骨质疏松的分子生物学研究

1、 提纲提纲 骨质疏松从宏观到微观骨质疏松从宏观到微观 破骨细胞与成骨细胞破骨细胞与成骨细胞 OPG/RANK/RANKL系系统统与与破骨破骨细细胞胞 Wnt/-catenin信号通路信号通路与与成骨成骨细细胞胞 靶点信号靶点信号传导传导分子治分子治疗疗 人工关人工关节节内置物骨溶解松内置物骨溶解松动动的靶点治的靶点治疗疗 骨质疏松引起宏观人体形态改变骨质疏松引起宏观人体形态改变 X片可见椎体压缩骨折片可见椎体压缩骨折 脊柱骨质疏松模式图脊柱骨质疏松模式图 放大镜下椎体骨质疏松结构放大镜下椎体骨质疏松结构 低倍电镜下骨质疏松结构图低倍电镜下骨质疏松结构图 电镜下骨质疏松骨吸收图片电镜下骨质疏松骨

2、吸收图片 电镜下骨质疏松骨吸收结构电镜下骨质疏松骨吸收结构 破骨细胞模式图破骨细胞模式图 显微镜下活体破骨细胞吸收轨迹显微镜下活体破骨细胞吸收轨迹 电镜下破骨细胞结构电镜下破骨细胞结构 破骨细胞再吸收示意图破骨细胞再吸收示意图 破骨细胞的生长破骨细胞的生长 Horowitz MC, et al. Immunol Rev. 2005;208:141-153. 单核细胞 巨噬细胞 多能 前体 前单核细胞 Pu.1 GM-CSF NF-B, c-Fos NFAT 单核破骨细胞前体 成熟破骨细胞 RANKRANK+ RANKL Abbreviations: GM-CSF, granulocyte ma

3、crophage colony-stimulating factor; NF-B, nuclear factor kappaB; NFAT, nuclear factor of activated T-cells; RANK, receptor activator for nuclear factor kappa B. 干细胞骨髓间充质细 胞 CBFA1 BMPs TGFs 增殖 增殖 BMPs TGF-s CBFA1 Msx-2 PTH TGF- IGF-I, II Vitamin D3 c-fos 增殖 CBFA1 Glucocorti- coids Vitamin D3 PGE2 PTH

4、 TGF- IGF-I, II 成熟的成骨细 胞 CBFA1 Dlx-5 fra-2/jun-D 矿化 成骨细胞 Lian JB, et al. In Osteoporosis. 2nd ed. Marcus R, et al, eds. Stanford, CA: Academic Press, 2001. 承诺没有回头路 骨母细胞 确定如何随着时间 的推移激活许多单 位都确定的分化， 功能，这些细胞和 祖细胞的死亡信号， 如何积极和平衡的 基本多细胞单位， 是否在周期结束时， 骨量会获得丢失， 或稳定 Canalis E et al. N Engl J Med 2007;357:905-9

5、16 骨重建骨重建 成骨细胞堆积成新的板层骨成骨细胞堆积成新的板层骨. 骨细胞是骨基质中的成骨细胞骨细胞是骨基质中的成骨细胞 破骨细胞吸收骨基质破骨细胞吸收骨基质 Osteocytes Osteoclasts 反转反转 凋亡的破骨细胞凋亡的破骨细胞 Lining Cells 骨细胞骨细胞 激活激活 Osteocytes 骨形成骨形成 成骨细胞成骨细胞 Osteocytes 骨吸收骨吸收 静止期静止期 破骨细胞破骨细胞 破骨细胞破骨细胞 骨重建骨重建 类骨质类骨质 衬细胞衬细胞 骨细胞骨细胞 前成骨细胞前成骨细胞 骨重建周期骨重建周期 人体骨组织处于不断重建过程之中，正常成人体内的成骨细胞骨矿沉

6、积与破骨细的骨质吸收处于平衡状 态.OP的发生与骨重建失衡引起的骨丢失密切相关.在病理状态下，骨重建率增加，由于骨形成的周期较骨 吸收的周期长，新骨的形成相对旧骨的吸收不足，从而导致骨丢失 为什么骨重建? 提供骨骼支架应对机械负荷 修复和阻止微损伤（“磨损”和“撕裂”） 保持骨质量 释放储存在细胞内的生长因子和矿物质（钙和磷酸盐）到循环中 All bone cells participate in remodeling Considerable energy expended to remodel the skeleton 所有骨细胞参与重塑 相当多的能源消耗重塑骨架 成骨细胞及骨髓基 质细胞

