xx制药QA生产现场管理与过程控制培训教材

1、生产现场管理与过程控制 广东广东xx制药有限公司质量部制药有限公司质量部 2007-5-82 品质的保证 n实现“零缺陷” n控制不良产品产生 q原材料 q设备 q生产工艺 q工艺过程控制 q质量检验 q质量保证体系 2007-5-83 团队团队合作合作 士气强化士气强化 自律自律 目视目视管理管理 qc小组小组 合理化建议合理化建议 标准化标准化 5s(良好的良好的生产环境维护生产环境维护) 消消除除马虎、浪费马虎、浪费 成本成本 管理管理 信息信息设备设备 工人的工人的 作业作业 产品产品及及 材料材料 利润利润管理管理 质量质量及安及安 全管理全管理 物流物流 管理管理 2007-5-8

2、4 gmp的硬件、软件与人的关系 gmp 行为现场 厂房设施 设备 文件记录 程序标准 意识 能力 培训 面谈现场查看查阅 =+ 2007-5-85 示例1: n条款1701：洁净室(区)的温度和相对湿度是否与药品 生产工艺要求相适应。 q行为： n有关区域的环境控制标准（sop） q现场： n现场的温湿度计的使用、安装 q记录或文件： n各区域温湿度记录情况 n贮存区域的温度分布的验证文件 2007-5-86 示例2: n条款6402：分发、使用的文件是否为批准的现行文本。 已撤销和过时的文件除留档备查 外，是否在工作现场 出现。 q行为： n有关文件管理程序（smp） q现场： n有无失效

3、文件 n文件各版本管理情况 q记录或文件： n文件受控发放记录 n文件销毁记录 n文件变更记录 2007-5-87 现场检查的方式 n询问 q相关人员 q了解职责、gmp执行情况 n现场查看 q生产现场（物料、标示等） q物料存放 q卫生清洁 n查阅文件和记录 q相关程序规定及记录填写 q批记录 2007-5-88 课堂讨论： n为什么在许多企业日常管理工作中，不能长期 坚持不懈的执行相关sop？ n我们应该怎么做? 2007-5-89 实施gmp的重点：现场管理 q强化现场管理，是执行gmp的具体体现 n卫生管理 q洁具管理：分类、整洁 q工衣清洗：按时、区分 q更衣要求：标准更衣程序 q生

4、产清洁、消毒：规定、执行和记录 n物料控制 q状态标识明确、信息完整 q数量、帐、卡和实物一致 q放行控制明确，质量参与 q特殊物料管理（不合格物料、 返回产品、 样品等），规定区域、 标识、隔离和记录 q储存条件是否与物料和产品相一致，记录完整 2007-5-810 实施gmp的思路：现场管理 n标识 q文件、记录标识：有效版本控制 q设备状态标识：完好运行待修停用 q各种容器标识：已清洁待清洁有效期限 q生产区域状态标识：已清洁待清洁相关生产区域使用情况 q生产状态标识：生产品名批号生产开始时间 q公用系统各生产区域的系统图、管道内介质名称及流向 q计量标识：校验合格有效期停用校验不合格等

5、 2007-5-811 实施gmp的思路：现场管理 n员工培训 qsop的熟悉程度 q相关的记录填写（批记录运行记录等） n现场管理的目标 q要求：现场整洁、有序要求：现场整洁、有序 q标识完整、清晰标识完整、清晰 q记录填写完整、清晰、及时记录填写完整、清晰、及时 q行为符合行为符合sop 药品制造过程控制 2007-5-813 讨论：qa人员在过程控制中的作用 2007-5-814 过程控制的目的： n为 了 确 保 产 品 质 量 满 足 质 量 标 准 要 求， 对 生 产 过 程 中 影 响 产 品 质 量 的 各 个 因 素 进 行 控 制。 2007-5-815 过程控制的基础：

6、工艺规程 n 工 艺 流 程 及 要 求； n 各 工 序 所 需 要 的 设 备； n 工 艺 参 数； n 生 产 环 境 要 求； n 检 验 步 骤 及 标 准。 n 所 有 工 艺 规 范 必 须 经 过 工 艺验 证， 合 格 后 方 可 用 于 正 式 生 产。 2007-5-816 过程控制的职责 n生生 产产 部部 门：门： 制 定 工 艺 规 范， 负 责 实 施 生 产、过 程 检 验 及 监 控。 n生生 产产 工艺工艺 部部 门：门： 从 技 术 角 度 对 工 艺 规 范 进 行 审 核。 n工程、维工程、维 修修 部部 ：负 责 按 要 求 为 生 产 提 供 适

