手性与手性药物

1、.1 手性与手性药物手性与手性药物 .2 手性是自然界的基本属性手性是自然界的基本属性 宇宙宇宙是非对称的，如果把构成太阳系的全部物体是非对称的，如果把构成太阳系的全部物体 置于一面跟随着它们的镜子面前，镜子中的影像置于一面跟随着它们的镜子面前，镜子中的影像 不能和实体重合。不能和实体重合。生命生命由非对称作用所主宰。由非对称作用所主宰。 我能预见，所有生物物种在其结构上、在其外部我能预见，所有生物物种在其结构上、在其外部 形态上，究其本源都是宇宙非对称性的产物。形态上，究其本源都是宇宙非对称性的产物。 Louis Pasteur 法国化学家巴斯顿法国化学家巴斯顿 .3 手性手性(chiral

2、ity)这个词来这个词来 源于希腊字源于希腊字 “手手”(cheir)。 手是手性的手是手性的 右手与右手与 左手成镜像。左手成镜像。 手性手性是三维物体的基本是三维物体的基本 属性。如果一个物体不属性。如果一个物体不 能与其镜像重合，该物能与其镜像重合，该物 体就称为手性物体。体就称为手性物体。 手手 性性 .4 从从天文学天文学到到地球科学地球科学，从，从化化 学学到到生物学生物学，几乎处处都有，几乎处处都有 手性显身影。手性显身影。 .5 太阳系太阳系的所有天的所有天 体（包括小行星）体（包括小行星） 都是按照都是按照右旋右旋方方 向旋转的，称为向旋转的，称为 右手定则右手定则。 .6

3、2000年年8月发生于月发生于 大西洋的大西洋的阿尔贝阿尔贝 托飓风托飓风，其螺旋，其螺旋 具有手性特征。具有手性特征。 .7 在在植物植物学中，手性也是一个学中，手性也是一个 重要的形态特征。绝大部分重要的形态特征。绝大部分 攀缘植物是沿着主干往攀缘植物是沿着主干往右缠右缠 绕绕的，但也有少部分是往左的，但也有少部分是往左 缠绕的，如香忍冬。缠绕的，如香忍冬。 左手性紫藤左手性紫藤右手性多花紫藤右手性多花紫藤 .8 .9 长瓣兜兰长瓣兜兰：花两侧长瓣的螺旋是左右对称的，：花两侧长瓣的螺旋是左右对称的， 右侧是左旋，左侧是右旋右侧是左旋，左侧是右旋 .10 2002年年6月月13日，英国日，英

4、国自然自然周刊周刊 发表加拿大科学家杰森（发表加拿大科学家杰森（L. Jesson） 和巴雷特（和巴雷特（S. Barrett）研究某植物花）研究某植物花 柱手性的论文，指出柱手性的论文，指出两个等位基因中两个等位基因中 的一个控制花柱的左右的一个控制花柱的左右，其中，其中向右是向右是 显性的显性的。 .11 在平面上，直线运动和旋转运在平面上，直线运动和旋转运 动相结合就产生动相结合就产生螺旋线螺旋线，而在，而在 空间就产生螺旋面。空间就产生螺旋面。螺旋线和螺旋线和 螺旋面螺旋面不存在双侧对称，它们不存在双侧对称，它们 旋转的方向不是往左就是向右。旋转的方向不是往左就是向右。 在在贝类贝类中

5、较普遍的方向中较普遍的方向 是往是往右旋转右旋转，但也有些，但也有些 种类的贝壳，如大西洋种类的贝壳，如大西洋 海边熠熠发光的海螺一海边熠熠发光的海螺一 般是往左旋转。般是往左旋转。 .12 有机分子中的碳原子如果连有有机分子中的碳原子如果连有 四个不同的原子（或基团），四个不同的原子（或基团）， 由于具有不同的空间排列形式，由于具有不同的空间排列形式， 存在存在 一对立体异构体，称为一对立体异构体，称为 镜像异构体。就象左手和镜像异构体。就象左手和 右手右手 一样，看起来相似，但不能重一样，看起来相似，但不能重 叠，称为叠，称为有机分子的手性有机分子的手性。 (-)-乳酸乳酸(R) (+)-

