从动脉粥样硬化形成机制看调脂治疗策略

1、从动脉粥样硬化形成机制结合新 指南看调脂治疗策略 内容 2 临床调脂治疗的瓶颈和新的胆固醇治疗指南解读胆固醇治疗指南解读 1动脉粥样硬化形成机制 3 降低ldl-c与降低心血管事件的关系 正常动脉内膜结构 中型肌弹力动脉中型肌弹力动脉 nature.2000. 407, 233-241 braunwalds heart disease a textbook of cardiovascular medicine ninth edition ldl-c是导致动脉粥样硬化形成的始动 因素 氧化的ldl作用 native ldl 结合慢 结合快 ldl-r sr-a 表达减少 功能下调 表达增加 功能

2、上调 巨噬细胞 daniel s, et al. nature medicine. 2002 nov; 8(11):1211-7 巨噬细胞的保护性吞噬作用 u脂蛋白颗粒直径脂蛋白颗粒直径 50- 80mg/dl） u内皮下基质的特性（蛋白多糖）内皮下基质的特性（蛋白多糖） u内皮屏障完整性内皮屏障完整性 u暴露时间暴露时间 影响脂蛋白内皮下沉积的因素 arterioscler thromb vasc biol. 2004;24:2162-2167 arterioscler thromb vasc biol. 1995 may ; 15(5): 551561. ldl-c在动脉粥样硬化形成机制中

3、的作用 lldl-c是动脉粥样硬化形成的始动因素 l影响ldl-c内皮下沉积的因素:脂蛋白颗粒大小,脂蛋 白颗粒浓度,暴露内皮下基质的特性以及内皮屏障完 整性 lldl-c的沉积导致内皮功能损伤以及炎性标志物表达 增加 2013 ias血脂管理建议 ldl是动脉粥样硬化形成和发展所必 需的 /iaspositionpaper.asp 内容 2 临床调脂治疗的瓶颈和新的胆固醇治疗指南解读胆固醇治疗指南解读 1动脉粥样硬化形成机制形成机制 3 降低ldl-c与降低心血管事件的关系 lancet 2012：5岁男孩 ami lancet 2012; 379:

4、1330 mendelian randomization （孟德尔随机研究） 符合条件的入选人群 与ldl-c相关的snp 随机分配等位基因 ldl-c的平均差异 chd 结果: 心血管死亡, mi, 冠心病血运重建 长期随访 在孕育阶段的随机分配应该 是可促成已知和未知混杂因 素的平均分配 遗传较低ldl的基因类似于 在出生时即随机接受降ldl 治疗，遗传其它等位基因者 类似于随机接受常规治疗。 j am coll cardiol 2012;60:26319 调整为降低每单位调整为降低每单位ldl-c 降低降低 ldl-corchd(95% ci)rrr(95% ci) 1.0mmol/l

5、(38.7mg/dl) 0.46(0.41-0.52)54%(48-59) 0.5mmol/l (19.3mg/dl) 0.68(0.64-0.71)32%(29-36) 0.25mmol/l (9.7mg/dl) 0.82(0.80-0.85)18%(15-20) 0.125mmol/l (4.8mg/dl) 0.91(0.90-0.92)9%(8-10) mega-mrct n=312.321（多种 snps 的非重叠数据） 1.0 *snps prioritized for inclusion in mega-mrct by inverse varia

6、nce of summary or adjusted per unit lower ldl-c *objective: more precisely quantity the effect of lifelong exposure to each unit lower ldl-c on risk of chd j am coll cardiol 2012;60:26319 proportional reduction in event rate (se) 50% 40% 30% 20% 10% 0% -10% 0.5 1.0 1.52.0 reduction in ldl cholestero

7、l (mmol/l) 21% major vascular events ctt：ldl-c降低与主要血管事件 ldl-c每降低1mmol/l，mve风险降低20% lancet 2005；366：1267-78 调整为降低每单位调整为降低每单位ldl-c 降低降低ldl-corchd(95% ci)rrr(95% ci) 1.0mmol/l (38.7mg/dl) mrct0.46(0.41-0.52)54%(48-59) statin ma0.76(0.74-0.78)24%(22-26) 0.5mmol/l (19.3mg/dl) mrct0.68(0.64-0.71)32%(29-36

