肝素类抗凝药物作用机制及发展PPT课件

1、 v2000万人/年 使用肝素 v1916年 Mclean The Johns Hopkins University fat-soluble substances, from liver tissues that inhibited blood coagulation. v1918年 William Henry Howell. Combine 5,000 lbs. intestines, 200 gallons water, 10 gallons 氯仿氯仿, and 5 gallons 甲苯甲苯. Hold at 90F for 17 hours. Add 30 gallons acetic

2、acid, 35 gallons ammonia, sodium hydroxide to adjust pH, and 235 gallons water. Bring to a boil; then filter. Add 200 gallons hot water to filtrate and allow to stand overnight, then skim off the fat. Keep pancreatic extract at 100F for three days, then bring to boil. Filter solids and assay for hep

3、arin content. v 1938, Dr. Wright first treated a patient of thrombophlebitis with an experimental natural anticoagulant called heparin, isolated from animal organs. The condition of Dr. Wrights patient improved in two weeks. v 1960, Dr. Wright received 素有“美国诺贝尔奖”之称的美国-亚伯雷斯克奖 from the American Heart

4、Association for his study of the use of anticoagulants 肝素作用机制的研究历程肝素作用机制的研究历程 1968-73 1968-73 肝素通过肝素通过ATAT发挥作用发挥作用（肝素纯化肝素纯化 凝血瀑布）凝血瀑布） 1976 1976 1976 1976 1976 1976 只有部分肝素分子能与只有部分肝素分子能与只有部分肝素分子能与只有部分肝素分子能与只有部分肝素分子能与只有部分肝素分子能与ATATATATATAT结合结合结合结合结合结合(30-50%)(30-50%)(30-50%)(30-50%)(30-50%)(30-50%) 19

5、76 1976 1976 1976 1976 1976 抗抗抗抗抗抗IIaIIaIIaIIaIIaIIa活性与肝素分子长度有关活性与肝素分子长度有关活性与肝素分子长度有关活性与肝素分子长度有关活性与肝素分子长度有关活性与肝素分子长度有关 抗抗抗抗抗抗XaXaXaXaXaXa活性与肝素分子长度无关活性与肝素分子长度无关活性与肝素分子长度无关活性与肝素分子长度无关活性与肝素分子长度无关活性与肝素分子长度无关 197619761976197619761976 低分子量肝素发明低分子量肝素发明低分子量肝素发明低分子量肝素发明低分子量肝素发明低分子量肝素发明 1981-82 1981-82 1981-8

6、2 1981-82 1981-82 1981-82 特殊的戊糖序列是肝素与特殊的戊糖序列是肝素与特殊的戊糖序列是肝素与特殊的戊糖序列是肝素与特殊的戊糖序列是肝素与特殊的戊糖序列是肝素与ATATATATATAT的结合位点的结合位点的结合位点的结合位点的结合位点的结合位点 XIa XIIa IXa VIIa - III 抗凝血酶III (AT) IIa 纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白 XaVIIIa Va 接触性血栓途径接触性血栓途径 自身血栓途径自身血栓途径 肝素通过肝素通过ATAT发挥抗凝作用发挥抗凝作用 肝素肝素 只有部分肝素分子能与只有部分肝素分子能与ATAT结合结合 (30-50%

7、)(30-50%) UFH LMWH 高亲和力结构高亲和力结构 物理：过滤物理：过滤 化学：解聚化学：解聚 酶学：肝素酶酶学：肝素酶 肝素抗Xa因子和抗IIa因子活性随着分子量的变化而改变 . . . 5,00010,00015,00020,000 200 100 0 MW Acivity(U/mg) 肝素作用机制的研究历程肝素作用机制的研究历程 1968-731968-731968-731968-731968-731968-73 肝素通过肝素通过肝素通过肝素通过肝素通过肝素通过ATATATATATAT发挥作用发挥作用发挥作用发挥作用发挥作用发挥作用 1976 1976 1976 1976 1

