《医学免疫学》教学课件：第16章 免疫耐受

1、医学免疫学医学免疫学配套课件配套课件 医学免疫学医学免疫学 第十六章 免疫耐受 医学免疫学医学免疫学 第一节 免疫耐受的概念 Ray Owen 1915-Ray Owen 1915- 1两头小牛存在不同血型抗原的红细胞两头小牛存在不同血型抗原的红细胞 2两头小牛皮肤移植不排斥两头小牛皮肤移植不排斥 而移植其它小牛皮肤产生排斥而移植其它小牛皮肤产生排斥 1945年， Owen报道了天然免疫耐受现象。 医学免疫学医学免疫学 第一节 免疫耐受的概念 A系小鼠系小鼠 C系小鼠系小鼠 B系小鼠系小鼠 Medawar的实验验证Owen的观察 Peter Brian MedawarPeter Brian M

2、edawar 1915-1987 1915-1987 医学免疫学医学免疫学 第一节 免疫耐受的概念 免疫耐受（免疫耐受（immunological toleranceimmunological tolerance） 是指机体免疫系统在接受某种抗原刺激后所产生的特异性 免疫无应答状态，也称为负免疫应答。 耐受原（耐受原（tolerogentolerogen） 诱导耐受形成的抗原。 医学免疫学医学免疫学 免疫耐受是免疫的基本问题免疫耐受是免疫的基本问题 免疫是指机体免疫系统识别和区分免疫是指机体免疫系统识别和区分“自己自己”和和“非己非己”， 并清除并清除“非己非己”抗原性异物，以维持机体内环境稳

3、定的生抗原性异物，以维持机体内环境稳定的生 理功能。理功能。 “非己非己”“自己自己” 第一节 免疫耐受的概念 医学免疫学医学免疫学 免疫耐受与免疫抑制、免疫缺陷鉴别：免疫耐受与免疫抑制、免疫缺陷鉴别： 免疫耐受：对特定抗原的免疫不应答状态，免疫耐受：对特定抗原的免疫不应答状态， 有抗原特异性；有抗原特异性； 免疫抑制：外因作用下，对抗原的普遍无反应状态，免疫抑制：外因作用下，对抗原的普遍无反应状态， 无抗原特异性；无抗原特异性； 免疫缺陷：免疫功能障碍，对外来抗原低反应或无反应，免疫缺陷：免疫功能障碍，对外来抗原低反应或无反应， 无抗原特异性；无抗原特异性； 第一节 免疫耐受的概念 医学免疫

4、学医学免疫学 第二节 免疫耐受的类型和形成 一一 二二 天然免疫耐受天然免疫耐受 获得性免疫耐受获得性免疫耐受 医学免疫学医学免疫学 指个体在胚胎发育期或新生期，未成熟的T、B 细胞遭遇抗原刺激（自身抗原或外来抗原）而形成 的免疫耐受。 第二节 免疫耐受的类型和形成 医学免疫学医学免疫学 指原本具有应答能力的T、B细胞克隆，受多种 因素影响丧失应答能力，产生对某种抗原的无应答 或低应答状态。 第二节 免疫耐受的类型和形成 医学免疫学医学免疫学 第二节 免疫耐受的类型和形成 医学免疫学医学免疫学 大分子、颗粒性及蛋白质聚合物易被APC提呈而诱导T、 B细胞应答。 而小分子、可溶性、非聚合的单体蛋

5、白质不易被APC 提呈而易诱导T、B细胞耐受。 第二节 免疫耐受的类型和形成 医学免疫学医学免疫学 低剂量抗原 高剂量抗原 不足以激活T/B细胞 诱导应答细胞凋亡 诱导Treg细胞活化 低带耐受 高带耐受 第二节 免疫耐受的类型和形成 医学免疫学医学免疫学 第二节 免疫耐受的类型和形成 医学免疫学医学免疫学 第二节 免疫耐受的类型和形成 医学免疫学医学免疫学 10ug T/B 诱导耐受比较要点：诱导耐受比较要点： T细胞耐受细胞耐受易易于诱导，所需抗原剂量于诱导，所需抗原剂量低低，耐受持续时间，耐受持续时间 长长（数月（数月-数年）数年） 诱导诱导B细胞耐受所需抗原剂量较细胞耐受所需抗原剂量较

6、大大，持续时间，持续时间短短（数周）（数周） 第二节 免疫耐受的类型和形成 医学免疫学医学免疫学 诱导免疫耐受的途径由易到难为： 静脉注射/口服腹腔注射肌肉皮下/皮内注射 口服抗原可致局部黏膜免疫效应，但易致全身的免疫耐受。 第二节 免疫耐受的类型和形成 医学免疫学医学免疫学 抗原抗原 胚胎期或新生期胚胎期或新生期 易诱导免疫耐受易诱导免疫耐受 抗原抗原 成年期成年期 不易诱导免疫耐受。不易诱导免疫耐受。 抗原抗原+ +免疫抑制剂免疫抑制剂 成年期成年期 易诱导免疫耐受。易诱导免疫耐受。 第二节 免疫耐受的类型和形成 医学免疫学医学免疫学 不同种属不同种属 大鼠和小鼠：大鼠和小鼠：胚胎期胚胎期