8、) statin ma0.87(0.86-0.88)13%(1-14) 0.25mmol/l (9.7mg/dl) mrct0.82(0.80-0.85)18%(15-20) statin ma0.93(0.92-0.94)7%(6-8) 0.125mmol/l (4.8mg/dl) mrct0.91(0.90-0.92)9%(8-10) statin ma0.97(0.96-0.97)3%(3-4) 他汀的获益并未超越ldl-c降低带来的获 益 p=8.43 10-19 *开始他汀随机化治疗的平均年龄: 63 years 1.0 j am coll car

9、diol 2012;60:26319 n engl j med. 2005 apr 7;352(14):1425-35 am j cardiol. 2007 sep 1;100(5):747-52 tnt研究: 心血管获益来自于ldl-c的降低 tnt研究事后分析显示 心血管事件的获益来自于心血管事件的获益来自于ldl-cldl-c的降低，的降低， 而不是应用的药物剂量。而不是应用的药物剂量。 ldl-c降低与抗炎作用： ldl-c降低与crp降低呈线性关系 j am coll cardiol 2007;49:20039 statin only statin+ eze eze only nia

10、cin fibrate fish oil diet 共纳入共纳入2323个对照研个对照研 究，包括究，包括5757个干预个干预 组的组的metameta分析分析 共6项研究被纳入，总人数为213人 两组的fmd改变并无差别（fmd平均差别为0.22%， p=0.68） 两组之间的ldl-c下降和crp之间没有差别 结论：根据现有的证据，小剂量他汀和依折麦布的联合和大剂量他汀对于 内皮功能的影响是类似的。 j cardiovasc pharmacol ther published online 18 june 2012 ldl-c降低与内皮功能： 大剂量他汀vs他汀联合依折麦布对于内皮功能的影响

11、的荟萃 旨在评估ldl-c降低与5年非致死性mi以及chd死亡的相对风险减少之间的关系。共纳入5个生活方式改变研 究、3个胆汁酸螯合剂研究、1个手术研究、10个他汀研究，共计81,859例样本。生活方式改变、胆汁酸螯合剂、 手术以及他汀的研究（虚线），实线为斜率=1。每个研究相应的风险减少以及95%可信限在图中标示为阴影。 robinson jg et al. j am coll cardiol. 2005;46(10):18551862. 非致死性非致死性mi和和chd 相对风险的减少相对风险的减少, % 20 100 80 60 40 20 0 ldl-c降低降低, % 253015354

12、020 london oslo mrc los angeles upjohn lrc nhlbi posch 4sb woscopsb careb lipidb af/texcapsb hpsb alertb prosperb ascot-llab cardsb 降低ldl-c幅度相同降低心血管风险相似 启示 conclusion：the pleiotropic effects of statins do not seem to contribute an additional cardiovascular risk reduction benefit beyond that expected

13、 from the degree of ldl-c lowering observed in other trials that primarily lowered ldl-c. -robinson jg, et al. 结论：与其他降ldl-c的研究相比，所谓的他汀多效 性并没有带来超越ldl-c降幅以外的心血管危险的降 低。 robinson jg et al. j am coll cardiol. 2005;46(10):18551862. 内容 2 临床调脂治疗的瓶颈和新的胆固醇治疗指南解读胆固醇治疗指南解读 1动脉粥样硬化形成机制 3 降低ldl-c与降低心血管事件的关系 中国人群胆

14、固醇水平呈上升趋势 a. circulation published online april 9, 2012. b. european heart journal (2012) 33, 213220. a中国2002年居民营养与健康状况调查，n=49252 b2007-2008年中国国家糖尿病和代谢紊乱研究，n=46239 (年龄20岁) a b 第二次中国临床血脂控制状况调查： 总达标率仅为34%，高危/极高危患者达标率更低 中华心血管病杂志2007;35:420-7. 查阅2004-2006年开始服调脂药物，且同一药物同一剂量维持2个月的2237名患者病例资料，根据 美国2004年nce