8、976 1976 只有部分肝素与只有部分肝素与只有部分肝素与只有部分肝素与只有部分肝素与只有部分肝素与ATATATATATAT结合结合结合结合结合结合(30-50%)(30-50%)(30-50%)(30-50%)(30-50%)(30-50%) 1976 1976 抗抗IIaIIa活性与肝素分子长度有关活性与肝素分子长度有关 抗抗XaXa活性与肝素分子长度无关活性与肝素分子长度无关 19761976 低分子量肝素发明低分子量肝素发明（8585年、年、9595年）年） 1981-82 1981-82 1981-82 1981-82 1981-82 1981-82 特殊的戊糖序列是肝素与特殊的戊

9、糖序列是肝素与特殊的戊糖序列是肝素与特殊的戊糖序列是肝素与特殊的戊糖序列是肝素与特殊的戊糖序列是肝素与ATATATATATAT的结合位点的结合位点的结合位点的结合位点的结合位点的结合位点 低分子肝素的制备方法低分子肝素的制备方法 低分子肝素 制备方法 速避凝 亚硝酸解聚法 达特肝素 亚硝酸解聚法 依诺肝素 苄基化后进行碱解聚 Ardeparin (Normiflo) 过氧化解聚法 Tinzaparin (Innohep) 使用肝素酶进行酶法解聚 普通肝素普通肝素 平均分子量平均分子量1500015000 有相似的抗有相似的抗XaXa与与IIaIIa活性活性 低分子肝素低分子肝素 平均分子量平均

10、分子量45004500 抗抗XaXa大于大于IIaIIa活性活性 肝素作用机制的研究历程肝素作用机制的研究历程 1968-731968-731968-731968-731968-731968-73 肝素通过肝素通过肝素通过肝素通过肝素通过肝素通过ATATATATATAT发挥作用发挥作用发挥作用发挥作用发挥作用发挥作用 1976 1976 1976 1976 1976 1976 肝素只有部分与肝素只有部分与肝素只有部分与肝素只有部分与肝素只有部分与肝素只有部分与ATATATATATAT结合结合结合结合结合结合(30-50%)(30-50%)(30-50%)(30-50%)(30-50%)(30-

11、50%) 1976 1976 1976 1976 1976 1976 抗抗抗抗抗抗IIaIIaIIaIIaIIaIIa活性与肝素分子长度有关活性与肝素分子长度有关活性与肝素分子长度有关活性与肝素分子长度有关活性与肝素分子长度有关活性与肝素分子长度有关 抗抗抗抗抗抗XaXaXaXaXaXa活性与肝素分子长度无关活性与肝素分子长度无关活性与肝素分子长度无关活性与肝素分子长度无关活性与肝素分子长度无关活性与肝素分子长度无关 197619761976197619761976 低分子量肝素发明低分子量肝素发明低分子量肝素发明低分子量肝素发明低分子量肝素发明低分子量肝素发明 （858585858585年年

12、年年年年 95 95 95 95 95 95年）年）年）年）年）年） 1981-82 1981-82 特殊的戊糖序列是肝素与特殊的戊糖序列是肝素与 ATAT的结合位点的结合位点 特殊的戊糖序列是肝素与特殊的戊糖序列是肝素与ATAT的结合位点的结合位点 六糖六糖 五糖五糖 八糖八糖 1983-84 75个步骤人工合成 戊糖 19881988年年 SR90107A and later fondaparinuxSR90107A and later fondaparinux 19951995年年 开始临床研究开始临床研究 普通肝素普通肝素 平均分子量平均分子量1500015000 有相似的抗有相似的抗

