浅谈对糖尿病周围神经病变修改版.2

1、浅谈糖尿病周围神经病变防治浅谈糖尿病周围神经病变防治 流行病学 病因 发病机理 糖尿病周围神经病变防治思考？ 遗传因素遗传因素 蛋白激酶蛋白激酶c c活化学说活化学说 多元醇通路的激活多元醇通路的激活 氧化应激氧化应激 糖基化终产物（糖基化终产物（agesages） 细胞因子细胞因子 生长因子生长因子 内皮素内皮素 糖尿病神经病变的发病机制糖尿病神经病变的发病机制 糖尿病神经性病变发病机制的最新研究糖尿病神经性病变发病机制的最新研究 糖尿病神经性病变的机制传统观点认为主要有种途径：多元醇通路的 激活、己糖胺通路活性增高、蛋白激酶（）的激活 、蛋白糖基 化终末产物（）形成增加 背景：2001年，

2、brownlee博士在自然杂志上发表了关于糖尿病并发症的 统一机制学说的论文。并且在美国糖尿病协会2004年的年会上正式提出 了这一学说，引起了热烈讨论，成为2004年糖尿病研究领域最引人注目 的进展。统一机制学说提出，上述各种致糖尿病并发症的通路，可能系 由一共同机制所激发。其核心就是高糖引起线粒体中超氧阴离子过度生其核心就是高糖引起线粒体中超氧阴离子过度生 成，引起细胞发生氧化应激成，引起细胞发生氧化应激，从而激活上述致使细胞损伤的四条通路。 过量的过氧化物抑制了催化糖分解的磷酸甘油醛脱氢酶（）， 使其他糖代谢途径活性增加。此时细胞内磷酸二羟丙酮（）转 变为增加，激活；丙糖过多转化为的前体

3、甲基乙二 醛；磷酸果糖和葡萄糖增加激活己糖胺和多元醇途径。 氧化应激反应最值得注意的就是多元醇通路的异常激活氧化应激反应最值得注意的就是多元醇通路的异常激活 u正常情况下，细胞内葡萄糖仅有约正常情况下，细胞内葡萄糖仅有约5% 5% 进入多元醇通路进入多元醇通路 u糖尿病病理状态下，该通路糖尿病病理状态下，该通路异常激活异常激活，约，约30% 30% 的葡萄糖进的葡萄糖进 入此通路入此通路 u从最大限度上防止氧化应激反应的发生，除了降低血糖以外，从最大限度上防止氧化应激反应的发生，除了降低血糖以外， 就必须要抑制醛糖还原酶的活性就必须要抑制醛糖还原酶的活性。目前最新的药物进展也体。目前最新的药物

4、进展也体 现了这一思想现了这一思想 多元醇代谢通路多元醇代谢通路 糖尿病周围神经病变防治思考？ 综合治疗 针对病机防治？ 防治时机？ dm 0 5101520 一级预防一级预防 糖尿病 的预防 是降低 糖尿病 并发症 的最好 途径 没有神经病变症状没有神经病变症状 定期神经功能 检查 严格控制血糖、 血压 血糖控制较差 或合并有大血 管病变的，早 期应用阿司匹 林或其它改善 微循环药物 二级预防二级预防 有轻度神经病变症状有轻度神经病变症状 糖尿病神经病变的治疗糖尿病神经病变的治疗 针对发病机理 治疗，如依帕依帕 司他司他、硫 辛酸.甲钴胺 改善微循环 必要时针对症 状治疗 多口服药 物治疗