15、p atp指南的目标值（达标目标值：极高危ldl-c 70mg/dl；高危ldl- c100md/dl；中高危ldl-c130md/d（可选目标100md/dl）；中危ldl-c130md/dl；低危ldl- c160md/dl ）计算血脂控制达标率 中国chd患者ldl-c达标状态 基线及他汀治疗6.4 26.5个月后ldl-c 水平ldl-c 达标率（%）: high risk 2.6 mmol/l; very high risk 1 2.6 mmol/l; very high risk 2 1.82 mmol/l n=1,171 n=3,607 n=1,171 n=3,607 n=3,6

16、07 中国胆固醇教育计划（ccep）：52个中心，6个城市，共纳入4778例门诊chd患者， 调查其血脂水平、他汀治疗率及ldl-c达标率。 circ j 2008; 72:2040-2045 100mg/dl 70 mg/dl 2011 esc/eas血脂异常管理指南 确诊心血管疾病 陈旧性心梗 急性冠脉综合症(acs) 冠脉血运重建(pci或cabg) 缺血性卒中 外周动脉疾病(pad) 2型糖尿病或1型糖尿病靶器官损伤 的患者 中重度慢性肾脏疾病 （gfr60ml/min/1.73m3） 10年心血管风险score评分10% ldl-c目标值目标值 70mg/dl 和和/或或 降幅降幅5

17、0% european heart journal 2011;32:17691818. 对于以下极高危患者对于以下极高危患者 前瞻性研究结果显示：ldl-c降至70mg/dl以下，极高 危患者无事件生存比例增加 expert opin. pharmacother. 2011;12(10):1481-1489. 无心血管事件率 随访时间（年） 极高危患者ldl-c降至70mg/dl ldl-c70mg/dl p0.001 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0.01.02.03.04.0 只有少数大剂量他汀单药治疗 能达到ldl-c 50%的降幅 weng tc, et al. j

18、clin pharm ther 2010;35:139-151. 阿托伐他汀阿托伐他汀 氟伐他汀氟伐他汀 洛伐他汀洛伐他汀 普伐他汀普伐他汀 辛伐他汀辛伐他汀 瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀 匹伐他汀匹伐他汀 他汀类药物的系统性回顾和荟萃分析他汀类药物的系统性回顾和荟萃分析* *本研究系统的回顾了多种他汀类药物的有效性和安全性，包括75项头对头项研究，其中62项研究比较了两种不同的他汀类，4项 研究比较了3种不同的他汀类，6项研究比较了4种他汀类，另有3项研究同时比较了5种他汀类。 注：横坐标的字母分别是各种他汀类药物名称的缩写，数字代表给药剂量（mg） 他汀“6原则”的存在 决定难以通过提高剂量使降脂

19、达标 knopp rh.n engl j med. 1999;341(7):498-511. stein e. am j cardiol. 2002;89(5a):50c-57c. 降低降低6% 010305080 他汀剂量他汀剂量 (mg) ldl-c降低 (%) 他汀他汀“6原则原则” 20407060 进一步降低约进一步降低约 18%的的ldl-c 8倍剂量倍剂量 降低降低6% 降低降低6% 药物相关不良事件药物相关不良事件or95% cizpor 和和 95% ci 任何不良事件1.4371.329-1.5539.1310.001 任何需停用他汀的不 良事件 1.2821.182-1.

20、3906.0080.001 肝功能试验异常 ast/alt3uln) 4.4843.265-6.1599.2680.001 肌酸磷酸激酶 10uln 9.9721.276-77.9192.1920.028 横纹肌溶解症1.6610.604-4.5700.9830.326 总计1.4131.337-1.49312.2870.001 药物因素： 大剂量他汀治疗显著增加不良反应 荟萃分析结果显示：使用大剂量他汀显著增加药物相关不良反应 silva m, et al. clin ther 2007;29:253-260. 2.05.010.00.2 大剂量治疗更佳大剂量治疗更佳中等剂

