第六免疫学移植免疫PPT课件

1、Transplantation Immunology 移移 植植 免免 疫疫 移植免疫的基本概念及分类移植免疫的基本概念及分类 HVGRHVGR的类型及其主要机制的类型及其主要机制 本本 章章 要要 点点 主要内容主要内容 概述概述 移植排斥反应的免疫学机制移植排斥反应的免疫学机制 移植排斥反应类型移植排斥反应类型 延长移植物存活的措施延长移植物存活的措施 公元公元4世纪世纪 罗马教堂罗马教堂 概述概述 概述概述 w19051905、法国、法国卡雷尔卡雷尔发明了血管缝合技术发明了血管缝合技术 w19541954、美国、美国约瑟夫约瑟夫 默雷默雷成功实行同卵双生姐妹的肾移植成功实行同卵双生姐妹的

2、肾移植 w19591959、他和法国医生汉波格完成异卵双生子间的肾移植手术、他和法国医生汉波格完成异卵双生子间的肾移植手术 w19631963、美国、美国托马斯托马斯 斯塔泽尔斯塔泽尔进行首例肝移植进行首例肝移植 w19631963、美国、美国哈迪哈迪进行首例肺移植进行首例肺移植 w19661966、美国、美国凯利医生凯利医生进行首例胰腺移植进行首例胰腺移植 w19671967、南非开普顿大学医院、南非开普顿大学医院巴那德巴那德实行首例实行首例心脏心脏移植移植 n19401940、MedewarMedewar证实了同种异体移植排斥是一种免疫现象证实了同种异体移植排斥是一种免疫现象. . u19

3、561956、美国的、美国的唐纳尔唐纳尔托马斯托马斯做了第一例骨髓移植做了第一例骨髓移植 Nobel Prize 1912 Alexis Carrel France (1873-1944 ) in recognition of his work on vascular suture and the transplantation of blood-vessels and organs Nobel Prize 1960 Peter Brian Medawar England (1915-1987) for discovery of acquired immunological tolerance

4、 History and Milestone 1.1.自体自体/ /同系移植不排斥，同种异体移植排斥；同系移植不排斥，同种异体移植排斥； 2.2.首次排斥首次排斥( (术后术后10-1310-13天天) )，再次排斥，再次排斥(6-8(6-8天天) ) 3.3.再次移植无关个体皮肤，则排斥时间为再次移植无关个体皮肤，则排斥时间为10-1310-13天；天； 证据：小鼠皮肤移植实验证据：小鼠皮肤移植实验 首次植皮第首次植皮第5 5天天 首次植皮第首次植皮第1212天天 再次植皮第再次植皮第5 5天天 Joseph Murry （1919-） Nobel Prize 1990 世界上第一个成功地实

5、施人心脏移植手术的世界上第一个成功地实施人心脏移植手术的 南非开普敦大学教授南非开普敦大学教授巴纳德巴纳德 1956 first successful bone marrow transplantion Nobel Prize 1990 Progress in organ transplantation kidneyliver heart U.S. Organ Transplants (1991-2000) 中国器官移植的进展与现状中国器官移植的进展与现状 19601960年吴阶平院士率先实行第一例人体肾移植年吴阶平院士率先实行第一例人体肾移植 ，7070年代肾移植正式展开。年代肾移植正式展开

6、。 19771977年上海第二医学院附属瑞金医院施行了我国第一例肝移植。年上海第二医学院附属瑞金医院施行了我国第一例肝移植。 我国心脏移植的起步较晚，于我国心脏移植的起步较晚，于19781978年在上海首例移植成功。年在上海首例移植成功。 肺移植我国目前已开展十余例肺移植我国目前已开展十余例 2020世纪世纪7070年代至今涉及到年代至今涉及到2828种以上的器官移植，是器官移植技术在器官应种以上的器官移植，是器官移植技术在器官应 用种类上最广泛的国家之一。用种类上最广泛的国家之一。 基本概念基本概念 移植移植：用细胞、组织或器官替代已丧失功能的细胞、组织或用细胞、组织或器官替代已丧失功能的细