13、XaXa与与IIaIIa活性活性 戊糖戊糖 平均分子量平均分子量17281728 只有抗只有抗XaXa活性活性 肝素肝素 低分子肝素低分子肝素 磺达肝癸钠磺达肝癸钠 普通肝素普通肝素 低分子肝素低分子肝素 磺达肝癸钠磺达肝癸钠 1. 蛋白、内皮细胞、巨噬细胞蛋白、内皮细胞、巨噬细胞 高高 低低 无无 2. 生物利用度生物利用度(SC) 15-30% 90% 100% 3. 激活血小板激活血小板 强强 弱弱 无无 4. 血小板血小板4因子中和因子中和 强强 弱弱 无无 5. 肝素诱导的血小板减少症（肝素诱导的血小板减少症（HIT) 1% 0.1% 0% 6. 监测抗凝活性监测抗凝活性 常规常规

14、非常规非常规 不需要不需要 7. 骨质疏松症骨质疏松症 高高 低低 无无 8. 清除方式清除方式 网状内皮网状内皮/肾脏肾脏 网状内皮网状内皮/肾脏肾脏 肾脏肾脏 9. 半衰期（半衰期（SC) 2h 3-5h 17h 10. 根据体重调整根据体重调整 需要需要 需要需要 不需要不需要 11. 鱼精蛋白中和鱼精蛋白中和 可以可以 部分部分 不可以不可以 免疫球蛋白免疫球蛋白G抗体抗体 (IgG) 肝素肝素 血小板因子血小板因子4 (PF4) Warkentin T. HIT Lessons learned. Journal of Pathophysiology of Haemostasis an

15、d Thrombosis;2006 ( 1-2);50-7 免疫复合物与免疫复合物与 血小板血小板Fc受体结合受体结合 血小板减少症血小板减少症 血栓血栓 免疫复合物免疫复合物 (PF4-肝素肝素-IgG)血小板激活血小板激活 血小板聚集血小板聚集 凝血系统激活凝血系统激活 肝素肝素 低分子肝素低分子肝素 磺达肝癸钠磺达肝癸钠 普通肝素普通肝素 低分子肝素低分子肝素 磺达肝癸钠磺达肝癸钠 1. 蛋白、内皮细胞、巨噬细胞蛋白、内皮细胞、巨噬细胞 高高 低低 无无 2. 生物利用度生物利用度(SC) 15-30% 90% 100% 3. 激活血小板激活血小板 强强 弱弱 无无 4. 血小板血小板4

16、因子中和因子中和 强强 弱弱 无无 5. 肝素诱导的血小板减少症（肝素诱导的血小板减少症（HIT) 1% 0.1% 0% 6. 监测抗凝活性监测抗凝活性 常规常规 非常规非常规 不需要不需要 7. 根据体重调整根据体重调整 需要需要 需要需要 不需要不需要 8. 骨质疏松症骨质疏松症 高高 低低 无无 9. 清除方式清除方式 网状内皮网状内皮/肾脏肾脏 网状内皮网状内皮/肾脏肾脏 肾脏肾脏 10. 半衰期（半衰期（SC) 2h 3-5h 17h 11. 鱼精蛋白中和鱼精蛋白中和 可以可以 部分部分 不可以不可以 Lormeau 74:14747 在治疗剂量，磺达肝癸钠浓度与抑制凝血 酶产生率呈

17、线性相关； 在更高浓度时，磺达肝癸钠的抗凝作用呈 “饱和效应”，这可能和体内AT III得到充 分利用有关 磺达肝癸钠浓度磺达肝癸钠浓度 (g/mL) 抑制凝血酶产生率抑制凝血酶产生率(%)(%) 10 20 30 40 50 60 70 0 01.534.567.5 治疗剂量范围治疗剂量范围 磺达肝癸钠的抗凝作用治疗窗口宽磺达肝癸钠的抗凝作用治疗窗口宽 肝素肝素 低分子肝素低分子肝素 磺达肝癸钠磺达肝癸钠 普通肝素普通肝素 低分子肝素低分子肝素 磺达肝癸钠磺达肝癸钠 1. 蛋白、内皮细胞、巨噬细胞蛋白、内皮细胞、巨噬细胞 高高 低低 无无 2. 生物利用度生物利用度(SC) 15-30% 9

