医疗报告新型医药中间体依地普仑技术报告

1、新型医药中间体产品开发 技术报告 河北天亚科技有限公司 一、项目研究的必要性（S）- 依地普伦是合成精神类治疗药物草酸（ S）- 依地普伦的关键手性中间体。草酸（S）-依地普伦（escitalopram , Lexapro ）又称草酸艾司西酞普兰，为西酞 普兰的左旋异构体 ,是高度选择性的 5-HT 再摄取抑制剂，由丹麦 Lundbeck 公司 研发，后转让美国 ForestLaboratories 公司。 2002 年3月 15 日，在瑞士首次上 市。同年 8 月，获美国 FDA 批准， 1 个月后在美正式上市。 Lexapro 在美上市后 备受广大医务人员与患者的推崇，影响力迅速扩大，销售

2、额扶摇直上。作为手性 抗抑郁药物，与被称为抗抑郁药 五朵金花 之一的西酞普兰（ Citalopram ）相比， 具备疗效大大增加而服用剂量低的优势，其不良反应更为轻微。近年来， （S） -依 地普伦销售喜人，从 2002 年的前 200 位商标名药排名之外到 2003 年就进入世 界排名的第三十四位。据了解 ,目前国内基本没有自主研制的抗抑郁药专利药物,国内抗抑郁药生产厂家的产品还是上一代的产品 ,毒副作用大，国内抗抑郁药领域主要被跨国制药企业占 领。草酸佐依地普伦只在美国享有专利保护至 2004 年,故不存在行政保护问题 ,经 查阅无中国专利 ,即该药不存在国内外专利和行政保护情况。目前，国

3、内尚未有厂 家开发草酸佐依地普伦，有效仿制和模仿创新将会使该品种在中高端的国内药品 市场中占据一定份额。本课题旨在研究用廉价无污染的催化剂合环，解决污染问题。采用新的拆分工艺 和价廉的拆分剂，提高拆分收率，突破拆分收率低的技术瓶颈，降低成本。简化 工艺操作，提高工业生产的可操作性。它的研发成功可推动草酸（S）- 依地普伦替代进口，降低抗抑郁药的价格。二、（S）-依地普伦制备研究1 、工艺路线的确定依现有文献报道，依地普仑消旋体的合成路线大致有三条，如下：第一条合成路线：此路线原料难以购买需要自行合成， 且所用试剂价格昂贵， 不适宜工业化生产。第二条合成路线：此路线各步反应较易操作，原料易得，收

4、率也较高。第三条合成路线：综合分析上述文献特点， 综合考虑制备成本等因素， 经试验摸索， 我们采取以下工艺路线：以 5- 氰基苯酞为原料，分别与对溴氟苯、 3- 二甲氨基丙基氯进行两步格氏反 应，得化合物 3 。化合物 3 经拆分，得到光学纯化合物 4 。然后在催化剂作用下合 环，得到化合物 5，经精制得到目标化合物 1。工艺路线：2工艺流程图 化合物 2 制备工艺流程图：化合物4制备工艺流程图:回流室温搅拌镁屑萃取搅拌搅拌浓缩碱搅拌过滤解盐回流水搅拌抽滤冷却干燥浓缩1.水室温室温EtOAc四氢呋喃1. H20;2. HOAc;3.NaOH3-二甲氨基丙 基氯格氏试剂化合物2四 氢呋喃溶液化合

5、物4的 拆分剂盐3-二甲氨基丙基氯化合物3 . HBrEtOAcNaHCO32.氢溴酸异丙醇化合物3油状物化合物4拆分剂异丙醇化合物1制备工艺流程图：3 简单工艺过程与工艺条件的优化3.1化合物2的合成对溴氟苯与Mg粉在THF中做成格式试剂后，室温下与5-氰基苯酞反应，得 化合物2的反应液，反应液不经处理，直接用于下步反应。3.2化合物3的合成在化合物2的反应液中，加入3-二甲基氨基丙基氯的THF格式溶液，室温反 应，得到化合物3的氢溴酸盐。化合物3的氢溴酸盐经NaOH解盐，得到化合物 3棕黄色油状物。2步收率86%。考察了对溴氟苯、5-氰基苯酞和3-二甲基氨基丙基氯的最佳投料比（表 1 ）。

6、实验 结果显示：最佳投料比为：n（5-氰基苯酞）:n（对溴氟苯）:n （3-二甲基氨基丙基氯） =1:121 。表1最佳投料比考察序号n（5-氰基苯酞）:n（对溴氟苯）:n （3-二甲基氨基内基氯）化合物3收率/%11:1:17521:1.1:18131:1.2:18641:1.3 : 18651 : 1.2 : 1.1853.3化合物4的合成化合物3与拆分剂在适宜的溶剂中反应，得到化合物 3与拆分剂形成的盐,重结晶3次，然后用饱和碳酸钠解盐，萃取，浓缩，得到淡黄色油状物，化合物4的收率为25%。对拆分剂的种类作了研究（表 2）o结果显示，（+） -D-二对甲基苯甲酰酒石 酸与我们优选的新拆分

7、剂效果相当，但（+ o -D-二对甲基苯甲酰酒石酸的价格要 昂贵得多，因此，新拆分剂现出成本低的优势。表2拆分剂的选择序号拆分剂化合物4的收率/%光学纯度/%1（+ ） -D-二对甲基苯甲酰酒石酸2599.52新拆分剂25993（+ ）-酒石酸15993.4化合物1的合成在CH2CI2与三乙胺存在下，化合物 4与合环催化剂在较低温度下反应，用 5%NaOH溶液、饱和食盐水洗涤，干燥、浓缩，得到黄色油状物，真空精馏，得 到纯品，收率95%，纯度98.5%，光学纯度达99%以上。对合环催化剂进行了筛选（表3）。结果显示：新催化剂收率高，为最优。并且, 新催化剂廉价，革除了普通酸性催化剂造成的废水污

8、染，简化了操作，降低了成 本。表3催化剂的筛选序号催化剂收率/%1磷酸822磷酸二氢钾803新催化剂954PCI 5785对甲苯磺酸88催化剂用量的选择（表4 ）。结果显示，n（化合物4）:n（新催化剂）=1:1时效果最好，催化剂量减少，收率降低，用量增加，效果不明显。表4催化剂用量的选择序号n（化合物4）:n（新催化剂）收率/%11:19521:1.19431:0.9904. 光学纯度测定方法在相同实验条件下，分别测定左依地普仑标准品与样品的旋光度，按下式计算：5. 中间试验在小试实验成功的基础上，我们于 2010年5月1日至6月1日进行了 200L规模 的中试实验研究。着重考察了操作参数对反应结果的影响，并对影响较大的几个 工程因素进行了验证，在此基础上确定了适宜的操作条件，对中试情况进行了跟 踪测试，从最终结果看，产品收率和产品质量达到了预期目的。中试产品经河北省分析测试研究中心检测，各项技术指标符合相应的标准质量要求。测定结果见“质量检测报告”。6. 经济评价按中试生产规模600公斤/年计，年产值1380万元，年利税795万元。见效益 分析报告7.环保要求左依地普仑整个生产过程中，无废气产生。左依地普仑整个生产过程中，产品洗 涤等环节产生少量废水，处理后达到排放标准排放。废渣主要为少量干