7、胞、组织或 器官的方法称为移植。器官的方法称为移植。 移植物移植物（graft）：被移植的细胞、组织或器官。）：被移植的细胞、组织或器官。 供者供者 (donor ) ：提供移植物的个体。：提供移植物的个体。 受者受者（recipient ）：接受移植物的个体。）：接受移植物的个体。 概述概述 自身移植自身移植( (autologous graft):):移植物取自受者自身。移植物取自受者自身。 同系移植同系移植( (syngeneic graft):):遗传背景完全相同的两个个体间移遗传背景完全相同的两个个体间移 植。植。 分类分类 概述概述 We are twinsWe are twins

8、 同种移植同种移植( (allogeneic graft):):同种内遗传背景不同个体间的移植。同种内遗传背景不同个体间的移植。 异种移植异种移植( (xenogeneic graft):):不同种属个体间的移植不同种属个体间的移植 Types of graftTypes of graft 1.1.是免疫应答反应，可识别是免疫应答反应，可识别“自己自己”和和“非己非己” 2.2.具有抗原特异性，本质就是具有抗原特异性，本质就是“排异排异” 3.3.具有记忆性具有记忆性 4.4.受者体内受者体内T T细胞介导细胞介导 移植排斥反应特点移植排斥反应特点 移植排斥反应的免疫学机制移植排斥反应的免疫学

9、机制 Figure 23-4Figure 23-4 Laws of transplantation Laws of transplantation 排斥反应的靶抗原排斥反应的靶抗原 1.1.主要组织相容性抗原（主要组织相容性抗原（MHCMHC分子）分子） 人人-HLA -HLA 鼠鼠-H-2-H-2 遗传特征：遗传特征： 单倍型遗传单倍型遗传 共显性表达共显性表达 高度多态性高度多态性(polymorphic genes) 2.2.次要组织相容性抗原（次要组织相容性抗原（mHCmHC） 引起引起快而强快而强烈的排烈的排 斥反应斥反应 引起的排斥反应一般较引起的排斥反应一般较弱弱 MHCMHC与

10、移植排斥反应与移植排斥反应 0 20 40 60 80 100 120 06122436 术后时间术后时间 存活率存活率 供者与受者相差一个供者与受者相差一个HLAHLA基因基因 供者与受者相差两个供者与受者相差两个HLAHLA基因基因 移植排斥的细胞基础移植排斥的细胞基础 组织细胞组织细胞 血管内皮细胞血管内皮细胞 过路细胞（过客白细胞）过路细胞（过客白细胞）passenger passenger leukocyteleukocyte： 移植物内供者移植物内供者APCAPC 主要由受者主要由受者T细胞介导：细胞介导：CD8+T、CD4+T 移植排斥的细胞基础移植排斥的细胞基础 T T细胞在移

11、植排斥反应中起核心作用细胞在移植排斥反应中起核心作用 无胸腺的裸鼠（无胸腺的裸鼠（nudenude鼠），接受同种或异种移植后不发生排斥反应。鼠），接受同种或异种移植后不发生排斥反应。 正常大鼠或小鼠在新生期切除胸腺，同种移植后不发生排斥反应。正常大鼠或小鼠在新生期切除胸腺，同种移植后不发生排斥反应。 成年大鼠或小鼠去除成熟成年大鼠或小鼠去除成熟T T细胞，同种移植后不发生排斥反应细胞，同种移植后不发生排斥反应 Fig.23-6 TFig.23-6 T细胞缺陷小鼠可接受其他品细胞缺陷小鼠可接受其他品 系小鼠的皮肤移植系小鼠的皮肤移植 同种异型抗原的识别机制同种异型抗原的识别机制 1.1.直接识别

12、直接识别 2.2.间接识别间接识别 受者受者T T细胞对供者细胞对供者MHCMHC分子的识别方式分子的识别方式 直接识别直接识别 direct allo-reconitiondirect allo-reconition 间接识别间接识别 indirect allo-reconition 受者受者T T细胞直接识别细胞直接识别供者细胞表面的供者细胞表面的 MHCMHC分子分子 供者供者MHCMHC分子分子由受者由受者APCAPC摄取、加工后由受者摄取、加工后由受者 MHCMHC分子分子所提呈所提呈 （脱落的（脱落的MHCMHC分子或脱落的细胞）分子或脱落的细胞） 引起的引起的排斥反应快而强排斥反

