医学免疫学：15.免疫耐受

1、免免 疫疫 耐耐 受受 Immune tolerance 免疫系统免疫系统 外来抗原外来抗原免疫正应答免疫正应答清除病原体清除病原体 自身抗原自身抗原 免疫不应答免疫不应答 或免疫负应答或免疫负应答 不引起自身免疫病不引起自身免疫病 抗原特异性的抗原特异性的T细胞与细胞与B细胞细胞不能被激活不能被激活 不能产生特异免疫效应细胞及不能产生特异免疫效应细胞及(或或)特异性抗体特异性抗体 不能诱导产生正免疫应答的现象不能诱导产生正免疫应答的现象 Ag 免疫耐受免疫耐受 诱导免疫耐受形成的抗原称为诱导免疫耐受形成的抗原称为耐受原耐受原 免疫耐受具有免疫耐受具有特异性特异性：只对特定抗原不：只对特定抗原

2、不 应答应答, ,对不引起耐受的抗原对不引起耐受的抗原, ,仍能进行良仍能进行良 好的免疫应答。好的免疫应答。 免疫抑制免疫抑制：使用免疫抑制剂：使用免疫抑制剂 非特异性非特异性 第一节第一节 免疫耐受的形成及表现免疫耐受的形成及表现 一、胚胎期及新生期接触抗原所致的免疫耐受一、胚胎期及新生期接触抗原所致的免疫耐受 1.1.胚胎期嵌合体形成的耐受胚胎期嵌合体形成的耐受 Owen( 1945) 发现的异卵双生胎牛，胎盘融合发现的异卵双生胎牛，胎盘融合，形成血型嵌合体，形成血型嵌合体， 出生后皮肤移植不排斥。出生后皮肤移植不排斥。 2.2.胚胎期人工诱导的免疫耐受胚胎期人工诱导的免疫耐受 二、后天

3、接触抗原导致的免疫耐受二、后天接触抗原导致的免疫耐受 1 1、抗原因素、抗原因素 、抗原剂量、抗原剂量 过高或过低剂量抗原均可诱导耐受过高或过低剂量抗原均可诱导耐受 T细胞耐受易于诱导细胞耐受易于诱导，所需抗原，所需抗原 剂量低，耐受时间长剂量低，耐受时间长 B细胞耐受细胞耐受所需抗原剂量所需抗原剂量高高， 耐受持续耐受持续时间短时间短 抗原剂量过低不足以激活抗原剂量过低不足以激活T、B细胞细胞 抗原剂量过高诱导应答细胞凋亡抗原剂量过高诱导应答细胞凋亡 或诱导抑制性或诱导抑制性T细胞活化细胞活化 、抗原类型及剂型、抗原类型及剂型 分子量小的抗原导致免疫耐受能力强分子量小的抗原导致免疫耐受能力强

4、 可溶性抗原、非聚合的单体蛋白质常为耐受原可溶性抗原、非聚合的单体蛋白质常为耐受原 、抗原免疫途径、抗原免疫途径 口服或静脉注射易致耐受口服或静脉注射易致耐受 易致耐受顺序：静脉注射易致耐受顺序：静脉注射腹腔注射腹腔注射皮下皮下、皮内注射皮内注射 、抗原持续存在、抗原持续存在 自身抗原反复刺激，缺少共刺激信号自身抗原反复刺激，缺少共刺激信号 、抗原表位特点、抗原表位特点 诱导诱导Treg细胞细胞活化的抗原表位活化的抗原表位 、抗原变异、抗原变异 HIV：变异后产生模拟抗原，能与抗原识别受体结合，：变异后产生模拟抗原，能与抗原识别受体结合， 但不能产生第一信号。但不能产生第一信号。 2 2、机体

5、方面的因素、机体方面的因素 遗传背景（种属和品系）遗传背景（种属和品系） 灵长类、有蹄类动物诱导建立耐受性一般需要在胚胎期 小鼠和大鼠在胚胎期和新生期都能诱导成功 机体免疫状态机体免疫状态 第二节第二节 免疫耐受机制免疫耐受机制 一、中枢免疫耐受一、中枢免疫耐受 胚胎期及出生后胚胎期及出生后T与与B细胞发育过程中细胞发育过程中,遇自身抗原遇自身抗原 所形成的耐受。所形成的耐受。 二、外周免疫耐受二、外周免疫耐受 在外周免疫器官，成熟的在外周免疫器官，成熟的T T和和B B细胞遇到自身抗原或细胞遇到自身抗原或 非自身抗原形成的耐受。非自身抗原形成的耐受。 外周耐受机制外周耐受机制： 1、克隆清除