18、0% 100% 3. 激活血小板激活血小板 强强 弱弱 无无 4. 血小板血小板4因子中和因子中和 强强 弱弱 无无 5. 肝素诱导的血小板减少症（肝素诱导的血小板减少症（HIT) 1% 0.1% 0% 6. 监测抗凝活性监测抗凝活性 常规常规 非常规非常规 不需要不需要 7. 根据体重调整根据体重调整 需要需要 需要需要 不需要不需要 8. 骨质疏松症骨质疏松症 高高 低低 无无 9. 清除方式清除方式 网状内皮网状内皮/肾脏肾脏 网状内皮网状内皮/肾脏肾脏 肾脏肾脏 10. 半衰期（半衰期（SC) 2h 3-5h 17h 11. 鱼精蛋白中和鱼精蛋白中和 可以可以 部分部分 不可以不可以

19、磺达肝癸钠的临床循证过程磺达肝癸钠的临床循证过程 治疗治疗VTE 治疗治疗DVT和和PE REMBRANDT MATISSE-DVT MATISSE-PE 预防预防VTE 骨科大手术骨科大手术 PENTATHLON PENTATHLON 2000 PENTAMAKS EPHESUS PENTHIFRA PENTHIFRA PLUS 内科患者内科患者 ARTEMIS 腹部手术腹部手术 PEGASUS APOLLO 治疗治疗ACS 治疗治疗NSTEMI和和STEMI PENTALYSE PENTUA ASPIRE OASIS 5 OASIS 6 50 000 例患者例患者 Ephesus试验 N

20、= 1817 Pentathlon 2000试验 N = 1584 Penthifra试验 N = 1250 Pentamaks试验 N = 724 总的比值比下降 比值比下降百分比比值比下降百分比 磺达肝癸钠更好磺达肝癸钠更好依诺肝素更好依诺肝素更好 -100 -80-60-40-20200406080100 58.5% 28.1% 61.6% 63.1% 55.3% P = 0.000000000000000001 近端深静脉血栓 总的比值比下降 = 57.4% 可信限：72.3 - 35.6; 磺达肝癸钠磺达肝癸钠 Turpie et. al. Arch Intern Med 2002:

21、 162: 1833-40 磺达肝癸钠显著减少骨科大手术后DVT/PE的发生 使用安卓的患者症状性使用安卓的患者症状性DVT/PE的发生率显著低于其它药物的发生率显著低于其它药物 观察到的出血发生率：安卓观察到的出血发生率：安卓1.5%，LMWH 1.5% (p=NS），），UFH 4.2% (p0.05) 观察到的住院病人全因死亡率：安卓为观察到的住院病人全因死亡率：安卓为0.6%，显著低于，显著低于LMWH 1.1% (p0.001) 和和UFH 2.2% (p0.001) 1.5% 2.1% 2.3% 4.2% 安卓安卓* 达肝素达肝素 依诺肝素依诺肝素 UFH Shorr AF, et

22、 al. Thromb Res 2007; 212: 17-24. * 与所有其它对照药物相比 p 50 000 例患者例患者 R 5 days IV UFH (aPTT 1.5-2.5) + OAC (INR 2-3) 90 7 days 5 days 7.5-mg fondaparinux* SC + OAC (INR 2-3) Open-label 5 days SC enoxaparin (1 mg/kg bid) + OAC (INR 2-3) R Double-blind Primary Efficacy Outcome (3 months) Fatal PE/unexplaine

23、d death Recurrent symptomatic nonfatal PE or DVT Principal Safety Outcome (initial treatment) Major bleed Clinically relevant nonmajor bleed * 5 mg if body weight 100 kg MATISSEMATISSE系列系列 试验设计试验设计 Fondaparinux (n=1,098)LMWH (n=1,107) MATISSE DVT2 Fatal PE 5 (0.5%) 5 (0.5%) Nonfatal PE or DVT 38 (3.