5、有严重神经病变症状有严重神经病变症状 针对发病机理治疗， 如依帕司他依帕司他、 硫辛酸、甲钴胺 改善微循环 针对症状治疗 症状严重时期 需要药物静脉 注射治疗 25年年 防治时机？ 症状或体征多为对称性由远端向近端逐渐发展症状或体征多为对称性由远端向近端逐渐发展 更为典型的则表现为手套或袜套状更为典型的则表现为手套或袜套状 0期期 1期期 2期期 3期期 无糖尿病神经病变无糖尿病神经病变 ncv异常异常 无体征和症状无体征和症状 无症状性神经病变无症状性神经病变 残疾性神经病变残疾性神经病变 症状性神经病变症状性神经病变 致残：溃疡致残：溃疡; 变形变形; 非创伤性截肢非创伤性截肢 ncv及体

6、征和症状异常及体征和症状异常 50% 38% 8-12% 1-3% ncv异常异常 伴体征和症状异常伴体征和症状异常 糖尿病周围神经病变分期糖尿病周围神经病变分期 糖尿病周围神经病变分期糖尿病周围神经病变分期 糖尿病神经性病变的分期也是病情的持续发展过程，目前的治疗是从2期开 始的，也就是在病人已经出现了病变症状后才开始治疗的。 0期1期2期3期 传统的治疗是从二期开始的 思考：从1期开始治疗是否可行？ 从从1期进行防治是否有理论基础？期进行防治是否有理论基础？ 疾病的防治首先要从基础的病理学上去探讨 研究认为，糖尿病神经病变的发生与下列因素有关。 （一）遗传因素 （二）缺血及缺氧性因素 （三

7、）氧化应激： （四）多元醇通路过度活跃 （五）晚期糖基化终末产物（age）-age受体-核因子（age- rage-nf-kb） （六）蛋白激酶c( pkc) 的激活: （七）必需脂肪酸代谢异常 （八）神经生成营养因子：包括神经生长因子（ngf）、igf- 1等。 一、遗传因素 长期以来对2型糖尿病的遗传问题众说纷纭，比较一致的是 “节约”基因假说。这个假说认为，导致我们患2型糖尿病 的遗传基因可能正是曾经在人类进化中，经常受到饥荒威 胁时帮助人类存活下来的“节约”基因。这种基因善于在 人获得食物的时候，把食物的能量以脂肪形式储存起来以 备荒年。这本来是人类长期在逆境中得以生存的救命基因 ，但

8、到了不愁温饱的今天，“节约”基因由大功臣变成了 大问题，它容易使人发胖，促发高血压和血脂异常，也容 易使胰岛素的分泌和作用出现问题，这些都会使糖尿病发 生的危险增加。尤其在生活模式发生剧变，遗传基因的变 化赶不上生活水平的变化时，糖尿病有可能因为“节约” 基因的作用而暴发流行。 但就目前医疗及科技的发展程度看，遗传只能作为判断的 一个标准，对治疗的意义尚无法体现 二、缺血及缺氧性因素二、缺血及缺氧性因素 针对糖尿病缺血目前的药品比较多样化。中药中的活血化瘀类药品。 西药中改善周围组织血供的有： 1、前列腺素e1（pgel）及其类似物如前列地尔、西洛他唑等，能扩张外周血管， 增加神经内膜血流，促

9、进神经组织增生，改善dn的自觉症状及神经传导速度； 2、前列环素（pgl2）衍生物如贝前列素钠，具有抑制血小板聚集，扩张血管，保护 血管内皮，抑制血管平滑肌增殖等作用； 3、血管紧张素转换酶抑制剂（acei）及血管紧张素受体阻滞剂（arb）能够通过 增加神经血流量和神经内毛细血管密度，阻止a的产生和缓激肽的衰减，从而 改善神经缺血缺氧，促进血管舒张；a除了具有缩血管的功能外，还可以促进 醛固酮的释放，因此acei和arb抑制a 还可以产生额外收益； 4、肾上腺能受体阻滞剂如酚妥拉明等； 5、胆碱受体阻断药如山莨菪碱等； 6、醛固酮受体阻滞剂拮抗醛固酮损伤压力反射、降低动静脉顺应性等负性作用；