6、及免疫忽视、克隆清除及免疫忽视 自身抗原应答的自身抗原应答的T及及B细胞克隆，不能均在胸腺细胞克隆，不能均在胸腺/骨髓中被消除骨髓中被消除 自身应答细胞与相应组织特异抗原并存，在正常情况下，不自身应答细胞与相应组织特异抗原并存，在正常情况下，不 引起自身免疫病的发生引起自身免疫病的发生免疫忽视免疫忽视 如自身抗原的浓度如自身抗原的浓度低低自身自身T细胞不足以活化细胞不足以活化 自身抗原浓度自身抗原浓度高高者者,可经可经APC提呈自身抗原，但这类未经活化提呈自身抗原，但这类未经活化 的的APC共刺激分子表达低共刺激分子表达低自身自身T细胞凋亡细胞凋亡克隆清除克隆清除 病原体感染、自身抗原模拟病原

7、体感染、自身抗原模拟APC活化活化共刺激分子表达共刺激分子表达 诱导自身免疫应答（打破耐受）诱导自身免疫应答（打破耐受） 2、克隆无能及不活化、克隆无能及不活化 iDC能提呈自身抗原，但不表达第二信号分子能提呈自身抗原，但不表达第二信号分子 组织细胞能提呈自身抗原，但不表达第二信号分组织细胞能提呈自身抗原，但不表达第二信号分 子子 自身反应性自身反应性T细胞无能细胞无能易凋亡，被克隆清除易凋亡，被克隆清除 部分克隆无能淋巴细胞仍能长期存活，在部分克隆无能淋巴细胞仍能长期存活，在IL-2提提 供下供下,可进行克隆扩增可进行克隆扩增自身免疫病自身免疫病 3、免疫调节细胞的作用、免疫调节细胞的作用

8、Treg CD4+ CD25+ FoxP3+ 自然调节性自然调节性T细胞细胞胸腺胸腺 适应性调节性适应性调节性T细胞细胞外周外周 抑制抑制CD4+T和和CD8+T细胞的免疫应答细胞的免疫应答 Treg 失去抑制失去抑制自身免疫病自身免疫病 4、细胞因子的作用、细胞因子的作用 低浓度细胞因子低浓度细胞因子自身反应性自身反应性T细胞和细胞和B细细 胞有限增殖胞有限增殖 高浓度细胞因子高浓度细胞因子自身反应性自身反应性T细胞和细胞和B细细 胞大量增殖胞大量增殖自身免疫病自身免疫病 5、信号转导障碍与免疫耐受、信号转导障碍与免疫耐受 T、B细胞的活化信号细胞的活化信号经信号转导途径经信号转导途径 最终

9、活化转录因子最终活化转录因子促进相关基因表达，促进相关基因表达， 这一过程受负性信号分子反馈调控。这一过程受负性信号分子反馈调控。 负性信号分子表达不足或缺陷负性信号分子表达不足或缺陷不能产生不能产生 免疫耐受免疫耐受自身免疫病自身免疫病 6.免疫隔离部位的抗原生理条件下不致免疫应答 如胎盘：使遗传有父亲MHC分子的胎儿不 被母体的免疫系统排斥。 产生原因：生理屏障 抑制性细胞因子的作用 第三节第三节 免疫耐受与临床免疫耐受与临床 （一）建立免疫耐受：（一）建立免疫耐受：移植，自身免疫病移植，自身免疫病 1、口服免疫原、口服免疫原诱导局部免疫应答，抑制全身免疫应答诱导局部免疫应答，抑制全身免疫

10、应答 2、静脉注射抗原、静脉注射抗原输注同种异型血细胞输注同种异型血细胞 3、移植骨髓或胸腺、移植骨髓或胸腺建立正常免疫网络调节功能建立正常免疫网络调节功能 4、转染基因、转染基因受体骨髓干细胞转染同种异型基因受体骨髓干细胞转染同种异型基因 5、脱敏治疗、脱敏治疗皮下多次注射小剂量变应原皮下多次注射小剂量变应原,诱导诱导IFN-及及 TGF-产生产生,促进促进IgG产生。产生。 6、防止感染、防止感染减少减少/缓解自身免疫病缓解自身免疫病 7、诱导产生具有特异拮抗作用的调节性细胞，如、诱导产生具有特异拮抗作用的调节性细胞，如EAE中抗中抗 Th1 TCR独特型的独特型的T细胞产生。细胞产生。 8、自身抗原肽拮抗剂的使用、自身抗原肽拮抗剂的使用抑制自身抗原肽与抑制自身抗原肽与TCR或或 BCR结合结合 （二）打破免疫耐受：（二）打破免疫耐受：抗肿瘤，抗感染抗肿瘤，抗感染 1、免疫原及免疫应答分子用于肿瘤免疫治疗、免疫原及免疫应答分子用于肿瘤免疫治疗 肿瘤抗原疫苗肿瘤抗原疫苗 给给APC转染第二信号基因转染第二信号基因 2、抗免疫抑制分子及调节性、抗免疫抑制分子及调节性T细胞用于肿瘤免疫治疗细胞用于肿瘤免疫治疗 抗抗CTLA-4单抗，阻断负调控单抗，阻断负调控 CpG逆转逆转Treg抑制功能抑制功能 3、细胞因子及其抗体的合理使用、细胞因