7、表达RANKL， 与破骨细胞前体细胞 或破骨细胞表面上的 RANK结合后，促进破 骨细胞的分化和激活， 并抑制破骨细胞的凋 亡。由成骨细胞分泌 的OPG可以与RANKL 结合，竞争性抑制 RANKL与RANK之间 的结合，从而抑制成 熟破骨细胞的生成 Whyte M. N Engl J Med 2006;354:860-863 OPG/RANK/RANKL系统与破骨细胞系统与破骨细胞 OPG/RANK/RANKLOPG/RANK/RANKL蛋白蛋白 OPGOPG：骨保骨保护护蛋白蛋白; ; RANKRANK：核因子核因子-受体活化因子受体活化因子 RANKLRANKL：核因子核因子-受体活化因

8、子配体受体活化因子配体 骨形态发生蛋白： 多肽的转化生长因子超 家族，其中包括activins和抑制素的成员。这 些蛋白质结合并激活特定的受体启动的信号 转导和影响内导致osteoblastogenesis的事件 Wnt信号： 使用一个Wnt-catenin信号通路。 Wnt信号绑定到特定的受体，低密度脂蛋白受 体相关蛋白5和6（LRP5和LRP6的）。这稳 定的translocates进入细胞核，调节基因表达 的-catenin的。 IGF-I:： 在肝脏和其他组织，包括骨骼，介 导生长激素的纵向骨生长的影响。 IGF-对 骨的直接行动，是对骨骼发育和维持骨量的 必要。同时作为循环增长激素依

9、赖性激素和 PTH的影响作为一个地方的骨骼生长因子。 IGF-I的主要影响成骨细胞的分化功能，防止 成骨细胞凋亡 Canalis E et al. N Engl J Med 2007;357:905-916 Wnt/-catenin信号通路与成骨细胞信号通路与成骨细胞 DkkDkk WntWnt FrizzledFrizzled Liganded Liganded StateState APCAPC axinaxin Gsk3Gsk3 -Catenin-Catenin -Catenin-Catenin -Catenin-Catenin DshDsh Frat-1Frat-1 -Catenin-

10、Cateninp300/CBPp300/CBP SMRT/ SMRT/ NCoRNCoR Tcf/LdfTcf/Ldf Altered Altered Transcription Transcription of Genesof Genes Nuclear Nuclear LocalizationLocalization NucleusNucleus BONE BONE FORMATIONFORMATION WIF sFRPWIF sFRP OSTEOBLASTOSTEOBLAST With permission fromWith permission from Shoback D. Shob

11、ack D. J Clin Endocrinol Metab.J Clin Endocrinol Metab. 2007;92:747-753. 2007;92:747-753. DkkDkk WntWnt FrizzledFrizzled 配体状态 APCAPC axinaxin Gsk3Gsk3 -Catenin-Catenin -Catenin-Catenin -Catenin-Catenin DshDsh Frat-1Frat-1 -Catenin-Cateninp300/CBPp300/CBP SMRT/ SMRT/ NCoRNCoR Tcf/LefTcf/Lef Altered A

12、ltered Transcription of Transcription of GenesGenes 核定位 细胞核 成骨细胞 骨形成 WIF sFRPWIF sFRP APCAPC P P 蛋白酶体降解 LRPLRP FrizzledFrizzled KremeKreme n n axinaxin -Catenin-Catenin Gsk3Gsk3 ( (没有新骨形 成 DkkDkk Unliganded Unliganded StateState Pathway DeadPathway Dead With permission fromWith permission from Shoba

13、ck D. Shoback D. J Clin Endocrinol Metab.J Clin Endocrinol Metab. 2007;92:747-753. 2007;92:747-753. Wnt/-cateninWnt/-catenin经经典途径：典途径： 其主要其主要组组分包括分包括: :细细胞外因子胞外因子(Wnt)(Wnt)、跨膜受体、跨膜受体( ( frizzledfrizzled) )、胞、胞质质蛋白蛋白 (-catenin)(-catenin)及核内及核内转录转录因子因子( (TCFS/LEFTCFS/LEF), ),即当即当细细胞外因子与跨膜受体胞外因子与跨膜受体 结

