冲溶液 pH 6.8 pH 6.8 缓冲溶液缓冲溶液 v水可以作为附加介质，但不能取代以上三种水可以作为附加介质，但不能取代以上三种 l浆法浆法5050转或篮法转或篮法100100转转 l每个药品测定每个药品测定1212片粒的数据片粒的数据 l应采用较短间隔取样测定，应采用较短间隔取样测定， 如如 10, 10, 1515, 20

49、, 30, 45 , 20, 30, 45 及及 60 60 分钟分钟 测定所有主成分的溶出数据测定所有主成分的溶出数据 1.1.计算相似因子计算相似因子f2f2 质量部分(原料药及制剂)资料的38 3.2. Pharmaceutical development3.2. Pharmaceutical development 药品研发药品研发 l研究所采用的药品批次研究所采用的药品批次 l摘要说明药品从处方前研究到大规模生产的研发过程摘要说明药品从处方前研究到大规模生产的研发过程 l提供以下批次处方的比较（以表格的形式）提供以下批次处方的比较（以表格的形式）: : 生物研究批次生物研究批次 (

50、(临床临床 / /生物等效性试验生物等效性试验) ) bio-bio- batche(s)batche(s) , , 研发批次研发批次 development batchesdevelopment batches, , 稳定性批次稳定性批次 stability batchesstability batches, , 工艺验证批次工艺验证批次 batches for validation/productionbatches for validation/production 质量部分(原料药及制剂)资料的39 3.3. Formulation 处方处方 l以表格形式列出药品处方以表格形式列出药品

51、处方: : 单个给药剂量单个给药剂量 ( (如如. . 1 1片片),), Administration unitAdministration unit 典型批次典型批次 Typical batchTypical batch - - 标明任何过量投料标明任何过量投料, , - - 标明原料药的投料量校正标明原料药的投料量校正, , - - 标明辅料的用量标明辅料的用量 l 辅料辅料 : : 指出功能指出功能 ( (如润滑剂，如润滑剂， 崩解剂崩解剂),), 标明所用级别标明所用级别 ( (如微粉化，纯化水如微粉化，纯化水),), 列出那些在工艺过程中除去的组分列出那些在工艺过程中除去的组分 （

52、如水，溶剂）（如水，溶剂） 列出那些可能不是每次都加入的成分列出那些可能不是每次都加入的成分 ( (如，用于调节如，用于调节pHpH的酸碱的酸碱) ) 给出胶囊壳，制剂上的印墨的定性组成给出胶囊壳，制剂上的印墨的定性组成, inked imprints on dosage form, inked imprints on dosage form, 所用到的气体所用到的气体 ( (惰性气体惰性气体).). 质量部分(原料药及制剂)资料的40 3.4. Manufacturing sites3.4. Manufacturing sites 生产地点生产地点 l生产，灭菌，包装，质量控制所涉及的每个生

53、产厂地的名生产，灭菌，包装，质量控制所涉及的每个生产厂地的名 称，地址称，地址. . 指出具体的车间指出具体的车间（Unit, block）. . l应包括所有可供选择的生产地点应包括所有可供选择的生产地点 alternative manufacturers l药品管理部门颁发的药品管理部门颁发的WHOWHO格式的证书格式的证书（CPP-WHO Certification scheme）目前目前SFDASFDA尚未参加此项目，不必提供尚未参加此项目，不必提供 l有效的有效的GMPGMP证书证书 GMP certificate 质量部分(原料药及制剂)资料的41 3.5. Manufacturi

54、ng process3.5. Manufacturing process 生产过程生产过程 l生产流程图，给出生产步骤，指出每一步原辅料加入的程生产流程图，给出生产步骤，指出每一步原辅料加入的程 序。标明关键步骤，及何时进行过程控制，中间体检测，序。标明关键步骤，及何时进行过程控制，中间体检测， 及最终产品控制。及最终产品控制。 l描述生产包装过程，描述生产包装过程， 包括包括 生产步骤生产步骤 Steps of the processSteps of the process 生产规模生产规模 Scale of productionScale of production 仪器设备，标明类型及容

55、量仪器设备，标明类型及容量 EqipmentsEqipments 每一步的参数设置如（时间，温度每一步的参数设置如（时间，温度，pHpH）Process parametersProcess parameters 环境环境控制条件控制条件 （温度，湿度（温度，湿度 ） Environmental conditions, Environmental conditions, 替换方法替换方法 Alternative methodsAlternative methods 质量部分(原料药及制剂)资料的42 3.5. Manufacturing process3.5. Manufacturing pro

56、cess 生产过程生产过程 l再处理再处理 给出数据说明理由给出数据说明理由 l批处方生产规程批处方生产规程 master formula.master formula. l批生产记录批生产记录 Batch manufacturing record Batch manufacturing record 生物等效性生物等效性 试验批次试验批次 (Biobatch)(Biobatch) l无菌制剂详细描述灭菌步骤无菌制剂详细描述灭菌步骤 除菌过程除菌过程. . 质量部分(原料药及制剂)资料的43 3.6. 3.6. Manufacturing Process Controls of Critica

57、l steps and Manufacturing Process Controls of Critical steps and IntermediatesIntermediates 关键步骤及中间体的控制关键步骤及中间体的控制 l指出生产的关键步骤，指出生产的关键步骤， 给出控制方法及标准并说明限度确给出控制方法及标准并说明限度确 定的依据定的依据 l中间产物的质量控制，中间产物的质量控制， 试验方法及标准并说明限度确定的试验方法及标准并说明限度确定的 依据依据 质量部分(原料药及制剂)资料的44 3.7. Process Validation and Evaluation3.7. Proc

58、ess Validation and Evaluation 生产工艺验证生产工艺验证 l生产过程的每个关键步骤必须进行验证生产过程的每个关键步骤必须进行验证 l其他步骤必须进行适当的控制，最大程度的保证最终产品其他步骤必须进行适当的控制，最大程度的保证最终产品 符合所制定的所有质量要求符合所制定的所有质量要求 质量部分(原料药及制剂)资料的45 3.7. Process Validation and Evaluation3.7. Process Validation and Evaluation 生产工艺验证生产工艺验证 通过生产工艺的验证通过生产工艺的验证 l了解偏差的来源了解偏差的来源 l

59、查明偏差的程度查明偏差的程度 l了解偏差对生产过程的影响从而最终对产品质量的影响了解偏差对生产过程的影响从而最终对产品质量的影响 l按照对生产过程及产品的影响程度来控制偏差按照对生产过程及产品的影响程度来控制偏差 质量部分(原料药及制剂)资料的46 3.7. Process Validation and Evaluation3.7. Process Validation and Evaluation 生产工艺验证生产工艺验证 下列过程一般认为是制剂生产的关键步骤下列过程一般认为是制剂生产的关键步骤： 混合混合 Blending operations 胶囊填装胶囊填装 Encapsulation

60、 压片压片 Tablet compression 灭菌过程灭菌过程 Sterilization procedures 冻干冻干Lyophilization 质量部分(原料药及制剂)资料的47 3.7. Process Validation and Evaluation3.7. Process Validation and Evaluation 生产工艺验证生产工艺验证 验证可能导致产品以下差异的生产过程验证可能导致产品以下差异的生产过程 : l混合均匀度混合均匀度 Mixing homogeneity l片剂胶囊重量差异片剂胶囊重量差异Tablet/capsule weight variati