胰岛素与其他降血糖药

1、第三十七章第三十七章 胰岛素及其他胰岛素及其他 降血糖药降血糖药 Insulin and Oral Hypoglycemic Agents 引言引言 发病率在全球范围内均呈上升趋势，已成为全发病率在全球范围内均呈上升趋势，已成为全 世界发病率和死亡率最高的世界发病率和死亡率最高的5种疾病之一。种疾病之一。 糖尿病有二个类型糖尿病有二个类型: 1型型 (insulin-dependent diabetes mellitus, IDDM) ，细胞破坏，胰岛素分泌缺乏细胞破坏，胰岛素分泌缺乏; 2型型(Non-insulin-dependent diabetes mellitus, NIDDM)则是

2、由于则是由于细胞功能低下，胰岛素细胞功能低下，胰岛素 相对缺乏与胰岛素抵抗相对缺乏与胰岛素抵抗(Insulin resistance， INR)。占患者总数的。占患者总数的90%以上。以上。 引言引言 易疲劳易疲劳 过饮过饮 (10(10杯杯/ /天天) ) 尿频尿频 尤其夜间尤其夜间 足部足部 麻木、刺麻木、刺 痛痛 糖尿病的表现糖尿病的表现 易饿易饿 尤其饭后尤其饭后 非预期的非预期的 减重减重 视力模糊视力模糊 性无能性无能 引言引言 糖尿病足糖尿病足 第一节第一节 胰岛素胰岛素 一、注射用普通胰岛素一、注射用普通胰岛素 insulin 多由猪、牛胰腺提得。其结构有种属差异，多由猪、牛胰

3、腺提得。其结构有种属差异， 虽不直接妨碍在人体发挥作用，但可成为抗原，虽不直接妨碍在人体发挥作用，但可成为抗原， 引起过敏反应。引起过敏反应。 目前可通过重组目前可通过重组DNA技术利用大肠杆菌合成技术利用大肠杆菌合成 Ins，还可将猪，还可将猪InsB链第链第30位的丙氨酸用苏氨酸替位的丙氨酸用苏氨酸替 代而获得人代而获得人Ins。 第一节第一节 胰岛素胰岛素 胰岛素的作用胰岛素的作用 【药理作用药理作用】 1.对代谢的影响对代谢的影响 降低血糖降低血糖: 加速葡萄糖的氧化和酵解；加速葡萄糖的氧化和酵解； 促进糖原的合成和贮存；促进糖原的合成和贮存； 抑制糖原分解和异生。抑制糖原分解和异生。

4、 第一节第一节 胰岛素胰岛素 【药理作用药理作用】 1.对代谢的影响对代谢的影响 能促进脂肪合成并抑制其分解，减少游离脂能促进脂肪合成并抑制其分解，减少游离脂 肪酸和酮体的生成，增加脂肪酸和葡萄糖的肪酸和酮体的生成，增加脂肪酸和葡萄糖的 转运，使其利用增加。转运，使其利用增加。 增加氨基酸的转运和核酸、蛋白质的合成，增加氨基酸的转运和核酸、蛋白质的合成， 抑制蛋白质的分解。抑制蛋白质的分解。 第一节第一节 胰岛素胰岛素 2.其他其他 可加快心率，加强心肌收缩力和减少肾血流。可加快心率，加强心肌收缩力和减少肾血流。 在伴发相应疾病时应予充分注意。在伴发相应疾病时应予充分注意。 促进钾离子进入细胞

5、，降低血钾浓度。促进钾离子进入细胞，降低血钾浓度。 第一节第一节 胰岛素胰岛素 胰岛素胰岛素 脂肪脂肪 蛋白质蛋白质 葡萄糖葡萄糖 进入细胞进入细胞 酵解氧化酵解氧化 糖原合成糖原合成 糖原分解糖原分解 糖原异生糖原异生 合成合成 分解分解 合成合成 分解分解 来源减少来源减少 去路增加去路增加 血糖血糖 酮症酮症 肥胖加重肥胖加重 体质体质 【临床应用临床应用】 治疗治疗I型糖尿病的最重要药物，型糖尿病的最重要药物， 对胰岛素缺乏的各型糖尿病均有效对胰岛素缺乏的各型糖尿病均有效。 第一节第一节 胰岛素胰岛素 主要用于下列情况主要用于下列情况: 1. I型糖尿病。型糖尿病。 2. II型糖尿病