6、乳酸乳酸 (S) 有机手性分有机手性分 子子 .13 有机分子手征性的发现有机分子手征性的发现 1848年，法国化学家巴斯顿年，法国化学家巴斯顿 （L.Pasteur, 18221895） 发现酒石酸两种不同的存在发现酒石酸两种不同的存在 形式：形式： 左旋左旋酒石酸酒石酸 右旋右旋酒石酸酒石酸 图：巴斯顿把酒石酸晶体分图：巴斯顿把酒石酸晶体分 开成两个镜像异构体开成两个镜像异构体 .14 手性与生命现象：手性与生命现象：氨基酸、糖、蛋白质、氨基酸、糖、蛋白质、DNADNA都是手性的；都是手性的； 手性与人类健康：手性与人类健康：“反应停反应停”事件与事件与FDAFDA手性药物指导原手性药物指

7、导原 则，药物中近则，药物中近50%50%具有手性，开发中的有具有手性，开发中的有2/32/3以上是手性的；以上是手性的； 手性与环境：手性与环境：手性技术与手性产品符合绿色化学原则；手性技术与手性产品符合绿色化学原则； 手性与材料和信息科学：手性与材料和信息科学：手性液晶显示、手性传感、手性手性液晶显示、手性传感、手性 分离等；分离等； 手性技术与国民经济：手性技术与国民经济：巨大的手性药物和手性化学品市场，巨大的手性药物和手性化学品市场， 20032003年年16001600亿美元，预计亿美元，预计2010200020102000亿美元。国内手性化亿美元。国内手性化 学品、手性药物及原料药

8、销售额估计在学品、手性药物及原料药销售额估计在200200亿，仅占医药亿，仅占医药 工业销售额工业销售额27512751亿的亿的10%10%左右。左右。 手性技术壁垒：手性技术壁垒：手性药物安全规则与加入手性药物安全规则与加入WTOWTO后手性技术后手性技术 的知识产权问题。的知识产权问题。 手性手性(Chirality)(Chirality)的重要性的重要性 .15 DNA 在生命的产生、演变、进化这样漫长在生命的产生、演变、进化这样漫长 的过程中，自然界造就了许多分子，的过程中，自然界造就了许多分子， 手性分子占去了很大的比例。构成蛋手性分子占去了很大的比例。构成蛋 白质的白质的氨基酸氨基

9、酸都是都是 L L 型型氨基酸，氨基酸，多糖多糖 和核酸的和核酸的单糖单糖是是 D D 型型糖。人们甚至发糖。人们甚至发 现，现，19691969年坠落在澳大利亚默奇森的年坠落在澳大利亚默奇森的 陨石中的氨基酸也主要是陨石中的氨基酸也主要是L L 型的。型的。 生物分子手性同一性生物分子手性同一性 .16 有人将上述现象归之于对称性自发破缺，并比喻为有人将上述现象归之于对称性自发破缺，并比喻为萨萨 拉姆拉姆 (Abdus Salam, 1979(Abdus Salam, 1979年诺贝尔物理奖获得者年诺贝尔物理奖获得者) ) 设宴请设宴请 客。吃饭前，服务员将餐具布置于圆桌，各碟子间和相邻客。

10、吃饭前，服务员将餐具布置于圆桌，各碟子间和相邻 碟子间的筷子都严格等距离。入席时客人坐在碟子后，距碟子间的筷子都严格等距离。入席时客人坐在碟子后，距 两边筷子等距。假定所有客人无偏爱某只手拿筷子的习惯，两边筷子等距。假定所有客人无偏爱某只手拿筷子的习惯， 因此未开桌前该圆桌体系是左右对称的。突然某人先拿起因此未开桌前该圆桌体系是左右对称的。突然某人先拿起 左左( (或右或右) )边筷子，结果左右对称性打破了。这一过程迅速边筷子，结果左右对称性打破了。这一过程迅速 影响全桌，最后人人都拿左影响全桌，最后人人都拿左( (或右或右) )边筷子，结果左右对称边筷子，结果左右对称 性打破了。性打破了。

11、自发对称性破缺自发对称性破缺具有随机性，无法解释地球上各个蛋具有随机性，无法解释地球上各个蛋 白质和核酸都具有同一手性的事实。看来必须存在一种不白质和核酸都具有同一手性的事实。看来必须存在一种不 对称驱动力，才有可能解决这一难题。对称驱动力，才有可能解决这一难题。 .17 在农药使用上，手性农药的使用在农药使用上，手性农药的使用 可以达到减少剂量，提高药效的可以达到减少剂量，提高药效的 作用；并且减少不良和无效对映作用；并且减少不良和无效对映 体的可能造成的环境污染。如除体的可能造成的环境污染。如除 草剂草剂MetolachlorMetolachlor以消旋体的形式以消旋体的形式 问世以来，每