24、5%) 40 (3.6%) Total symptomatic recurrent VTE 43 (3.9%) 45 (4.1%) -0.15% =3.5%0 1.5% -1.8% Fondaparinux - LMWH (95% CI) Fondaparinux (n=1,103)UFH (n=1,110) Fondaparinux - UFH (95% CI) MATISSE PE1 -1.2% =3.5%0 0.5% -3.0% Fatal PE 16 (1.5%) 15 (1.4%) Nonfatal PE or DVT 26 (2.4%) 41 (3.6%) Total sympto

25、matic recurrent VTE 42 (3.8%) 56 (5.0%) 1. The Matisse Investigators. N Engl J Med. 2003;349:1695-1702. 2. The Matisse Investigators. Ann of Intern Med. June 1, 2004 MATISSE DVT2 Fondaparinux LMWH 1.2% 1.1% 3.0% 2.6% 0%2%4%6%8% 3.7% Major bleedClinically relevant nonmajor bleed Fondaparinux UFH MATI

26、SSE PE1 1.1% 1.3% 5.2% 3.2% 0%2%4%6%8% 4.5 % 6.3 % 1. The Matisse Investigators. N Engl J Med. 2003;349:1695-1702. 2. The Matisse Investigators. Ann of Intern Med. June 1, 2004 结结 论论 磺达肝癸钠临床循证过程磺达肝癸钠临床循证过程 治疗治疗VTE 治疗治疗DVT和和PE REMBRANDT MATISSE-DVT MATISSE-PE 预防预防VTE 骨科大手术骨科大手术 PENTATHLON PENTATHLON

27、2000 PENTAMAKS EPHESUS PENTHIFRA PENTHIFRA PLUS 内科患者内科患者 ARTEMIS 腹部手术腹部手术 PEGASUS APOLLO 治疗治疗ACS 治疗治疗NSTEMI和和STEMI PENTALYSE PENTUA ASPIRE OASIS 5 OASIS 6 50 000 例患者例患者 NSTE ACS患者，胸部不适患者，胸部不适60岁，岁，ST段段，心肌坏死标志物，心肌坏死标志物 磺达肝癸钠磺达肝癸钠 OASIS5 研究设计：随机、双盲研究设计：随机、双盲 , 阿司匹林、氯吡格雷、阿司匹林、氯吡格雷、GP IIb/IIIa抑制剂抑制剂 , 根

28、据当地实际情况制定导管根据当地实际情况制定导管/PCI计划计划 随机分组随机分组 依诺肝素依诺肝素 1 mg/kg sc 每日每日2次次 主要终点：主要终点： 疗效：疗效：第第9天死亡、天死亡、MI、难治性心肌缺血、难治性心肌缺血(RI) 安全性：安全性：第第9天严重出血天严重出血 风险获益：风险获益： 第第9天死亡、天死亡、MI、难治性心肌缺血、严重出血、难治性心肌缺血、严重出血 次要终点：次要终点： 在在30天和天和6个月个月分别分别观察上面每一组分观察上面每一组分 假设：假设： 首先检验非劣效性，然后检验优效性首先检验非劣效性，然后检验优效性 结果结果 PCI 6 h， IV UFH 同

29、时用同时用IIb/IIIa 抑制剂抑制剂 65 U/kg 不用不用IIb/IIIa 抑制剂抑制剂 100 U/kg PCI 6 h： IV磺达肝癸钠磺达肝癸钠2.5 mg同时用同时用: 以及以及5.0 mg不用不用IIb/IIIa抑制剂抑制剂 排除排除 年龄年龄 21岁岁 存在任何依诺肝素禁忌存在任何依诺肝素禁忌 出血性卒中出血性卒中 3 mg/dL/265 umol /L N=20,078 2.5 mg sc 每日每日1次次 天数 累计风险比 0.00.010.020.030.040.050.06 0123456789 依诺肝素 风险比风险比 1.01 95% CI 0.90-1.13 天数