6、起始治疗时降低血糖至正常水平用。型糖尿病起始治疗时降低血糖至正常水平用。 3. II型糖尿病经饮食控制或用口服降血糖药未能型糖尿病经饮食控制或用口服降血糖药未能 控制者。控制者。 第一节第一节 胰岛素胰岛素 主要用于下列情况主要用于下列情况: 4. 糖尿病发生各种急性或严重并发症者糖尿病发生各种急性或严重并发症者,如酮症酸如酮症酸 中毒及非酮症性高渗性昏迷。中毒及非酮症性高渗性昏迷。 5. 合并重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠、创合并重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠、创 伤以及手术的各型糖尿病。伤以及手术的各型糖尿病。 6. 细胞内缺钾者，细胞内缺钾者，Ins与葡萄糖同用可促使钾内流。与葡萄糖

7、同用可促使钾内流。 第一节第一节 胰岛素胰岛素 【不良反应不良反应】 1. 过敏反应过敏反应 可用其他种属动物的胰岛素代替，可用其他种属动物的胰岛素代替， 高纯度制剂或人高纯度制剂或人Ins更好。更好。 2. 低血糖症低血糖症 为胰岛素过量所致，严重者引起昏为胰岛素过量所致，严重者引起昏 迷、惊厥及休克，甚至脑损伤及死亡。迷、惊厥及休克，甚至脑损伤及死亡。 第一节第一节 胰岛素胰岛素 【不良反应不良反应】 3. 胰岛素抵抗胰岛素抵抗 可分两型可分两型: (1)急性型急性型:并发感染、并发感染、 创伤、手术、情绪激动等所致应激状态时血中创伤、手术、情绪激动等所致应激状态时血中 拮抗拮抗Ins作用

8、之物质增多作用之物质增多 (2)慢性型慢性型: 临床指临床指 每日每日 需用需用Ins 200u以上，且无并发症的糖尿病人。以上，且无并发症的糖尿病人。 4. 脂肪萎缩脂肪萎缩 见于注射部位，女性多于男性。见于注射部位，女性多于男性。 第一节第一节 胰岛素胰岛素 二、不同剂型的胰岛素二、不同剂型的胰岛素 胰岛素注射剂胰岛素注射剂 速效胰岛素：正规胰岛素速效胰岛素：正规胰岛素 中效胰岛素：低精蛋白锌胰岛素，珠蛋白中效胰岛素：低精蛋白锌胰岛素，珠蛋白 锌胰岛素锌胰岛素 长效胰岛素：精蛋白锌胰岛素长效胰岛素：精蛋白锌胰岛素 单组分胰岛素：高纯度胰岛素单组分胰岛素：高纯度胰岛素 胰岛素吸入剂，经肺吸入

9、给药是研究热胰岛素吸入剂，经肺吸入给药是研究热 点。点。 第一节第一节 胰岛素胰岛素 第二节第二节 口服降糖药口服降糖药 包括胰岛素增敏剂、磺酰脲类、双胍类、包括胰岛素增敏剂、磺酰脲类、双胍类、-葡葡 萄糖甙酶抑制剂及餐时血糖调节剂瑞格列奈等。萄糖甙酶抑制剂及餐时血糖调节剂瑞格列奈等。 发展历史：发展历史： 1918年，胍，年，胍，1926，肝毒性而被终止，但双胍类，肝毒性而被终止，但双胍类 却是在其基础上诞生的。却是在其基础上诞生的。 1930年，磺胺，年，磺胺，1940年（伤寒），年（伤寒），1950s（泌尿）（泌尿） 重视；重视；1954第一个磺酰脲类。第一个磺酰脲类。 一、磺酰脲类一、

