变更制剂包装材料补充申请常见问题分析

1、发布日期 20120817 栏目 标题 作者 部门 正文内容 化药药物评价 化药质量控制 变更制剂包装材料补充申请常见问题分析 王建娇 冯欣 1 张豹子 张梦 卓阳 2 许庆锐 林焕冰 唐年忠 3 张玉琥 蒋煜 4 化药药学二部 变更药品的包装材料（以下简称包材）是一类较为常见的补充申请事项。 随着新型包装技术和包装材料的不断涌现，变更制剂所用包材的补充申请数 量呈逐年增加的趋势。 在日常审评工作中，我们发现部分申请人在进行变更包材补充申请研究 时，对产品质量要求的提高以及监管部门发布的相关指导原则或技术要求未 引起足够的重视，导致在申报资料中常常出现某些共性问题。我们对近期变 更包材补充申请

2、中发现的共性问题进行了梳理和汇总分析，供研究者参考。 一、变更包材的研究基本思路 在进行变更包材研究工作之前，首先需要对该产品的安全有效性、剂型 和规格合理性进行立题审查。 在立题可行的前提下，应分析、评估是否需要对原处方工艺进行调整， 并应结合处方、工艺的特点，包装材料的特性对变更后的产品进行详细的研 究和验证工作，重点关注药品与包材的相容性研究。对于注射液由玻璃瓶变 更为塑料包装的情况，应进行提取试验、迁移试验、吸附试验及安全性评价， 并充分验证变更包材未对药品的质量和安全性产生影响。在此基础之上，应 对变更后药品的质量、稳定性进行全面的考察，并与原研制剂或变更前产品 进行比较，并关注质量

3、标准的更新情况。 二、常见问题分析和建议 1、药物与包装材料 /容器的相容性研究 药包材为药品提供保护，以满足其预期的安全有效性用途，但同时也与 药品直接接触，应与药品有良好的相容性。 问题 1 、未提供药物与包材相容性试验研究资料。 建议：对于部分与包装材料发生相互作用可能性较高的高风险制剂如注 射剂等，研究者应按照目前相关技术要求进行药物与包材相容性研究工作， 并在申报资料中提供相关的研究资料，包括提取试验、迁移试验、吸附试验 以及可能的毒理试验等。 问题 2 、未提供包材以及相关配件的粒料、组成成分以及添加物信息。 建议：包材以及相关配件的粒料、组成成分以及添加物信息对于评估相 容性研究

4、是否充分非常重要。对于需要进行药品与包材相容性研究的品种， 申请人应提供上述信息，并根据这些组成成分和添加物的信息进行后续的提 取和迁移试验。 问题 3 、未说明药物与包材相容性试验采用的是加速试验还是长期留样试 验样品，以及留样的时间。 建议：申请人应详细说明相容性研究所采用药品的贮藏条件和时间。应 对加速试验和长期留样试验末期样品进行迁移试验和吸附试验。 问题 4 、提供的变更后包装系统与药物相容性研究不充分。如仅进行了提 取试验，未采用含药制剂进行迁移试验；或者在不清楚包材以及配件的组成 成分以及添加物信息情况下，仅对几种塑料包材中常用的抗氧剂进行迁移试 验；或者方法学验证不全面。 建议

5、：注射剂药物与塑料包装容器的相容性试验包括提取试验、迁移试 验、吸附试验以及可能的毒理试验等。申请人可参考化学药品注射剂与塑 料包装材料相容性研究技术指导原则进行研究。 提取试验的目的是对包装材料中可能迁移的成分（称为可提取物，如塑 料添加物、单体及其降解物等）进行初步的风险评估并明确潜在的目标浸出 物，并依据该试验获得的可提取物种类和水平信息，建立灵敏的、专属的分 析方法，以指导后续的浸出物研究（迁移试验） 。所以应在掌握包材以及配 件的组成成分以及添加物信息基础上，采用多种溶剂，在较剧烈的条件下， 对包装组件材料进行提取。提取试验主要进行方法专属性、灵敏度等简单的 方法学验证。 迁移试验的

6、目的是考察药物制剂在正常生产、包装和贮藏条件下，包装 材料中的组分和添加剂迁移进入制剂的程度。迁移试验的方法学验证内容包 括：准确度、精密度（重复性、中间精密度和重现性） 、专属性、检测限、 定量限，线性及范围和耐用性等。由于痕量分析的特殊性，应特别关注分析 仪器、各验证内容的可接受性。 对于含量较小的药物以及辅料（如抗氧剂、防腐剂） ，应进行吸附试验。 推荐选择该药品加速试验以及长期留样试验条件（温度和时间）进行吸附试 验，主要对药品以及拟考察辅料的含量等进行检查。 2、处方工艺研究 处方、工艺是药品研究的基础。部分研究者往往会认为处方、工艺与包 材变更的相关性不大，容易忽视对处方、工艺的研

7、究。 问题 1 、未提供变更包材后的处方、工艺。 建议：药品的处方、工艺与变更药包材的研究有密切的相关性，是设计 变更研究内容和评估变更研究是否充分的重要依据，申请人应提供详细的变 更包材后的处方、工艺资料。并应说明变更包材前后处方工艺是否有变更， 如果有变更，应在申请变更事项中注明并进行相应的支持该变更的研究。 问题 2 、变更包材后样品的灭菌工艺研究资料不充分。 建议：由于不同包材适用温度不同，申请人应提供详细的变更包材后样 品灭菌工艺的筛选和验证资料，说明变更包材后灭菌工艺的合理性，产品的 无菌保障水平不应因变更包材而降低。灭菌工艺验证应按照化学药品注射 剂和多组分生化药注射剂基本技术要