13、应快而强，是早期，是早期急性急性 排斥排斥的主要机制的主要机制 引起的引起的排斥反应较晚排斥反应较晚一些一些 Fig.23-7Fig.23-7 受受 受受 直接识别机制直接识别机制 正常情况下正常情况下T T细胞当中的每一克隆，分别识别由细胞当中的每一克隆，分别识别由自身自身 MHCMHC分子和外来抗原肽分子和外来抗原肽所形成的表位，而在同种异基因所形成的表位，而在同种异基因 移植的情况下，又能识别来移植的情况下，又能识别来自供者的同种异型自供者的同种异型MHCMHC分子分子 和外来抗原肽和外来抗原肽所形成的表位。所形成的表位。 受者体内有受者体内有1%-10%1%-10%的的T T细胞能识别

14、细胞能识别同种异型同种异型MHCMHC抗原抗原， 故同种异基因移植排斥反应非常强烈。故同种异基因移植排斥反应非常强烈。 Fig.23-11Fig.23-11 受者受者APCAPC 移植细胞被受者移植细胞被受者 的巨噬细胞吞噬的巨噬细胞吞噬 抗原处理与抗原处理与 呈递呈递 受体受体ThTh细胞识别被自身细胞识别被自身 APCAPC所呈递的同种异型抗所呈递的同种异型抗 原肽原肽 CTL Th CTL 受者受者T T细胞细胞 TCRTCR对同种异型对同种异型MHCMHC分子的间接识别分子的间接识别 Tab.2-1 Tab.2-1 同种异型同种异型MHCMHC抗原抗原2 2种识别的比较种识别的比较 移

15、植排斥的损伤机制移植排斥的损伤机制 TcTc细胞介导的细胞毒作用细胞介导的细胞毒作用（cell mediated cytoxicity,CMC)cell mediated cytoxicity,CMC) NKNK细胞介导的细胞毒作用（细胞介导的细胞毒作用（CMCCMC） 抗体依赖细胞毒作用（抗体依赖细胞毒作用（ADCCADCC）与补体依赖细胞毒作用（）与补体依赖细胞毒作用（CDCCDC） 活化的巨噬细胞产生炎症介质介导炎症反应活化的巨噬细胞产生炎症介质介导炎症反应 移植排斥反应的类型移植排斥反应的类型 宿主抗移植物反应（宿主抗移植物反应（HVGRHVGR） 移植物抗宿主反应（移植物抗宿主反应（

16、GVHRGVHR） 宿主免疫细胞识别供者组织相容性抗原并被激活，宿主免疫细胞识别供者组织相容性抗原并被激活， 从而产生针对移植物的排斥反应从而产生针对移植物的排斥反应 宿主抗移植物反应（宿主抗移植物反应（Host versus graft Host versus graft reactionreaction，HVGRHVGR） 宿主抗移植物反应宿主抗移植物反应 （Host versus graft reactionHost versus graft reaction，HVGRHVGR） 超急性超急性排斥反应排斥反应 急性急性排斥反应排斥反应 慢性慢性排斥反应排斥反应 血管接通后数分钟血管接通后

17、数分钟 至至 数小时数小时 移植后移植后 数天至数天至2 2周周 移植后移植后 数月数月 至至 数年数年 HVGRHVGR 超急性排斥反应超急性排斥反应 （hyperacute rejectionhyperacute rejection） 机制机制：受者体内存有抗供者移植物的预存抗体，与抗原结合，激活补体和凝血系统：受者体内存有抗供者移植物的预存抗体，与抗原结合，激活补体和凝血系统, ,导致血管内凝血。导致血管内凝血。 预存抗体来自：预存抗体来自： 1 1） 供受者之间供受者之间ABO ABO 血型不合；血型不合； 2 2） 受者反复多次输血、妊娠或既往曾作过某种移植。受者反复多次输血、妊娠或