10、磺酰脲类 甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲(tolbutamide,甲磺丁脲，甲糖宁，甲磺丁脲，甲糖宁， D860)是在磺胺类基础上发展而来，与氯磺丙脲是在磺胺类基础上发展而来，与氯磺丙脲 (chlorpropamide)同属第一代磺酰脲类降糖药。同属第一代磺酰脲类降糖药。 若在苯环上接一带芳香环的碳酰胺即成为第二若在苯环上接一带芳香环的碳酰胺即成为第二 代磺酰脲类如格列本脲代磺酰脲类如格列本脲(glyburide,优降糖，优降糖， glibenclamide，)及格列吡嗪及格列吡嗪(glipizide，吡磺环已脲，吡磺环已脲)， 作用可加强数十至上百倍。作用可加强数十至上百倍。 第二节第二节 口服降糖药

11、口服降糖药 若在磺酰脲的尿素部分加一个二环杂环，则不若在磺酰脲的尿素部分加一个二环杂环，则不 仅降血糖，且能改变血小板功能，对糖尿病人容易仅降血糖，且能改变血小板功能，对糖尿病人容易 凝血和有血管栓塞倾向的问题可能有益，此即第三凝血和有血管栓塞倾向的问题可能有益，此即第三 代，代表药有格列齐特代，代表药有格列齐特(gliclazide(gliclazide，达美康，达美康) )。 第二节第二节 口服降糖药口服降糖药 【药理作用药理作用】 l. 降血糖作用降血糖作用 该类药降低正常人血糖，对胰岛该类药降低正常人血糖，对胰岛 功能尚存的病人有效，而对功能尚存的病人有效，而对I型或严重糖尿病型或严重

12、糖尿病 病人及切除胰腺之动物则无作用。病人及切除胰腺之动物则无作用。 2. 对水排泄的影响对水排泄的影响 促进促进ADH分泌和增强其作分泌和增强其作 用而有抗利尿作用，可用于尿崩症。用而有抗利尿作用，可用于尿崩症。 第二节第二节 口服降糖药口服降糖药 【药理作用药理作用】 3.对凝血功能的影响对凝血功能的影响 为第三代磺酰脲类的特点。为第三代磺酰脲类的特点。 能使血小板黏附力减弱，代谢旺盛的血小板数能使血小板黏附力减弱，代谢旺盛的血小板数 减少，刺激纤溶酶原的合成。减少，刺激纤溶酶原的合成。 第二节第二节 口服降糖药口服降糖药 【临床应用临床应用】 1. 糖尿病糖尿病 用于胰岛功能尚存的用于胰

13、岛功能尚存的II型糖尿病且单型糖尿病且单 用饮食控制无效者。对胰岛素产生耐受的患者用饮食控制无效者。对胰岛素产生耐受的患者 用后可刺激内源性胰岛素的分泌而减少胰岛素用后可刺激内源性胰岛素的分泌而减少胰岛素 的用量。的用量。 2. 尿崩症尿崩症 只用氯磺丙脲，只用氯磺丙脲，0.1250.5g/d可使病可使病 人尿量明显减少。人尿量明显减少。 第二节第二节 口服降糖药口服降糖药 【不良反应不良反应】 低血糖反应发生率较高。低血糖反应发生率较高。 常见不良反应为胃肠不适，皮肤过敏，嗜睡、眩常见不良反应为胃肠不适，皮肤过敏，嗜睡、眩 晕，神经痛，也可致黄疽和肝损害，氯磺丙脲尤晕，神经痛，也可致黄疽和肝

14、损害，氯磺丙脲尤 较多见。少数病人有白细胞和血小板减少及溶血较多见。少数病人有白细胞和血小板减少及溶血 性贫血。性贫血。 第二节第二节 口服降糖药口服降糖药 二、双胍类二、双胍类 国内常用的有甲福明国内常用的有甲福明(metformin，二甲双胍，二甲双胍)、苯、苯 乙福明乙福明(phenformine,苯乙双胍苯乙双胍)。 糖尿病人用之血糖可较明显降低，糖尿病人用之血糖可较明显降低，但对正常人血但对正常人血 糖无明显影响。糖无明显影响。其作用机制可能是促进脂肪组织其作用机制可能是促进脂肪组织 摄取葡萄糖，降低葡萄糖等在肠的吸收及糖原异摄取葡萄糖，降低葡萄糖等在肠的吸收及糖原异 生，抑制胰高血