21、量治疗更佳中等剂量治疗更佳 药物因素： 对于他汀类药物反应的个体差异很大 顺应性差 饮食习惯 药物的剂量和调整 合并的药物治疗 ldl-受体基因变异 apo-b-100基因变异 pcsk9基因变异 胆固醇生物合成的速度 胆固醇吸收的速度 apoe 多态性 oatp 多态性 内源性因素内源性因素 （基因决定）（基因决定） 外源性因素外源性因素 强化降脂的理念 临床实践中应明确：强化降脂不是选择大剂量他汀，而是 目标的强化 强化降脂 = 目标强化 强化降脂 大剂量他汀 kesaniemi ya, et al. eur j clin invest 1987;17:391-395 ldl-c 50 4

22、5 40 3 4 5 （ （mmol/l） ） =与最低十分位数的差与最低十分位数的差 异异 （ （p0.02） ） 115 154 192 (mg/dl) 血浆ldl-c水平与胆固醇吸收正相关 胆固醇吸收（胆固醇吸收（%） ） 高胆固醇吸收的人群不能单从他汀的治疗中获 益 4s研究亚组分析结果显示： miettinen ta, et al. bmj 1998;316:112730 胆固醇吸收比例4分位 i 148 胆甾烷醇 (102 mmol/mol 胆固醇) 434例冠心病患者使用辛伐他汀（20-40mg/天）治疗5年3个月与安慰剂对照的心血管事件风险 n=868 高胆固醇吸收水平的冠心病

23、患者心血管事件发生风险并没有减低 胆固醇水平(mmol/l) ldl-c水平(mmol/l) hdl-c水平(mmol/l) 辛伐他丁 6.45 安慰剂 (n=106)(n=111) 4.50 1.18 6.67 4.71 1.15 辛伐他丁 6.64 安慰剂 (n=106)(n=111) 4.70 1.19 6.62 4.70 1.19 辛伐他丁 6.60 安慰剂 (n=113)(n=104) 4.68 1.25 6.51 4.58 1.21 辛伐他丁 6.60 安慰剂 (n=110)(n=107) 4.68 1.32 6.65 4.71 1.33 2013 aha/acc 降低成人动脉粥样

24、硬化性心 血管疾病（ascvd）胆固醇治疗指南更新 stone nj, et al. jacc (2013), doi: 10.1016/j.jacc.2013.11.002. 新指南要解决的三个关键问题 critical questions（cq） cq1: 在ascvd二级预防中ldl-c 与非hdl-c目标值的证据？ 3w： who should get which therapy at what intensity 谁应该接受哪类药物 的何种强度的治疗？ cq2: 在ascvd一级预防中ldl-c 与非hdl-c目标值的证据？ cq3: 在ascvd一级/二级预防的血脂 管理中，哪些因

25、素影响调脂药 物的降脂水平、有效性及安全性？ stone nj, et al. jacc. 2013, doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002. 3 6 ncep atp iiiaha/acc 公布时间2001 年公布（2004年更新）2013年 制定目的降低chd风险 降低ascvd风险，包括chd、 卒中/tia、外周动脉疾病或血管重建 风险评估 风险分层 /主要风险因素以确定ldl-c目标 framingham 10年风险评分(chd 死亡 +非致死性mi) 汇集队列方程（致死或非致死性chd + 致死或非致死性卒中） 风险分层 3 个主要风险分层（1）chd或ch

26、d风险等同；（2）2个风险因素且10 年chd风险20%；（3）0-1个风险因素且10年chd风险 10% chd风险等同：糖尿病、临床chd、症状性颈动脉疾病、外周动脉疾病 四类他汀获益人群: （1）确诊ascvd；（2） 原发性 ldlc 190 mg/dl (4.9 mmol/l)；（3） 无ascvd的糖尿病 ；（4）无糖尿病或cvd， 但10年ascvd风险7.5% 治疗靶标 ldl-c 作为首要靶标 chd 或 chd 等同：100 mg/dl (2.6 mmol/l) (极高危患者理想选择 70 mg/dl 1.8 mmol/l) 2个风险因素且10年chd风险20%: 130