7、 宜 的 环 境， 负 责 测 量 设 备 校 验 及 设 备 预 防 维修 管 理 工 作。 nq a： 从 质 量 保 证 角 度对 工 艺 规 范 进 行 审 核 并 检 查 其 实 施 情 况 ，参 与 偏 差 过 程 的 处 理， 审 核 批 生 产 记 录 及 相 关 记 录， 负 责 各 类 生 产 文 件 的 控 制 及 批 记 录 存 档 工 作。 nq c： 负 责 中 间 体、 半 成 品 及 成 品 的 检 验 工 作。 n生 产 计 划：负 责 生 产 计 划 的 制 定 及 批 生 产 记 录 的 下 发 工 作。 2007-5-817 过程控制的时机与控制重点 n

8、生产前： q生 产 现 场 检 查。 生 产 现 场 已 按 标 准 清 洁 程 序 进 行 了 清 洁， 任 何 部 位 都 不 允 许 有 与 即 将 生 产 的 产 品 无 关 的 物 料。 q生 产 环 境 检 查。 生 产 环 境（ 如： 温 度、 湿 度、 洁 净 度 等） 应 符 合 生 产 工 艺 要 求。 q生 产 设 备 检 查。 生 产 设 备 的 各 项 功 能 符 合 生 产 要 求， q生产 物 料 检 查。 生 产 所 使 用 的 原 辅 料、 半 成 品、 包 装 材 料 等， 其 种 类 及 数 量 应 符 合 生 产 工 艺 要 求。 q生 产 参 数 检

9、查。 直 接 影 响 产 品 质 量 的 工 艺 参 数 设 置 应 符 合 工 艺 文 件 规 定。 q生产文件的检查 2007-5-818 过程控制的时机与控制重点 n生 产 期 间 应 定 期 对 生 产 现 场、 环 境、 物 料、 生 产 设 备 及 工 艺 参 数 设 置 进 行 再 确 认， 已 确 保 以 上 生 产 条 件 始 终 符 合 生 产 工 艺 要 求。 n产 品 质 量 检 查。 生 产 过 程 中 应 定 期 对 所 生 产 的 产 品 质 量 特 性 进 行 检 查 和 监 控。 检 查 结 果 应 符 合 过 程 控 制 标 准 及 产 品 质 量 标 准，

10、 对 于 一 些 特 殊 的 质 量 特 性（ 如： 片 重、 灌 装 量 等） 应 采 用 xr 控 制 图 的 形 式 对 其 波 动 情 况 进 行 监 控， 以 确 保 工 序 始 终 处 于 稳 定 状 态。 2007-5-819 过程控制的时机与控制重点 n生 产 过 程 结 束 后， 应 按 标 准 清 洁 程 序 对 生 产 现 场 及 设 备 及 时 进 行 清 洁， 剩 余 物 料 及 废 弃 物 料 按 规 定 移 出 生 产 现 场。 n 为 了 保 证 生 产 所 使 用 的 物 料 流 向 正 确， 生 产 结 束 后 应 对 所 使 用 的 原 辅 料、 中 间

11、体、 半 成 品、 成 品 及 有 印 刷 文 字 的 包 装 材 料 数 量 进 行 平 衡， 平 衡 结 果 应 符 合 规 定要 求。 2007-5-820 特殊过程的过程控制 n 对 于 非 固 体 制 造 、 固 体 造 粒 工 艺，灭菌等工 艺 由于 封 闭 型 生 产， 其 中每 一 工 序 的 制 造 结 果 无 法 及 时 通 过 随 后的 检 验 来 确 认，只 能 等 到 整 个 制 备 过 程 结 束 后 才 能 进 行 检 验， 故 这 些 制 造 工 艺过 程 属 于 特 殊 过 程。 q这 些 过 程 必 须 由 具 备 相 应资 格 的 操 作 者 来 完成；

12、q控 制 整 个 制 备 工 艺 的 设 备 及计 算 机 系 统 必 须 经 过 验 证； q生 产 过 程 中 操 作 者 必 须 对 工 艺 参 数 进 行 监 视 和 控 制， 以 确 保 满 足 规 定 要 求。 过 程 打 印 数 据 应 附 在 批 记 录 上。 2007-5-821 过程控制相关文件 n工艺规程 n过程控制程序 n批记录 n相关监控记录 q环境 q质量检验 2007-5-822 过程控制异常情况的处理 n偏差处理 q现状调查 q物料隔离、标识 q报告 q纠正措施执行 q记录 q释放控制 n紧急程序处理 q预案 q培训 q执行 q记录 q释放控制 无菌制剂过程控制

13、重点示例 2007-5-824 ： n静态规定频次所有洁净区 n动态 每班生产 关键操作区域（精滤、灌装100级区开口 暴露工序附近1m内） 2007-5-825 n沉降菌监测沉降菌监测 静态：分洁净级别、规定的频次静态：分洁净级别、规定的频次 动态动态： 关键操作区域以及与其相邻的区域（关键操作区域以及与其相邻的区域（100100级、无菌万级区）级、无菌万级区） 每班生产每班生产 被动采样对环境中微生物的含量敏被动采样对环境中微生物的含量敏 感性较差感性较差 2007-5-826 2007-5-827 n定期监测，分级分区进行定期监测，分级分区进行 n人员更衣确认人员更衣确认 定期监测，特别