18、既往曾作过某种移植。 预存抗体预存抗体（ABOABO血型抗体血型抗体；术前反复输血、怀孕、再；术前反复输血、怀孕、再 次移植等）次移植等） 抗原抗原（血管内皮细胞表面）（血管内皮细胞表面） 激活补体激活补体 直接破坏靶细胞直接破坏靶细胞 活性片段引起血管通透性增高和中性粒细胞活性片段引起血管通透性增高和中性粒细胞 浸润和损伤浸润和损伤 纤维蛋白沉积和大量血小板聚集纤维蛋白沉积和大量血小板聚集 血管炎血管炎症反应、血管内症反应、血管内凝血出血凝血出血 器官不可逆性缺血、变性、坏死器官不可逆性缺血、变性、坏死 超急性排斥反应超急性排斥反应（hyperacute rejectionhyperacut

19、e rejection） 器官移植的超急性排斥反应器官移植的超急性排斥反应 血管血管 急性排斥反应急性排斥反应 （acute rejection)acute rejection) 细胞免疫细胞免疫排斥排斥 体液免疫体液免疫排斥排斥 CD4+ ThCD4+ Th介导的迟发型超敏反应性损伤介导的迟发型超敏反应性损伤 CD8+ CTLCD8+ CTL的细胞毒效应的细胞毒效应 补体激活补体激活 急性间质炎急性间质炎 急性血管炎急性血管炎 急性排斥急性排斥 实质细胞实质细胞 间质炎间质炎 血管内皮血管内皮 炎炎 慢性排斥反应慢性排斥反应（chronic rejection)chronic rejecti

20、on) 急性排斥反应的延续急性排斥反应的延续 反复多次抗体或细胞介导的内皮损伤反复多次抗体或细胞介导的内皮损伤 细胞损伤诱发持续分泌多种生长因子细胞损伤诱发持续分泌多种生长因子( (如胰岛素样生长如胰岛素样生长 因子、血小板源性生长因子、转化生长因子等）导致血因子、血小板源性生长因子、转化生长因子等）导致血 管壁增厚、间质纤维化管壁增厚、间质纤维化 间质纤维化、移植物内血管硬化间质纤维化、移植物内血管硬化 与移植器官的缺血与移植器官的缺血/ /再灌注有关再灌注有关 CD4+ThCD4+Th和巨噬细胞相关的慢性炎症和巨噬细胞相关的慢性炎症 同种异型移植排斥类型及其效应机制同种异型移植排斥类型及其

21、效应机制 移植物抗宿主反应（移植物抗宿主反应（Graft versus host Graft versus host reactionreaction，GVHRGVHR） 免疫攻击的方向是由移植物针对宿主，免疫攻击的方向是由移植物针对宿主， 即移植物中的免疫细胞对宿主的组织相即移植物中的免疫细胞对宿主的组织相 容性抗原产生免疫应答并引起组织损伤。容性抗原产生免疫应答并引起组织损伤。 特定条件：特定条件： (1)宿主与移植物之间宿主与移植物之间MHC不合不合 (2)移植物含有足够数量的免疫细胞移植物含有足够数量的免疫细胞 (3)宿主处于免疫无能或免疫功能严重缺陷状态宿主处于免疫无能或免疫功能严重

22、缺陷状态 （Graft-versus-host disease,GVHD) 移植物抗宿主病移植物抗宿主病 临床范围临床范围 骨髓移植患者，脾、胸腺、小肠、肝脏移植骨髓移植患者，脾、胸腺、小肠、肝脏移植。 Acute graft-versus-host reaction with vivid palmar erythema Graft versus host disease Acute erosions of the buccal mucosa in graft-versus-host reaction Late, chronic graft-versus -host reaction with

23、 hyperpigmented sclerotic plaques on the back 目前采用的措施包括目前采用的措施包括： 1 1、寻求与受者、寻求与受者MHCMHC（人类的又称（人类的又称HLAHLA）相配的供者或器官，）相配的供者或器官， 以减少移植物的同种异型抗原免疫原性；以减少移植物的同种异型抗原免疫原性； 2 2、使用免疫抑制剂，以抑制受者的免疫反应；、使用免疫抑制剂，以抑制受者的免疫反应； 3 3、诱导受者对供者移植抗原的特异性耐受。、诱导受者对供者移植抗原的特异性耐受。 延长移植物存活的措施延长移植物存活的措施 选择组织型别相配的供者选择组织型别相配的供者 1、ABO血型