27、mg/dl (3.4 mmol/l) (如果风险 10-20%理想选择100 mg/dl 2.6 mmol/l), 0-1 个风险因素且10年风险10%: 160 mg/dl (50%) : 阿托伐他汀 40 -80 mg 瑞舒伐他汀20-40 mg 治疗推荐他汀 (或胆汁酸螯合剂或烟酸) 治疗，达到ldl-c 目标 最大耐受剂量他汀作为降低ascvd 事件的一 线选择 从atp iii 到acc/aha：新的改变 新指南，创新之处？ 1明确4类他汀获益人群 2不设定ldl-c和非hdl-c治疗靶目标值 3注重一级预防的总体风险评估 4更新了他汀治疗的安全性推荐 stone nj, et al

28、. jacc. 2013, doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002. 新指南确定的四类他汀获益人群 1.临床存在ascvd者 （包括acs；mi病史，稳定或不稳定性心绞痛； 冠脉血管重建；动脉粥样硬化源性卒中或tia，外周动脉疾病或外 周血管重建） 2.原发性ldlc升高 190 mg/dl （4.9mmol/l） 3.临床无ascvd的糖尿病，年龄40-75岁，ldlc 70-189mg/dl 4.临床无ascvd 或糖尿病， ldlc 70 - 189 mg/dl ，但10年ascvd 风 险7.5% 者(汇集队列风险方程，pooled cohort risk equ

29、ations) stone nj, et al. jacc (2013), doi: 10.1016/j.jacc.2013.11.002. 四类他汀获益人群治疗方案推荐 ascvd他汀获益人群 健康生活方式是ascvd预防的基石。在未接受降胆固醇药物治疗的个体中，年龄40-75岁，无临床ascvd或糖尿病，且 ldlc 70-189 mg/dl的个体，应每4-6年评估一次10年ascvd风险 临床 ascvd ldl- c190 mg/dl 糖尿病 1或2型 40-75岁 21岁的成人（atp定义） 且是他汀治疗候选人 *高和中等强度他汀治疗定义 （参见表5） 高强度 降ldl-c50%的

30、他汀日剂量 中等强度 降ldl-c 30%- 50%他汀日剂量 年龄75岁 高强度他汀 （如果不适用换用中等强度他汀） 年龄75岁 或不适用高强度他汀 中等强度他汀 高强度他汀 （如果不适用换用中等强度他汀） 中等强度他汀 评估10年ascvd风险7.5% 高强度他汀 是 是 是 是 是 是 否 否 否 ia ia ib ia iiab 新指南推动治疗模式的转变：降低ascvd事件 新指南从ldl-c目标值到直接推荐有明确获益证据的治疗方案 是更简单、易操作的临床实践模式 对于四类他汀获益人群，推荐大部分患者使用高强度他汀治 疗，目的是降低ascvd事件，而不是降低ldl-c达到某个目标 值或

31、减少动脉粥样硬化 不设定ldl-c或非hdl-c目标值的原因 1，rcts清楚地表明：降低ascvd事件是来自于最大耐受剂量他汀强化治疗， 而不是逐步滴定到特定ldl-c或非hdl-c目标值 2，不清楚更低的治疗目标值与另一较高目标值相比，能获得的ascvd风险 降低的幅度大小。 3，为了实现特定的目标，可能有潜在的不利影响，如多药联合治疗。目前 证据表明：尽管联合治疗可以进一步降低ldl-c，但未被证明能够减少 ascvd事件 stone nj, et al. jacc. 2013, doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002. 设定ldl-c或非hdl-c目标值的局限性

32、（一） 使用ldl-c目标值可能会导致有循证证据的他汀治疗不足（减 量、停药、换成弱他汀） （因为达标了，会导致有循证证据的他汀治疗未达最佳剂量） 或导致非他汀药物（依折麦布、贝特、烟酸）的过度治疗（指 南未推荐他汀治疗同时加用非他汀类药物常规用于ascvd预防） （为了达到某一特定靶标，加用无rcts获益证据的非他汀类药物） stone nj, et al. jacc. 2013, doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002. 设定ldl-c或非hdl-c目标值的局限性（二） “ldl-c达标值”的治疗方法会使患者产生“像一个失败者”的 不必要的感觉 场景一：许多ldl-c190mg/dl的家族性高胆固醇血症患者无法达到ldl-c100mg/dl这个目标 值，但是观察性研究表明这