14、关注新进人员定期监测，特别关注新进人员 监测部位，口罩、前肘、胸或腹部、手套手指监测部位，口罩、前肘、胸或腹部、手套手指 n关键区域及与其相邻的洁净区域（百级、无菌万级区）关键区域及与其相邻的洁净区域（百级、无菌万级区） 厂房设施、设备表面每班生产厂房设施、设备表面每班生产 n人员无菌工作服无菌性保持情况、手套手指、直接接人员无菌工作服无菌性保持情况、手套手指、直接接 触药品内包材的工具（镊子）每班生产触药品内包材的工具（镊子）每班生产 2007-5-828 n关键操作区域温湿度关键操作区域温湿度 n空调净化系统的总回风温湿度空调净化系统的总回风温湿度 n冷水机组制冷情况，空调机组冷热交换情况

15、冷水机组制冷情况，空调机组冷热交换情况 n复核、抽查工程部相关人员是否按规定巡查并复核、抽查工程部相关人员是否按规定巡查并 记录，是否按规定及时采取纠偏措施。记录，是否按规定及时采取纠偏措施。 2007-5-829 n抽查工程部压差记录的及时性、准确性、真实抽查工程部压差记录的及时性、准确性、真实 性性 n复核关键操作区域厅百级层流高效前后压差情复核关键操作区域厅百级层流高效前后压差情 况况 2007-5-830 n关键操作区域是重点关键操作区域是重点 n定期进行定期进行 n百级区域：操作面百级区域：操作面0.45m/s20% 2007-5-831 n关注是否定期进行，破损的高效是否及时更换，

16、关注是否定期进行，破损的高效是否及时更换， 如不能及时更换应评估其对无菌生产的风险如不能及时更换应评估其对无菌生产的风险 n标准方法是用气溶胶（标准方法是用气溶胶（dop、pao）进行泄）进行泄 漏测试漏测试 n实际采用方法为粒子计数器扫描实际采用方法为粒子计数器扫描 2007-5-832 n应对以上环境监测所测数据（主要是尘粒数、应对以上环境监测所测数据（主要是尘粒数、 微生物数），进行归纳总结分析，密切关注环微生物数），进行归纳总结分析，密切关注环 境变化的趋势，一旦超过行动限应立即报告上境变化的趋势，一旦超过行动限应立即报告上 级并采取措施。级并采取措施。 2007-5-833 二、工艺

17、控制二、工艺控制 2007-5-834 n原辅料：根据生产指令复核原辅料：根据生产指令复核 品名、批号、检验编号、合格状态标识、效价、品名、批号、检验编号、合格状态标识、效价、 实际投料量（体积、重量）等实际投料量（体积、重量）等 n稀配液稀配液ph值、温度、搅拌情况（强度、频率、值、温度、搅拌情况（强度、频率、 时间、均匀性）等时间、均匀性）等 2007-5-835 n总配料体积总配料体积 n从配制到过滤的时间从配制到过滤的时间 n滤器完整性测试：检查操作人员是否认真按照滤器完整性测试：检查操作人员是否认真按照 规定在过滤前后进行完整性测试；起泡点有无规定在过滤前后进行完整性测试；起泡点有无

18、 异常情况异常情况 n稀配液状态标识是否及时、正确。稀配液状态标识是否及时、正确。 2007-5-836 n检查各灭菌柜定期校验、验证情况，抽查操作检查各灭菌柜定期校验、验证情况，抽查操作 人员是否按规定的时间、频次检查并记录灭菌人员是否按规定的时间、频次检查并记录灭菌 温度。灭菌过程是否有异常情况温度。灭菌过程是否有异常情况 n直接接触药液或内包材的工器具的处理是否按直接接触药液或内包材的工器具的处理是否按 照规定执行照规定执行 2007-5-837 n装量的抽查与复核，每班至少一次装量的抽查与复核，每班至少一次 n灌装机的运行速度必须低于培养基模拟灌装时灌装机的运行速度必须低于培养基模拟灌装时 的运行速度的运行速度 n灌装后药液澄明度检查，每班至少一次灌装后药液澄明度检查，每班至少一次 n尾数胶塞的处理是否恰当：及时封口、标识、尾数胶塞的处理是否恰当：及时封口、标识、 存放地点存放地点 2007-5-838 n设备参数：压缩空气压力、循环水压力、新鲜设备参数：压缩空气压力、循环水压力、新鲜 注射用水压力、灭菌温度、时间、隧道网带速注射用水压力、灭菌温度、时间、隧道网带速 度度 n操作人员是否按照规定抽查已清洗待灭菌瓶的操作人员是否按照规定抽查已清洗待灭菌瓶的 清洁度