15、糖素释放等。生，抑制胰高血糖素释放等。主要用于轻症糖尿主要用于轻症糖尿 病患者，尤适用于肥胖者，单用饮食控制无效者。病患者，尤适用于肥胖者，单用饮食控制无效者。 第二节第二节 口服降糖药口服降糖药 ADA和美国医师学会（和美国医师学会（ACP, American College of Physicians）分别在糖尿病口服药物指南中指出，）分别在糖尿病口服药物指南中指出， 绝大多数经生活方式调整（包括节食、运动、降低绝大多数经生活方式调整（包括节食、运动、降低 体重）后血糖控制仍不理想的体重）后血糖控制仍不理想的2型糖尿病患者开始治型糖尿病患者开始治 疗时建议疗时建议使用二甲双胍单药治疗，效果

16、仍不理想的使用二甲双胍单药治疗，效果仍不理想的 可在使用二甲双胍的基础上加用一种降糖药。可在使用二甲双胍的基础上加用一种降糖药。 第二节第二节 口服降糖药口服降糖药 三、胰岛素增敏剂三、胰岛素增敏剂 噻唑烷酮类化合物（噻唑烷酮类化合物（thiazolidinediones）是）是 一类新型的胰岛素增敏剂，能改善一类新型的胰岛素增敏剂，能改善B细胞功能，细胞功能， 显著改善胰岛素抵抗及相关代谢紊乱，对显著改善胰岛素抵抗及相关代谢紊乱，对2型糖型糖 尿病及其心血管并发症均有明显疗效。尿病及其心血管并发症均有明显疗效。 临床上常用的包括吡格列酮等。临床上常用的包括吡格列酮等。 第二节第二节 口服降糖

17、药口服降糖药 【药理作用】【药理作用】 1改善胰岛素抵抗、降低高血糖。改善胰岛素抵抗、降低高血糖。 2改善脂肪代谢紊乱。改善脂肪代谢紊乱。 3对对2型糖尿病血管并发症的防治作用。型糖尿病血管并发症的防治作用。 4改善胰岛改善胰岛B细胞功能。细胞功能。 第二节第二节 口服降糖药口服降糖药 【作用机制】【作用机制】 该类药物改善胰岛素抵抗及降糖的机制与竞争该类药物改善胰岛素抵抗及降糖的机制与竞争 性激活过氧化物酶增殖体受体性激活过氧化物酶增殖体受体(peroxisomal proliferator activated receptor , PPAR)， 调节胰岛素反应性基因的转录有关。调节胰岛素反

18、应性基因的转录有关。 【临床应用临床应用】 主要用于治疗胰岛素抵抗和主要用于治疗胰岛素抵抗和2型糖尿病。型糖尿病。 第二节第二节 口服降糖药口服降糖药 【不良反应不良反应】 该类药物具有良好的安全性和耐受性，低血糖该类药物具有良好的安全性和耐受性，低血糖 发生率低。副作用主要有嗜睡、肌肉和骨骼痛、发生率低。副作用主要有嗜睡、肌肉和骨骼痛、 头痛、消化道症状等。值得注意的是该类药物头痛、消化道症状等。值得注意的是该类药物 中的中的曲格列酮曲格列酮对极少数高敏人群具有明显的肝对极少数高敏人群具有明显的肝 毒性，可引起肝功能衰竭甚至死亡。毒性，可引起肝功能衰竭甚至死亡。罗格列罗格列 酮酮因为潜在的心血管危险也已限制使用。因为潜在的心血管危险也已限制使用。 第二节第二节 口服降糖药口服降糖药 四、其他四、其他 阿卡波糖阿卡波糖(acarbose） -葡萄糖甙酶抑制剂。葡萄糖甙酶抑制剂。 【作用机制作用机制】 在小肠上皮刷状缘与碳水化合物竞争水解碳水在小肠上皮刷状缘与碳水化合物竞争水解碳水 化合物的糖苷水解酶（化合