30、天数 累计风险比累计风险比 0.00.010.020.030.04 0123456789 风险比风险比 0.53 95% CI 0.45-0.62 p0.00001 依诺肝素 出血发生率：第出血发生率：第9 9天天 结果结果 依诺肝素依诺肝素 (%)(%) 风险比风险比 (95% CI)P值值 随机分组例数1002110057 总出血发生率7.03.20.44 (0.39-0.51)0.0001 严重出血发生率4.02.10.53 (0.45-0.62)0.0001 TIMI严重出血发生率1.30.70.54 (0.41-0.73)0.0001 轻微出血发生率3.11.10.35 (0.28-

31、0.43)0.0001 天数天数 累计风险比累计风险比 0.00.010.020.030.040.05 036912151821242730 风险比风险比 0.63 95% CI 0.55-0.73 p0.00001 依诺肝素 磺达肝癸钠 天数天数 累计风险比累计风险比 0.00.010.020.03 036912151821242730 风险比风险比 0.83 95% CI 0.71-0.97 p=0.022 依诺肝素 磺达肝素 天数天数 累计风险比累计风险比 0.00.020.040.06 020406080100120140160180 风险比风险比 0.89 95% CI 0.79-0

32、.99 p=0.037 依诺肝素 磺达肝癸钠 天数天数 累计风险比累计风险比 0.00.020.040.060.080.100.12 020406080100120140160180 风险比风险比 0.91 95% CI 0.84-0.99 p=0.036 依诺肝素 磺达肝癸钠 患者并发出血情况患者并发出血情况依诺肝素依诺肝素磺达肝癸钠磺达肝癸钠差异差异 无出血无出血526523-3 非严重出血非严重出血3313-20 严重出血严重出血7938-41 共计共计638574-64 180天时死亡例数天时死亡例数 OASIS 5 Investigators. N Engl J Med 2006 3

33、0天事件天事件依诺肝素依诺肝素 (%) 磺达肝癸钠磺达肝癸钠 (%) 风险比风险比 (95% CI)P value 随机分组例数30893118 PCI中使用普通肝素53.818.8 冠状动脉-各种并发症8.69.61.11 (0.95-1.30)0.18 急性闭塞1.11.51.33 (0.86-2.06)0.20 血管穿刺处8.13.30.40 (0.32-0.50)0.0001 假性动脉瘤1.61.00.63 (0.40-0.98)0.039 大的血肿4.41.60.35 (0.26-0.49)0.0001 导管血栓*0.51.3*2.76 (1.50-5.07)0.001* *对于PC

34、I前常规给予普通肝素的患者来说，330例使用磺达肝癸钠的患者中仅有1例出现导管血栓 肝素类药物抗肝素类药物抗IIa活性差异活性差异 产品平均分子量（D）抗Xa/抗IIa比例 UFH: 普通肝素15000100：100 Dalteparin：达肝素5000100：40 Nadroparin：那屈肝素3600100：30 Enoxaparin：依诺肝素3200100：25 Fondparinux：磺达肝睽钠1728100：0 IIa生成速度或生成速度或IIa生成总量生成总量 可以反映药物抑制组织因子途径血栓的能力可以反映药物抑制组织因子途径血栓的能力 Objective: compare the

35、safety of two different dose regimens of UFH during a PCI procedure in patients with UA/NSTEMI who have been initially treated with fondaparinux Endpoints Composite of major bleeding, minor bleeding or major vascular access site complications Composite of major bleeding with death, MI or target vess

36、el revascularisation Design Fonda treated patients will receive one of two UFH doses atleast 1 min prior to PCI Standard dose UFH: Experimental 85 U/kg bolus with additional bolus (2,000 U - 4,000U) if needed Low Dose UFH: Experimental - 50 U/kg bolus Timeline Estimated Enrollment:4000 Study Start D