14、结合后合后, ,受体作用于胞受体作用于胞质质内的蓬乱蛋白（内的蓬乱蛋白（DshDsh或或DvlDvl), Dsh), Dsh能切断能切断- catenincatenin的降解途径的降解途径, ,抑制抑制-catenin-catenin蛋白降解和磷酸化蛋白降解和磷酸化, ,使其在胞使其在胞质质内累内累积积, , 进进而入核内与而入核内与T T细细胞因子胞因子( (TCF/LEFTCF/LEF) )相互作用相互作用, ,启启动动靶基因的靶基因的转录转录和表达和表达, , 调节细调节细胞生胞生长长。 。 Wnt/-cateninWnt/-catenin在促在促进进成骨成骨细细胞分化的同胞分化的同时时

15、增增强强了了OPGOPG的表达的表达, ,从而使与从而使与RANKRANK的的竞竞争性作用增争性作用增强强, ,使使OPGOPG与更与更 多的多的RANKLRANKL假性假性结结合合, ,抑制成骨抑制成骨细细胞的分化胞的分化, ,降低破骨降低破骨细细胞的活胞的活动动, ,减少骨量的减少骨量的丢丢失。失。 WntWnt经经典信号典信号转导转导通路通通路通过过促促进进干干细细胞更新，刺激成骨前体胞更新，刺激成骨前体细细胞增殖，胞增殖，诱导诱导成骨分化，抑制成骨成骨分化，抑制成骨细细胞及骨胞及骨细细胞胞 凋亡等机制增加骨量。上凋亡等机制增加骨量。上调调或下或下调经调经典典WntWnt通路中相关因子的

16、表达可引起骨量的通路中相关因子的表达可引起骨量的变变化。化。 正常的骨重建循环正常的骨重建循环 衬里细胞 休眠 Bone 骨吸收 在一个密封吸收空泡内 破骨细胞吸收骨 Bone 反转 凋亡破骨细 胞 前成骨细胞 Bone 成熟的成骨细胞， 骨样组织矿化建设 骨形成 Bone Illustration Copyright 2009 Nucleus Medical Art, All rights reserved. 多因素调节骨重建 休眠 Bone Bone 反转 Bone Bone 骨形成 骨吸收 GM-CSF IL-1 IL-6 RANKL PGE2 TNF- Formation OPG TG

17、F- Estrogen Resorption Abbreviations: GM-CSF, granulocyte macrophage colony-stimulating factor; IL, interleukin; OPG, osteoprotegerin; RANKL, RANK-ligand, PGE2, prostaglandin E2; TGF, transforming growth factor; TNF, tumor necrosis factor. Illustration Copyright 2009 Nucleus Medical Art, All rights

18、reserved. RANK 配体是破骨细胞形成、功配体是破骨细胞形成、功 能和生存最重要的调节介质能和生存最重要的调节介质 成骨细胞激活破骨细胞 人骨髓巨核 系祖细胞前融合破骨细胞 多核破骨细胞 激素激素 生长因子生长因子 细胞因子细胞因子 PTH PGE2 Glucocorticoids Vitamin D IL-11 IL-6 IL-1 PTHrP TNF- RANKLRANKL RANKRANK Bone FormationBone Formation Bone ResorptionBone Resorption Adapted from Boyle WJ, et al. Nature

19、. 2003;423:337-342. M-CSFM-CSF CFU-M = colony forming unit macrophageCFU-M = colony forming unit macrophage M-CSF = macrophage colony stimulating factorM-CSF = macrophage colony stimulating factor For Internal Use Only. Amgen Confidential. 骨保护素（OPG）防止RANKL配体结合RANK并并抑制 破骨细胞形成、功能和生存 HormonesHormones G

20、rowth factorsGrowth factors CytokinesCytokines Bone FormationBone Formation Adapted from Boyle WJ, et al. Nature. 2003;423:337-342. 骨吸收抑制 破骨细胞形成，功能和生存抑制 CFU-MCFU-M OsteoclastOsteoclast PrecursorPrecursor CFU-M = colony forming unit macrophageCFU-M = colony forming unit macrophage M-CSF = macrophage

21、colony stimulating factorM-CSF = macrophage colony stimulating factor OsteoblastsOsteoblasts RANKLRANKL RANKRANK OPGOPG RANKL促进促进在破骨细胞活性增加 RANK配体/ OPG比值的改变是那些因为骨吸收增加而导致那些因为骨吸收增加而导致骨骼疾病最重要的最重要的的发病机制 RANK LigandRANK Ligand OPGOPG 防止防止 OC activationOC activation 促进促进 OC activationOC activation Osteocla