10、7、抗血小板药物，如双嘧达莫、阿司匹林等； 8、其他，如胰激肽原酶肠溶片等。 针对缺血及缺氧因素的药品更多的是从已经发生的症状上入手，所以我们更多地把他 作为对症治疗的手段 三、神经生成营养因子：包括神经生长因子 （ngf）、igf- 在患糖尿病时，ngf缺乏或减少，使逆向运输至神经元的神经生长因子 减少，损伤对其敏感的神经元。故近期有人认为神经的修复是一个耗能 过程，除缺血影响其修复外，神经生长因子缺乏也是影响其修复的重要 因素。若给予补充神经生长因子则可促进神经再生，改善神经传导速度 。这些因子的合成、分泌和代谢障碍是糖尿病神经病变的发病原因之一 。 但目前生长因子的疗效尚无法得到确认。2

11、012年的美国医学杂志中 ，美国爱因斯坦医学院的apfel博士领导的一个多中心的协作研究小组研 究表明iii期临床实验结果显示，重组人神经生长因子(rhngf)并不能减 轻糖尿病患者多发性神经病变的症状。虽然这不表示生长因子无效，但 就目前而言，生长因子的疗效无法得到确认 四、氧化应激： 多元醇通路过度活跃、晚期糖基化终末产物（age）-age 受体-核因子（age-rage-nf-kb、蛋白激酶c( pkc) 的激 活，都可以归结为一点，就是氧化应激反应的发生 针对病因学的药物进展也主要体现在抗氧化方面代表药物是 ：-硫辛酸、依帕司他，其中一硫辛酸是已知天然抗氧化 剂中效果较强的一种维生素，

12、它能够增加周围神经的血流量 ，改善血供；清除自由基，减少自由基对神经损伤；减少山 梨醇，避免神经纤维水肿、坏死，促进神经元生长，从而改 善神经细胞的功能 但是注射用的-硫辛酸并不便于病人长期使用，口服用-硫 辛酸呈剂量依赖性恶心，并且需密切观测血糖变化 四、氧化应激： 醛糖还原酶抑制剂(aris)应用于临床研究已有20年的历史。 动物实验显示aris能有效地降低神经细胞内山梨醇水平，恢 复na+一k+atp酶的活性和肌醇平衡，改善神经传导速度及 形态学异常。糖尿病患者持续高血糖致醛糖还原酶活性增高 ，从而引起神经细胞肿胀变性，使神经功能受到损害。研究 表明依帕司他对醛糖还原酶的活性具有较强的抑

13、制作用，可 改善神经细胞的功能，减轻疼痛。 葡萄糖葡萄糖 醛糖还原酶醛糖还原酶 nadp+nadph gssggsh 谷胱甘肽还原酶谷胱甘肽还原酶 山梨醇脱氢酶山梨醇脱氢酶 果果 糖糖山梨醇山梨醇 nad+ nadh 体内自由体内自由 基基 多元醇通路亢进的致病机制多元醇通路亢进的致病机制 （氧化应激水平增加）（氧化应激水平增加） 依帕司他有效治疗患者氧化应激 葡萄糖 醛糖还原酶 nadp+nadp h gssggsh 抑 制 谷胱甘肽还原酶 依帕司他 山梨醇脱氢酶 果 糖山梨醇 nad+ nadh 体内自由 基 ref : diabetologia(2004)47:541-548 目前可以有

14、效针对的病因目前可以有效针对的病因 1、遗传因素、遗传因素 2、缺血及缺氧因素、缺血及缺氧因素? 3、神经营养因子、神经营养因子 4、氧化应激、氧化应激 x x 醛糖还原酶抑制剂有着巨大的应用价值醛糖还原酶抑制剂有着巨大的应用价值 针对病因入手，才能从根本上解决患者的问题。等到问题出 现后再采取对症治疗的补救措施往往很难达到疗效。所以说 从病变的1期就采取预防手段，可以减少病人发病的风险。 从1期开始治疗，就是从病因入手的治疗。上面对于糖尿病 神经性病变的发病机制的分析可以看出，采用抗氧化剂如依 帕司他是有着充分的理论依据的。那么依帕司他是否有着良 好的临床疗效呢？ 2007年天津医科大学代谢