37、ate:February 2009 Estimated Study Completion Date:January 2010 1.与依诺肝素相比，第9天时磺达肝素不劣于依诺肝素，而且，严重出血事件发生 率明显降低。磺达肝癸钠的获益-危险净效益优于依诺肝素 2.出血事件增加可显著增加死亡的危险性，出血事件降低与死亡率相关。 3.在第1月和第6月时，磺达肝癸钠组的死亡率显著降低磺达肝癸钠组的死亡率显著降低 4.磺达肝癸钠也显著降低卒中的发生率，因此，采用磺达肝癸钠治疗时，死亡率、 心梗发生率以及卒中发生率下降 5.在接受PCI的患者中以及其它各亚组患者中，所观察到的结果与上述结果一致 12,000

38、 STEMI 患者患者 1.8, 妊娠妊娠, ICH12 mo. 随机随机 随机随机 磺达肝癸钠磺达肝癸钠 2.5 mg 安慰剂安慰剂 磺达肝癸钠磺达肝癸钠 2.5 mg UFH 天天 Cumulative Hazard 0.00.020.040.060.080.100.12 036912151821242730 普通肝素/安慰剂 磺达肝癸钠 HR 0.86 95% CI 0.77-0.96 P=0.008 天 Cumulative Hazard 0.0 0.02 0.04 0.06 0.08 0.10 0.12 01836547290108126144162180 普通肝素/安慰剂 磺达肝癸

39、钠 HR 0.88 HR 0.88 95% CI 0.79-0.99 P=0.02995% CI 0.79-0.99 P=0.029 Interaction P value 0.50.7 0.81.01.2 1.4 1.62.0 UFH/Plac better Hazard Ratio 全部全部 无无 溶栓溶栓 直接直接 PCI =112 12092 2867 5436 3789 5958 6134 11.2% 15.1 13.6 4.9 4.3 18.0 9.7% 12.2 10.9 6.0 4.6 14.5 0.04 0.03 起始再灌注治疗起始再灌注治疗 GRACE 危险评分危险评分 N

40、UFH/PlaceboFonda Fonda better 1. 与安慰剂和普通肝素比较，磺达肝癸钠明显降低与安慰剂和普通肝素比较，磺达肝癸钠明显降低STEMI患者死亡患者死亡 和再梗，即使联合溶栓治疗不增加出血。和再梗，即使联合溶栓治疗不增加出血。 2. 严重出血有减少的趋势。严重出血有减少的趋势。 2. 疗效从治疗第疗效从治疗第9天出现，一直持续到天出现，一直持续到180天。天。 3. 直接直接PCI时应该使用普通肝素，避免导管内血栓。时应该使用普通肝素，避免导管内血栓。 4. 在未接受再灌注和溶栓的患者中获益明显在未接受再灌注和溶栓的患者中获益明显 (30天天21% RRR)。 5. 死

41、亡率明显降低。死亡率明显降低。 与与UFH/LMWH比较，磺达肝癸钠降低比较，磺达肝癸钠降低ACS患者的死亡率，并患者的死亡率，并 具有卓越的安全性。具有卓越的安全性。 各种不同临床表现和多种治疗的亚组患者均获益。各种不同临床表现和多种治疗的亚组患者均获益。 固定剂量，无监测，无需剂量调整。固定剂量，无监测，无需剂量调整。 如何理解戊糖的抗栓机制如何理解戊糖的抗栓机制 XIa IXa VIIa - III IIa 纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白 Xa VIIIa Va 内源性凝血系统内源性凝血系统 外源性凝血系统外源性凝血系统 对传统凝血模式的质疑对传统凝血模式的质疑 XIIa XIa

42、IXa VIIa - III IIa 纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白 Xa VIIIa Va 内源性凝血系统内源性凝血系统 外源性凝血系统外源性凝血系统 凝血机制的新认识凝血机制的新认识 XIIa 血小板血小板 激活激活 XIa IXa VIIa - III IIa 纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白 Xa VIIIa Va 内源性凝血系统内源性凝血系统 外源性凝血系统外源性凝血系统 修订的凝血模式修订的凝血模式 XIIa 血小板血小板 激活激活 XIa IXa VIIa - III IIa 纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白 Xa VIIIa Va 接触性途径接触性途径 （接触性血