22、st ActivityOsteoclast Activity 1Hofbauer LC, et al. JAMA. 2004;292:490-5. 2Lacey DL, et al. Cell. 1998;93:165-76. 3Boyle WJ, et al. Nature. 2003;423:337-42. OC = osteoclast 雌激素 糖皮质激 素 Normal 4 weeks of age OPG ApoE Tg 8 weeks of age RANKL KO 4 weeks of age OPG KO 8 weeks of age RANK KO 4 weeks of ag

23、e 小鼠功能基因组学研究发现OPG / RANK / RANKL为骨量的关键调 节 OPG/RANK/RANKL系统与骨质疏松症系统与骨质疏松症 骨保骨保护护素素(OPG)(OPG)、 、核因子核因子BB受体活化因子受体活化因子 （ （RANK)RANK)和和核因子核因子BB受体活化因子配体受体活化因子配体(RANKL)(RANKL)系系 统统是近年来是近年来发现发现的一的一组调组调控破骨控破骨细细胞分化激活的胞分化激活的细细 胞因子，三者均属胞因子，三者均属肿肿瘤坏死因子受体超家族。成骨瘤坏死因子受体超家族。成骨细细 胞及骨髓基胞及骨髓基质细质细胞表达胞表达RANKLRANKL，与破骨，与破

24、骨细细胞前体胞前体细细 胞或破骨胞或破骨细细胞表面上的胞表面上的RANKRANK结结合后，促合后，促进进破骨破骨细细胞胞 的分化和激活，并抑制破骨的分化和激活，并抑制破骨细细胞的凋亡。由成骨胞的凋亡。由成骨细细胞胞 分泌的分泌的OPGOPG可以与可以与RANKLRANKL结结合，合，竞竞争性抑制争性抑制RANKLRANKL 与与RANKRANK之之间间的的结结合，从而抑制成熟破骨合，从而抑制成熟破骨细细胞的生成。胞的生成。 研究表明研究表明许许多激素、多激素、细细胞因子等均通胞因子等均通过过直接或直接或间间接接 地地调节调节OPGOPG、 、RANKLRANKL和和RANKRANK的表达，介的

25、表达，介导导破骨破骨细细胞胞 的分化和功能，而达到抗骨的分化和功能，而达到抗骨质质疏松或致骨疏松或致骨质质疏松的疏松的 作用。作用。 靶点信号传导分子治疗 人源人源 RANKL RANKL 单单克隆抗体克隆抗体（称（称为为 AMG-162 AMG-162 或或 denosumab denosumab） ） 重重组组人骨保人骨保护护素素 Fc Fc 融合蛋白融合蛋白Fc-OPGFc-OPG 12/15-l12/15-l脂氧合脂氧合酶酶抑制抑制剂剂: : 由由Alox15 IL-4Alox15 IL-4介介导导的骨吸收的骨吸收调调控的基因控的基因编编 码码。 。 口服口服钙钙敏感受体拮抗敏感受体拮

26、抗剂剂： ： 调节调节内源性甲状旁腺激素的短内源性甲状旁腺激素的短暂暂上升，上升，类类似似 间间歇性歇性调节调节外源性甲状旁腺激素外源性甲状旁腺激素 骨硬化骨硬化剂剂抑制抑制剂剂：硬化蛋白是由骨：硬化蛋白是由骨细细胞胞产产生，并抑制骨形成。硬化拮抗生，并抑制骨形成。硬化拮抗 作用可影响骨合成代作用可影响骨合成代谢谢。例如，硬化的。例如，硬化的单单克隆抗体，克隆抗体，为为防止其防止其结结合合WntWnt 信号信号辅辅助受体，增助受体，增强强WntWnt信号在信号在啮齿类动啮齿类动物和灵物和灵长类动长类动物的骨量增加。物的骨量增加。 整合蛋白受体拮抗整合蛋白受体拮抗剂剂： ：整合蛋白介整合蛋白介导

27、导的破骨的破骨细细胞的骨表面的粘附，骨吸胞的骨表面的粘附，骨吸 收的一个重要的初始步收的一个重要的初始步骤骤 蛋白蛋白酶酶 - K - K抑制抑制剂剂 - - 组织组织蛋白蛋白酶酶K K是一种蛋白是一种蛋白酶酶，可能，可能发挥发挥作用，在破作用，在破 骨骨细细胞介胞介导导的骨吸收。的骨吸收。 DKK-1DKK-1受体拮抗受体拮抗剂剂： ：LRP5LRP5和和LRP6LRP6的（的（WNTWNT辅辅助受体），助受体），导导致受致受 损损DKK-1DKK-1结结合的突合的突变变与骨量增加。与骨量增加。 DKK-1 DKK-1的抗体，的抗体，这这表明，表明， DKK-1DKK-1抑制抑制剂剂， ，专