15、病医院通过为期3个月的临床观察对依帕司他的 疗效进行评价 主观症状：四肢麻木、疼痛等，按 0分为 无不适感觉，1o分为自觉 周围神经病变症状非常严重难以 忍受。由病人根据自我感受，逐项 记录；神经系统体征： 由两名专 业医师对腱反射减弱和感觉减退体 征作记录，按 0分为正常，10分为 明显异常，每次检查后，根据两位 检查 者标记的数值，取其平均值 为结果治疗前、治疗后2个 月、3 个月各记录一次 临床结果显示通过为期3个月的治疗， 并与弥可保怍对 照，证明依帕司他对 糖尿病周围神经病变有较好的疗效， 不 仅能明显改善患者周围神经病变的 自觉症状及体征，并且 能够使周围神 经的传导速度明显提高，

16、疗效与弥可 保相似。 对于依帕司他临床试验的总结 1、上海交通大学瑞金医院在依帕司他治疗糖尿病周围神经病变有效性 和安全性的临床研究中提示依帕司他对糖尿病周围神经病变有较好 的疗效，不仅能明显改善患者周围神经病变的主觉症状（有效率52%） 及体征（有效率47%）， 并且能够使周围的传导速度明显提高，疗效 与甲钴胺相似（有效率分别为54%，39%）。 2、首都医科大学天坛医院在糖尿病周围神经病变的药物治疗现况中 认为依帕司他还可改善dpn动物模型神经传导速度、神经纤维的水肿 及神经的形态学异常, 促进神经再生。依帕司他口服50mg, 每天3次, 对 减轻疼痛及改善神经电生理指标均有一定效果, 耐

17、受性好。 随机、双盲、平行、多中心临床研究随机、双盲、平行、多中心临床研究(n=218)(n=218) 改改 善善 率率 参加单位：上海瑞金医院、参加单位：上海瑞金医院、 天津医科大学总院、天津代谢病医院、上海长征医院天津医科大学总院、天津代谢病医院、上海长征医院 与甲钴胺对比与甲钴胺对比 周围神经病症状及体征改善率周围神经病症状及体征改善率 总结 综合以上可见，1期就进行治疗是有着理论基础和临床效果 证实的。从1期就进行治疗可以降低发病的可能性，并且醛 糖还原酶抑制剂在国内也得到了认可。所以从病变的1期使 用醛糖还原酶抑制剂如依帕司他，是一个防治糖尿病神经性 病变的思路，这里大家可以去尝试一

18、下。 复方丹参滴丸对糖尿病周围神复方丹参滴丸对糖尿病周围神 经病变干预治疗的临床观察经病变干预治疗的临床观察 主办单位：邢台市医学会内分泌暨糖尿主办单位：邢台市医学会内分泌暨糖尿 病学会病学会 协作单位：天津天士力制药股份有限公协作单位：天津天士力制药股份有限公 司司 研究目的研究目的 观察复方丹参滴丸对糖尿病周围神经病变 治疗效果 寻找糖尿病周围神经病变使用复方丹参滴 丸最佳时期。 观察效果复方丹参滴丸与依帕司他联合治 疗 研究方法研究方法 .研究性质 多中心、前瞻性、简单随机分组，开 放、平行及前后对照的观察性研究； 研究对象 2型糖尿病患者并发糖尿病周围神经 病变； 研究时间 1）研究对象的观察时间为24周； 2）从2012年7月29日开始入组，入组时间延续时 间为24周，入组结束时间2012年12月29日； 3）研究结束时间2013年10月29日； 4）结果分析3个月，结果公布时间2013年11月。 分组设计 dnpt组 2型糖尿病患者并发糖尿病周围神