12、年以问世以来，每年以2 2万多吨的产量万多吨的产量 投放市场，投放市场，19971997年后以手性的替年后以手性的替 代消旋体，代消旋体，使用量减少了使用量减少了4040， 这相当于每年少向环境中排放这相当于每年少向环境中排放8 8千千 多吨化学物质。多吨化学物质。 N MeO Cl O ( (S S) )- -M M e et to ol l a ac ch hl l o or r 手性与环境：手性与环境：手性技术与手性产品符合绿色化学原则手性技术与手性产品符合绿色化学原则 .18反应停反应停: 五十年恩怨五十年恩怨 (R)-thalidomide N NH O O O O N N H O

13、O O O (S)-thalidomide 手性与人类健康手性与人类健康: : “反应停反应停”悲剧悲剧 .19 沙利度胺的沙利度胺的S-异构体可导致严重的致畸性异构体可导致严重的致畸性 1957年年1962年，造成数年，造成数 万名婴儿严重畸形。万名婴儿严重畸形。 进一步研究表明，其致畸进一步研究表明，其致畸 作用是由沙利度胺其中的作用是由沙利度胺其中的 一个异构体（一个异构体（S-异构体异构体） 引起的，而引起的，而R-构型即使大构型即使大 剂量使用，也不会引起致剂量使用，也不会引起致 畸作用。畸作用。 图：沙利度胺的另一个对映体可图：沙利度胺的另一个对映体可 导致导致 严重的致畸性。严重

14、的致畸性。 .20 虽然产生这种手性的确切虽然产生这种手性的确切 机理、起源和过程仍是科学上机理、起源和过程仍是科学上 的未解之谜，但有一点是明确的未解之谜，但有一点是明确 的：这些分子的作用以至于生的：这些分子的作用以至于生 命过程均与手性有关。命过程均与手性有关。 对映体的不同生理性质是对映体的不同生理性质是 由于它们的分子的立体结构在由于它们的分子的立体结构在 生物体内引起不同的分子识别生物体内引起不同的分子识别 造成的这个现象称为造成的这个现象称为“手性识手性识 别别”。这种识别可比喻为手与。这种识别可比喻为手与 手套的关系，右手能套进右手手套的关系，右手能套进右手 套，而左手就套不进

15、右手套。套，而左手就套不进右手套。 .21 PhH2CCOOH H2NH (S)-Phenylalanine Bitter taste HOOCCH2Ph HNH2 (R)-Phenylalanine Sweet taste “苦苦”“甜甜” .22 严格地来说严格地来说，手性药物手性药物是指药物的分子是指药物的分子 结构中存在手性因素而言。但结构中存在手性因素而言。但通常通常，手，手 性药物是指由具有药理活性的手性化合性药物是指由具有药理活性的手性化合 物组成的药物，其中只含有效对映体或物组成的药物，其中只含有效对映体或 者以含有效的对映体为主。者以含有效的对映体为主。 手性药物手性药物 .

16、23 一对对映体中的两个化合物都有等同的或近乎等同的一对对映体中的两个化合物都有等同的或近乎等同的 定性和定量的药理活性；定性和定量的药理活性； 只有一种对映体具有所要求的药理活性，而另一种对只有一种对映体具有所要求的药理活性，而另一种对 映体则没有显著的药理作用；映体则没有显著的药理作用； 各种对映体具有定量上不同的活性各种对映体具有定量上不同的活性; ; 两种对映体具有定量上等同，但定性上不同的活性。两种对映体具有定量上等同，但定性上不同的活性。 在许多情况下，化合物的一对对映体在生物体内的药理在许多情况下，化合物的一对对映体在生物体内的药理 活性、代谢过程、代谢速率及毒性等存在显著的差异

17、。这就活性、代谢过程、代谢速率及毒性等存在显著的差异。这就 可能存在四种不同的情况：可能存在四种不同的情况： .24 HNCHCl2 OH O OH O2N 氯 霉 素 (R)-form, 有 效 异 构 体 (S)-form, 无 效 异 构 体 O NHMe Cl Ketamine (S)-form, 麻 醉 剂 (R)-form, 致 幻 剂 HSOH NH2 O Penicillamine (S)-form, 治 疗 关 节 炎 (R)-form, 突 变 剂 N H H N OH OH Ethambutol (S)-form, 治 疗 结 核 病 (R)-form, 致 盲 * *