7、和和新生期新生期易建立免疫耐受；易建立免疫耐受； 家兔、有蹄类和灵长类：家兔、有蹄类和灵长类：胚胎期胚胎期可诱导免疫耐受。可诱导免疫耐受。 同一种属不同品系同一种属不同品系 HGG(0.1mg) C57BL/6小鼠小鼠 产生耐受性；产生耐受性； HGG(1.0mg) A/J小鼠小鼠 产生耐受性；产生耐受性； HGG(10mg) BALB/c小鼠小鼠 产生耐受性。产生耐受性。 第二节 免疫耐受的类型和形成 医学免疫学医学免疫学 第三节 免疫耐受的形成机制免疫耐受的形成机制 免疫耐受按其形成时期不同，分为免疫耐受按其形成时期不同，分为中枢耐受中枢耐受和和外周耐受外周耐受。两。两 类耐受诱因及形成机

8、制不同。类耐受诱因及形成机制不同。 中枢耐受中枢耐受(central tolerance)：是指在胚胎期及出生后：是指在胚胎期及出生后T 与与B细胞在中枢免疫器官发育的过程中，遇到自身抗原所细胞在中枢免疫器官发育的过程中，遇到自身抗原所 形成的免疫耐受。形成的免疫耐受。 外周耐受外周耐受（peripheral tolerance)是指成熟的是指成熟的T及及B细胞细胞 在外周淋巴器官中遇到内源性或外源性抗原而形成的免疫在外周淋巴器官中遇到内源性或外源性抗原而形成的免疫 耐受。耐受。 医学免疫学医学免疫学 第三节 免疫耐受的形成机制免疫耐受的形成机制 Burnet提出克隆清除学说提出克隆清除学说

9、1.T细胞在自身反应性细胞在自身反应性胸腺胸腺细胞通过阴性选择细胞通过阴性选择 而被排除而被排除 1.B细胞在细胞在骨髓骨髓形成的中枢免疫耐受形成的中枢免疫耐受 医学免疫学医学免疫学 第三节 免疫耐受的形成机制免疫耐受的形成机制 医学免疫学医学免疫学 第三节 免疫耐受的形成机制免疫耐受的形成机制 医学免疫学医学免疫学 第三节 免疫耐受的形成机制免疫耐受的形成机制 骨髓内阴性选择致B细胞克隆清除 医学免疫学医学免疫学 第三节 免疫耐受的形成机制免疫耐受的形成机制 针对外周自身反应性针对外周自身反应性T T、B B细胞克隆，机体维持自身免疫细胞克隆，机体维持自身免疫 耐受方式：耐受方式： 克隆清除

10、克隆清除 免疫忽视免疫忽视 克隆失能克隆失能 TregTreg细胞的作用；细胞的作用； 免疫豁免部位免疫豁免部位 医学免疫学医学免疫学 第三节 免疫耐受的形成机制免疫耐受的形成机制 识别组织特异性自身抗原的自身反应性T、B细胞在外 周也可发生克隆清除。 医学免疫学医学免疫学 第三节 免疫耐受的形成机制免疫耐受的形成机制 T细胞克隆的TCR对组织特异性自身抗原的亲和力低，或这类 自身抗原浓度很低，经APC提呈，不足以活化相应的初始T细胞， 这种自身反应性T细胞克隆与相应组织并存，不引发自身免疫病 的现象，称为免疫忽视（immunological ignorance）。 医学免疫学医学免疫学 第三

11、节 免疫耐受的形成机制免疫耐受的形成机制 医学免疫学医学免疫学 第三节 免疫耐受的形成机制免疫耐受的形成机制 仅有第一信号而缺乏第二信号，T细胞不能活化，处 于无反应状态，称为克隆失能。 医学免疫学医学免疫学 第三节 免疫耐受的形成机制免疫耐受的形成机制 医学免疫学医学免疫学 第三节 免疫耐受的形成机制免疫耐受的形成机制 Treg在外周免疫器官所发挥的抗原特异性或 非特异性免疫抑制作用。 医学免疫学医学免疫学 第三节 免疫耐受的形成机制免疫耐受的形成机制 免疫隔离部位：脑、眼的前房部位、胎盘免疫隔离部位：脑、眼的前房部位、胎盘 免疫隔离部位产生的原因：免疫隔离部位产生的原因： 1.生理屏障；生

12、理屏障； 2.抑制性细胞因子：抑制性细胞因子：TGF-、IL-4IL-4等等 医学免疫学医学免疫学 第四节 研究免疫耐受的意义研究免疫耐受的意义 免疫耐受的形成和机制研究涉及免疫细胞的识别、信 号转导、基因表达以及免疫细胞间相互作用等多方面、多 层次的调节，是解析机体对“自己”耐受，而对“非己” 产生特异性应答的关键，研究免疫耐受可促进免疫学基础 理论的发展。 医学免疫学医学免疫学 第四节 研究免疫耐受的意义研究免疫耐受的意义 1.超敏反应重新建立耐受 （1）使用细胞因子调节Th1、Th2细胞的失衡诱导免疫耐受； （2）口服抗原诱导耐受； （3）皮下反复注射小剂量变应原。 2. 自身免疫病重新

13、建立耐受 （1）协同刺激因子的阻断； （2）口服自身靶抗原； （3）细胞因子治疗调节Th1、Th2细胞。 免疫耐受与多种临床疾病的发生、发展及转归密切相关： 医学免疫学医学免疫学 第四节 研究免疫耐受的意义研究免疫耐受的意义 重新建立耐受 打破耐受 医学免疫学医学免疫学 第十六章 免疫耐受 医学免疫学医学免疫学 1.MurphyKM.,TraversP.WalportM.JanewaysImmunobiology. 7thedition.NewYorkGarlandPublishing.2007. 2.AbbasAK,LichtmanAH,PillaiS.BasicImmunology: FunctionandDisordersofTheImmuneSystem3thedition.Philadelphia, Sauders.2011. 3.DelvesPJ,MartinSJ,BurtonD,RoittIM.Roitt