28、门针对专门针对骨同化方法在治骨同化方法在治疗疗骨骨质质疏松症的可能疏松症的可能 有潜在的增加骨密度，骨小梁体有潜在的增加骨密度，骨小梁体积积，在，在啮齿类动啮齿类动物和骨形成。物和骨形成。 可溶性激活素受体可溶性激活素受体：激活素增：激活素增强强破骨破骨细细胞，骨形成的影响是有胞，骨形成的影响是有 争争议议的。二，可溶性激活受体的。二，可溶性激活受体结结合激活素和可能骨形合激活素和可能骨形态发态发生蛋生蛋 白白3 3，减少骨吸收，增，减少骨吸收，增强强在在啮齿类动啮齿类动物的骨形成。物的骨形成。 成骨成骨细细胞蛋白胞蛋白酶酶及其抑制及其抑制剂剂：蛋白：蛋白处处理系理系统统的抑制的抑制剂剂，可能

29、取，可能取 消或提高合成代消或提高合成代谢谢途径。蛋白途径。蛋白酶酶抑制抑制剂剂的使用将取决于他的使用将取决于他们们的的 骨骼的特异性和安全性，因骨骼的特异性和安全性，因为这为这种抑制种抑制剂剂可可诱导细诱导细胞毒性作用胞毒性作用 和和细细胞内胞内积积累的累的错误错误折叠的蛋白折叠的蛋白质质。 。 Enzymes Collagenase, MMPs Osteoclast Precursors Activated Osteoclasts 1 2 3 4 5 Cytokines (2); (2)炎症因子激活破骨炎症因子激活破骨细细 胞胞(OPG/RANKL/RANK(OPG/RANKL/RANK信

30、号信号传导传导途径途径); (3); (3)破骨破骨细细胞溶骨。胞溶骨。针对针对无菌性松无菌性松动动 的的发发病机制病机制, ,药药物和基因治物和基因治疗疗主要主要针对针对: :抑制巨嗜抑制巨嗜细细胞胞对对磨磨损颗损颗粒的炎症反粒的炎症反 应应, ,减少炎症因子的减少炎症因子的释释放放; ;抑制破骨抑制破骨细细胞的激活和骨吸收功能。胞的激活和骨吸收功能。 人工关节松动的药物和基因治疗进展中国矫形外科杂志2009 磨磨损颗损颗粒刺激假体周粒刺激假体周围围膜形成并影响假体周膜形成并影响假体周 围细围细胞的胞的细细胞因子表达，其刺激作用的胞因子表达，其刺激作用的强强弱弱 与与颗颗粒的大小和粒的大小和

31、浓浓度有关。每克度有关。每克组织组织超超过过 1 1 10 1010 10个磨 个磨损颗损颗粒是粒是产产生假体周生假体周围围骨溶解骨溶解 的先决条件。在刺激的先决条件。在刺激细细胞因子胞因子产产生方面，生方面， 0.1 0.1 1.0 m 1.0 m 大小的大小的颗颗粒在体粒在体积浓积浓度度为为 10 10 100 m100 m3 3颗颗粒粒/ /细细胞胞时时具有最具有最强强的生物学活性。的生物学活性。 磨磨损颗损颗粒一方面刺激巨噬粒一方面刺激巨噬细细胞、成胞、成纤维细纤维细胞胞 和成骨和成骨细细胞表达胞表达 RANKL RANKL。另一方面，。另一方面，颗颗粒可粒可 刺激假体周刺激假体周围细

32、围细胞合成胞合成诱导诱导 RANKL RANKL 表达的表达的 前炎性前炎性细细胞因子。胞因子。这这种不平衡也可能是种不平衡也可能是导导致致 假体周假体周围组织围组织中破骨中破骨细细胞胞过过度分化和激活的度分化和激活的 因素之一。因素之一。 假体周围微环境持续动态变化的最终结果决定了假体的使用寿命,随着对关 节假体周围微环境研究的进一步深入,不断探索新的治疗方法,从而可以更好 的预防和治疗人工假体周围骨溶解和假体松动,以避免翻修术给病人带来的 痛苦。 OPG/RANK/RANKLOPG/RANK/RANKL系系统为统为治治疗疗 开辟新思路开辟新思路 OPG/RANK/RANKLOPG/RANK