18、* * * * * N NH O O O O Thalidomide (R)-form, 镇 静 剂 (S)-form, 严 重 致 畸 .25 世界手性药物销售以每年世界手性药物销售以每年15%15%以上的速度增长以上的速度增长 6 1 4 7 2 9 8 7 9 9 9 4 1 1 5 0 1 2 3 3 1 4 7 2 0 2 0 0 4 0 0 6 0 0 8 0 0 1 0 0 0 1 2 0 0 1 4 0 0 1 6 0 0 销 售 额 亿 美 元 1 9 9 51 9 9 61 9 9 71 9 9 81 9 9 92 0 0 02 0 0 1 年 份 手性技术与国民经济：手性

19、技术与国民经济：巨大的手性药物市场巨大的手性药物市场 .26 获得手性化合物的不同途径获得手性化合物的不同途径 拆分拆分 和和 或或 或或 手性池手性池 前手性前手性 化合物化合物 天然手性天然手性 化合物化合物 消旋消旋 化合物化合物 催化不对称合成催化不对称合成 .27 2001年度诺贝尔化学奖授予了美国化学家年度诺贝尔化学奖授予了美国化学家诺尔斯诺尔斯 (W. S. knowles)、日本化学家、日本化学家野依良治野依良治(R. Noyori)和和 美国化学家美国化学家夏普雷斯夏普雷斯(K. B. Sharpless)，以表彰他们，以表彰他们 在手性催化氢化反应和手性催化氧化反应研究方面

20、做在手性催化氢化反应和手性催化氧化反应研究方面做 出的卓越贡献。瑞典皇家科学院指出：出的卓越贡献。瑞典皇家科学院指出：“这三位科学这三位科学 家的发现对家的发现对科学研究科学研究以及以及新药新药、新材料新材料的发展产生了的发展产生了 极大的影响，并已在许多药物和其他生理活性化合物极大的影响，并已在许多药物和其他生理活性化合物 的商业合成上得到了广泛的应用。的商业合成上得到了广泛的应用。”这三位科学家获这三位科学家获 奖的意义还在于：他们的发明帮助人们在认识和改造奖的意义还在于：他们的发明帮助人们在认识和改造 世界中建立了信心，提供了一种有力的工具，即可以世界中建立了信心，提供了一种有力的工具，

21、即可以 通过手性催化反应得到通过手性催化反应得到“手性手性”产物。产物。 .28 .29 孟山都公司的孟山都公司的L- L-多巴生产工艺多巴生产工艺 第一例工业化成功的催化不对称反应（第一例工业化成功的催化不对称反应（19701970S S） COOH NHCOCH3 OMe AcO COOH NHCOCH3 OMe AcO H COOH NH2 OH HO H H2 HCl Cat.* L-Dopa P P MeO MeO Rh OCH3 OCH3 H H + 治疗帕金森病治疗帕金森病 .30 (S)-Metolachlor (Novatis, 1996) 不对称合成最大的工业化例子（不对称

22、合成最大的工业化例子（10,000 吨吨/年）年） N CH2Cl H3CO O N CH2Cl H3CO O aR, 1SaS, 1S 2 active stereoisomers N CH2Cl H3CO O N CH2Cl H3CO O aR, 1RaS, 1R 2 inactive stereoisomers NH H3CO 1S N O Ir(COD)Cl2 / L*Cl Cl O N CH2Cl H3CO O N CH2Cl H3CO O aR, 1SaS, 1S (S)-Metolachlor Fe P PPh2 2 Xyl-Josiphos ee 79% TON 1 000 0

23、00 TOF 30 000/s material amount MEA-imine10,000 Kg Ir(COD)Cl22 34 g Ligand 68 g NaI 92 g H2SO4 250 g H. U. Blaser, ASC 2002, 344, 17 除草剂除草剂 .31 不对称催化在精细化工品生产中的应用不对称催化在精细化工品生产中的应用 Transformationproductionpilotbench scale Hydrogenation reactions102920 Oxidation reactions336 Various231 Total153527 Production processes: Pharma (generics, NCE) 7 Agro 2 Flavors & fra