24、抗原配型血型抗原配型 2、HLA抗原配型抗原配型 HLA I类基因配型类基因配型 HLA II类基因配型类基因配型 在在HLA-AHLA-A、B B、C C、DRDR、DQDQ、DPDP六个位点中一般主要做六个位点中一般主要做 DRDR、 A A、B B，其中，其中IIII抗原比抗原比I I类抗原更重要一些。类抗原更重要一些。 30 40 50 60 70 6 抗 原5 抗 原4 抗 原3 抗 原不 匹 配 抗 原 匹 配 数 HLA-A、 B、 DR抗 原 配 型 与 移 植 肾 十 年 存 活 率 （ %） 存 活 率 （ 加 州 大 学 资 料 ） 62% 47% 45% 40% 33%

25、 3.3.交叉配型（交叉配型（cross-matchingcross-matching）：）： 受者的血清受者的血清+ +供者白细胞混合后做间接免供者白细胞混合后做间接免 疫荧光试验以排除受者体内有事先产生的抗供疫荧光试验以排除受者体内有事先产生的抗供 者抗体的可能性；者抗体的可能性； 选择组织型别相配的供者选择组织型别相配的供者 免疫抑制药物的应用免疫抑制药物的应用 1.1.糖皮质激素糖皮质激素 2.2.环孢素环孢素A A（cyclosporin Acyclosporin A，CsACsA） 3.FK5063.FK506 4.4.硫唑嘌呤（硫唑嘌呤（azathioprineazathiopr

26、ine，AzaAza） 5.5.生物制剂：抗生物制剂：抗CD3CD3、抗、抗IL-2RIL-2R、CTLA4-IgCTLA4-Ig、抗、抗CD40LCD40L等。等。 所谓移植耐受是指在不使用免疫抑制剂的情况下，所谓移植耐受是指在不使用免疫抑制剂的情况下， 诱导机体免疫系统对同种异型移植抗原产生特异诱导机体免疫系统对同种异型移植抗原产生特异 性无应答。性无应答。 诱导移植耐受诱导移植耐受 诱导移植耐受诱导移植耐受 19621962年年DresserDresser发现，成年动物用可溶性蛋白分子能诱导出耐受。发现，成年动物用可溶性蛋白分子能诱导出耐受。 可溶性蛋白抗原容易诱导耐受可溶性蛋白抗原容易

27、诱导耐受 极大和极小剂量的抗原引起耐受极大和极小剂量的抗原引起耐受 静脉注射易引起耐受，其次是腹腔，皮下注射最静脉注射易引起耐受，其次是腹腔，皮下注射最 不不容易诱导耐受容易诱导耐受 T T细胞对较少量抗原，并在几小时内就获得耐受细胞对较少量抗原，并在几小时内就获得耐受 B B细胞对高浓度抗原、更长时间内才能获得耐受细胞对高浓度抗原、更长时间内才能获得耐受 大量输入可溶性供者大量输入可溶性供者MHCMHC分子或其中的关键性基序，诱导特异性分子或其中的关键性基序，诱导特异性T T细胞凋亡乃至耐受细胞凋亡乃至耐受 大量输入可溶性大量输入可溶性CTLA-4CTLA-4，以阻断，以阻断B7B7与与CD

28、28CD28的相互作用，诱导的相互作用，诱导T T细胞无能细胞无能 阻断阻断CD40 CD40 CD40LCD40L、 CD2CD2LFA-3LFA-3等共刺激信息的传递，以诱导等共刺激信息的传递，以诱导T T细胞无能细胞无能 胸腺内注射供者抗原胸腺内注射供者抗原 诱导移植耐受诱导移植耐受 器官移植的超急性排斥反应器官移植的超急性排斥反应 血管血管 急性排斥反应急性排斥反应 （acute rejection)acute rejection) 细胞免疫细胞免疫排斥排斥 体液免疫体液免疫排斥排斥 CD4+ ThCD4+ Th介导的迟发型超敏反应性损伤介导的迟发型超敏反应性损伤 CD8+ CTLCD8+ CTL的细胞毒效应的细胞毒效应 补体激活补体激活 急性间质炎急性间质炎 急性血管炎急性血管炎 慢性排斥反应慢性排斥反应（chronic r