33、/RANKL系系统统的的发现发现及它及它们们在在调节调节骨代骨代谢谢方面的作用，如方面的作用，如OPGOPG、 、RANKRANKFcFc、抗、抗RANKLRANKL抗体是抗体是预预 防和治防和治疗疗包括骨包括骨质质疏松在内的骨溶解疾病的理想靶点。外源性的疏松在内的骨溶解疾病的理想靶点。外源性的OPGOPG、抗、抗RANKLRANKL抗体、抗体、RANKRANKFcFc及及FcFc OPGOPG融合蛋白等拮抗融合蛋白等拮抗剂剂能能够够有效地抑制有效地抑制RANKLRANKL对对破骨破骨细细胞的作用。胞的作用。 靶向信号传导分子治疗 RANK/RANKL/OPGRANK/RANKL/OPG系系统

34、统参与了不同疾病的骨吸收参与了不同疾病的骨吸收导导致一系列溶骨性病致一系列溶骨性病变变。 。 骨代骨代谢谢疾病中疾病中RANKLRANKL和和OPGOPG的的问题问题， ，为为治治疗疗方案提供了新的靶方案提供了新的靶标标，近年来，近年来， 靶向信号靶向信号传导传导分子治分子治疗疗的概念已深入人心。的概念已深入人心。 Denosumab （狄诺塞麦）的药理 特性 完全人单克隆抗体 血清IgG2亚型 人类RANK配体高亲和力 RANK配 体的特异性高 没有检测到TNF，TNF，TRAIL 的，或CD40L的结合 在临床试验中 检测到日期没有中和抗体 Bekker PJ, et al. J Bone

35、 Miner Res. 2004;19:1059-1066. Data on file, Amgen. Elliott R, et al. Osteoporos Int. 2007;18:S54. Abstract P149. McClung MR, et al. New Engl J Med. 2006;354:821-31. Model of Denosumab TNF = tumor necrosis factor; TRAIL = TNF-related apoptosis-inducing Ligand Denosumab与与RANK配体结合结合抑制破骨细胞介导的骨 破坏 RANKL

36、RANKL RANKRANK DenosumabDenosumab Bone FormationBone Formation HormonesHormones Growth factorsGrowth factors CytokinesCytokines Bone Resorption InhibitedBone Resorption Inhibited Osteoclast Formation, Function, Osteoclast Formation, Function, and Survival Inhibitedand Survival Inhibited CFU-MCFU-M P

37、re-FusionPre-Fusion OsteoclastOsteoclast Provided as an educational resource. Do not copy or distribute. OsteoblastsOsteoblasts 小结小结 OPG/RANK/RANKLOPG/RANK/RANKL等分子生物学途径的研究成果是骨等分子生物学途径的研究成果是骨质质疏松学史上一个重要的里程碑，不疏松学史上一个重要的里程碑，不仅为阐仅为阐明骨明骨质质 疏松症的疏松症的发发生机制奠定了基生机制奠定了基础础，而且，而且发现发现了骨代了骨代谢谢疾病和骨疾病和骨肿肿瘤的机制，瘤的机制，

38、为为骨骨质质疏松和骨其他疾病的治疏松和骨其他疾病的治疗疗开开 辟了广辟了广阔阔的前景。正成的前景。正成为临为临床相关研究的床相关研究的热热点之一。点之一。 感谢聆听感谢聆听 X片可见椎体压缩骨折片可见椎体压缩骨折 电镜下骨质疏松骨吸收结构电镜下骨质疏松骨吸收结构 破骨细胞再吸收示意图破骨细胞再吸收示意图 骨重建周期骨重建周期 骨形态发生蛋白： 多肽的转化生长因子超 家族，其中包括activins和抑制素的成员。这 些蛋白质结合并激活特定的受体启动的信号 转导和影响内导致osteoblastogenesis的事件 Wnt信号： 使用一个Wnt-catenin信号通路。 Wnt信号绑定到特定的受体，低密度脂蛋白受 体相关蛋白5和6（LRP5和LRP6的）。这稳 定的translocates进入细胞核，调节基因表达 的-catenin的。 IGF-I:： 在肝脏和其