43、栓（接触性血栓 ） 组织因子途径组织因子途径 （自身性血栓）（自身性血栓） 新的血栓分类新的血栓分类 XIIa 血小板血小板 激活激活 XIa IXa VIIa - III IIa 纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白 Xa VIIIa Va 接触性途径接触性途径 （接触性血栓（接触性血栓 ） 组织因子途径组织因子途径 （自身性血栓）（自身性血栓） 新的血栓分类新的血栓分类 XIIa 血小板血小板 激活激活 两类血栓的特点有很大区别两类血栓的特点有很大区别 接触性血栓接触性血栓 自身性血栓自身性血栓 XII因子缺乏因子缺乏 接触性血栓接触性血栓 自身性血栓自身性血栓 VII因子缺乏因子缺乏 自

44、身性血栓自身性血栓 接触性血栓接触性血栓 XIa IXa VIIa - III IIa 纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白 Xa 内源性凝血系统内源性凝血系统 （接触性血栓途径）（接触性血栓途径） 外源性凝血系统外源性凝血系统 （自身血栓途径）（自身血栓途径） XIIa 抗凝血酶III 普通肝素普通肝素 平均分子量平均分子量1500015000 有相似的抗有相似的抗XaXa与与IIaIIa活性活性 低分子肝素低分子肝素 平均分子量平均分子量45004500 抗抗XaXa大于大于IIaIIa活性活性 戊糖戊糖 平均分子量平均分子量17281728 只有抗只有抗XaXa活性活性 v普通肝素：普通

45、肝素： 有相似的抗有相似的抗XaXa与与IIaIIa活性活性 v低分子肝素：法安明低分子肝素：法安明 克塞克塞 速碧林速碧林 抗抗XaXa大于大于IIaIIa活性活性 v戊糖：磺达肝素钠戊糖：磺达肝素钠 只有抗只有抗XaXa活性活性 v水蛭素类：比伐卢丁水蛭素类：比伐卢丁 只有抗只有抗IIaIIa活性活性 XIa IXa VIIa - III IIa 纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白 Xa VIIIa Va 内源性凝血系统内源性凝血系统 （接触性血栓途径）（接触性血栓途径） 外源性凝血系统外源性凝血系统 （自身血栓途径）（自身血栓途径） ACT可以反映药物抑制接触性血栓的能力可以反映药物抑

46、制接触性血栓的能力 XIIa ACT：白陶土：白陶土+全血全血 APTT:白陶土白陶土+血浆血浆 只具有抗只具有抗IIaIIa活性的水蛭素可明显延长活性的水蛭素可明显延长ACTACT 只具有抗只具有抗XaXa活性的戊糖不延长活性的戊糖不延长ACTACT 同时具有抗同时具有抗XaXa与与IIaIIa活性的肝素可明显延长活性的肝素可明显延长ACTACT ACT的延长与肝素类药物的抗的延长与肝素类药物的抗IIa活性相关活性相关 肝素类药物抗肝素类药物抗IIa活性差异活性差异 产品平均分子量（D）抗Xa/抗IIa比例 UFH: 普通肝素15000100：100 Dalteparin：达肝素5000100：40 Nadroparin：那屈肝素3600100：30 Enoxaparin：依诺肝素3200100：25 Fondparinux：磺达肝睽钠1728100：0 v普通肝素：有较强的抗普通肝素：有较强的抗IIaIIa活性活性 抑制接触性血栓的能力很强抑制接触性血栓的能力很强 v低分子肝素：有较弱的抗低分子肝素：有较弱的抗IIaIIa活性活性 抑制接触性血栓的能力较弱抑制接触性血栓的能力较弱 v戊糖：无抗戊糖：无抗IIaIIa活性活性 抑制接触性血栓的能力极弱抑制接触性血