8、求 （国食药监注 20087 号文）中相关 规定进行。某些药物的性质不稳定，在溶液状态下容易发生氧化或水解等降 解反应，应说明是否需要采用特殊保护性措施，并提供研究验证资料。 3、质量研究 质量研究是包材变更研究的重点，研究者需要进行全面系统的质量研究。 应采用原研制剂或变更前样品，进行质量对比分析。 问题 1 、未关注质量标准的更新。 建议：质量标准是产品质量研究和控制的基础。在进行质量研究前，需 要关注该品种在国内外药典的收录情况，并对该品种的注册标准、中国药典、 国外主流药典进行比较，同时参照相关的技术指导原则，对质量标准是否合 理进行分析，评估质量标准是否符合当前技术要求。如果国内外对

9、该品种质 控要求已经提高，申请人应采用质控水平较高的质量标准（特别是某些关键 项目，如有关物质等）开展质量研究工作。 问题 2 、未进行质量对比研究。 建议：变更包材是在不降低产品质量为前提的变更，应与原研制剂或变 更前产品进行质量对比研究，并全面涵盖有关物质、颜色、含量等关键项目 以及与变更内容密切相关的研究项目，从而分析变更包材对产品质量的影响。 如果可获得原研制剂，应与原研制剂进行质量对比研究，特别关注与原 研制剂进行杂质谱比较研究。 如果无法获得原研制剂，可与变更前样品进行质量对比研究，并参照化 学药物杂质研究技术指导原则的要求对有关物质进行研究。 问题 3 、质量研究缺少部分关键质控

10、项目。 建议：质量研究应全面涵盖有关物质、颜色、含量以及与变更内容密切 相关的项目。 问题 4 、有关物质研究不充分，如缺少对单个未知杂质的限度控制，缺少 对单个结构已知的特定杂质的限度控制，对样品中超过鉴定限度的未知杂质 未按杂质研究技术指导原则进行研究等。 建议：参照原研企业的质控要求、中国药典、国外主流药典对同品种结 构已知和结构未知的特定杂质、非特定杂质的控制要求进行研究。如果在质 量研究及稳定性考察中，样品检出超过鉴定限度的单一未知杂质，应与原研 制剂进行比较，或者按杂质研究技术指导原则进行定性等相关研究。 问题 4 、未针对产品本身特性产生的特殊杂质进行研究。 建议：如甲硝唑、替硝

11、唑等硝唑类产品，有文献报道在高温条件下甲硝 唑、替硝唑等硝唑类产品可分解生成亚硝酸钠，且与温度相关明显， BP 中甲 硝唑注射液中已对亚硝酸盐进行了单独控制。因此对此类品种的变更，质量 研究中应对亚硝酸盐进行研究，并将其订入质量标准。 4、稳定性研究 研究者需要对变更包材后的三批样品进行至少6 个月加速试验及长期留 样稳定性考察。部分补充申请的稳定性研究资料存在如下问题： 问题 1 、稳定性试验中，加速和长期试验的试验条件不符合相关指导原则。 建议：稳定性试验条件需参照 SFDA 发布的化学药物稳定性研究技术 指导原则以及中国药典 2010 年版附录 XIX C原料药与药物制剂稳定性试 验指导

12、原则的要求制定。特别是对于半透性容器，如聚丙烯输液瓶、聚丙 烯输液袋或三层或五层共挤输液用膜制袋等，需关注其在温湿度条件（如低 湿）方面的特殊性。另外，对于变更胶塞或容器接口的补充申请，应采用容 器倒置等合适的放置条件考察药液与胶塞或容器接口接触条件下的产品稳定 性。 问题 2 、稳定性研究考察项目不全面。 建议：药物稳定性试验应参照 SFDA 发布的化学药物稳定性研究技术 指导原则以及中国药典 2010 年版附录 XIX C原料药与药物制剂稳定性试 验指导原则的要求，并在试验末期与变更前样品进行比较，考察指标要全 面涵盖杂质、含量以及与变更内容密切相关的项目。审评中常见的问题为稳 定性研究中

13、未对有关物质进行考察或考察不充分，例如未对单个杂质的变化 趋势进行分析研究，或未分析杂质谱的变化情况等。 另外，对塑料包材，还应在常规检测项目基础上适当增加部分检测项目， 如抗跌落、热合强度、水蒸气透过量等，以考察试验条件对塑料包材的影响。 问题 3 、对检测数据的特殊变化情况未进行分析。 建议：检测数据的特殊变化可能是由检测方法不适用、更换检测设备或 者产品本身的质量问题所造成，例如杂质或含量的变化趋势不与时间呈对应 关系，出现忽高忽低的现象，或稳定性试验中期突兀地出现较大的色谱峰， 但在试验末期却未见该色谱峰。研究者应对此种情况进行分析和研究，并与 原研制剂或变更前产品的稳定性研究情况进行对比，以说明产品质量的可控 性。 问题 4 、稳定性研究显示最大单个杂质已超过杂质指导原则的鉴定限，但 未进行研究，也