病理生理缺血再灌注bjj课件

1、病理生理缺血再灌注bjj1 缺血缺血- -再灌注损伤再灌注损伤 (Ischemia-reperfusion injury) 病理生理缺血再灌注bjj2 概念概念(Concept) 缺血器官在恢复血液灌注后缺血缺血器官在恢复血液灌注后缺血 性损伤进一步加重的现象，称为缺血性损伤进一步加重的现象，称为缺血 再灌注损伤再灌注损伤(ischemia-reperfusion injury)。 病理生理缺血再灌注bjj3 研究缺血-再灌注损伤的临床意义 器官缺血后恢复血供：休克、冠脉 痉挛、心脏骤停后复苏 血管再通术：动脉搭桥、PTCA、 溶栓疗法 体外循环术 器官移植及断肢再植术 病理生理缺血再灌注bj

2、j4 第一节第一节 缺血缺血- -再灌注损伤发生的条件再灌注损伤发生的条件 (Influence factors of ischemia -reperfusion injury) 病理生理缺血再灌注bjj5 (Duration of ischemia) 过长坏死 缺血时间太长或太缺血时间太长或太 短均不易发生短均不易发生IRI 过短功能恢复 1、缺血时间的长短 病理生理缺血再灌注bjj6 2 2、组织器官的功能状态、组织器官的功能状态 血液循环侧支代偿情况血液循环侧支代偿情况 组织需氧程度组织需氧程度 (Functional state of organs) 病理生理缺血再灌注bjj7 3 3

3、、再灌注时灌流液的条件、再灌注时灌流液的条件 v 钙反常(calcium paradox):预先用 无钙溶液短暂灌流后，恢复正常含钙 溶液灌流，导致细胞外Ca2+大量内流 而引起细胞损伤进一步加重的现象。 (Conditions of reperfusion fluid) 病理生理缺血再灌注bjj8 v氧反常(oxygen paradox):用低 氧或无氧灌注液灌注心脏一段时 间后恢复正常氧供应，心肌的损 伤更趋严重的现象。 病理生理缺血再灌注bjj9 v pH反常(pH paradox):再灌注时 迅速纠正缺血组织的酸中毒，损伤 反而进一步加重的现象。 病理生理缺血再灌注bjj10 pHpH

4、值值 压力压力 温度温度 离子浓度离子浓度 3 3、再灌注时灌流液的条件、再灌注时灌流液的条件 病理生理缺血再灌注bjj11 第二节第二节 缺血再灌注损伤的发生机制缺血再灌注损伤的发生机制 (Mechanisms of ischemia-reperfusion injury) 病理生理缺血再灌注bjj12 (Injury of free radicals) 自由基自由基(free radical)是指在是指在 外层电子轨道含有一个或多个不外层电子轨道含有一个或多个不 配对电子的原子、原子团或分子。配对电子的原子、原子团或分子。 一、自由基的损伤作用一、自由基的损伤作用 病理生理缺血再灌注bjj

5、13 1. 氧自由基(oxygen free radical，OFR) (一)自由基的种类(Categories of free radicals) e-+H+ H2O e- _ O2 e-+2H+H 2O2 e-+H+ H2O OH O2 O2 、 OH ; 1O2 、 H2O2 2. 脂性自由基(lipid free radical) 氧自由基 + 多价不饱和脂肪酸 L. LO. LOO. 3. 其他(others) Cl. ， CH3. ， NO 等 (ROS) 病理生理缺血再灌注bjj14 (二二)再灌注时氧自由基产生的机制再灌注时氧自由基产生的机制 (Mechanism of oxy

6、gen free radicals generation) 病理生理缺血再灌注bjj15 ATPADPAMP 缺血期缺血期再灌注期再灌注期 腺嘌呤核苷腺嘌呤核苷 次黄嘌呤核苷次黄嘌呤核苷 次黄嘌呤次黄嘌呤 黄嘌呤脱氢酶黄嘌呤脱氢酶 黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶 黄嘌呤黄嘌呤 O2 H2O2 O2 O2 黄嘌呤黄嘌呤 氧化酶氧化酶 尿酸尿酸+O2 H2O2 OH Ca2+依赖性蛋白水解酶依赖性蛋白水解酶 1.黄嘌呤氧化酶途径黄嘌呤氧化酶途径(xanthine oxidase pathway) (XD) (XO) 病理生理缺血再灌注bjj16 (+) (+) 缺血,缺氧 补体 趋化物 质 中性粒细胞

7、聚集,耗氧 氧经NADPH氧 化酶和NADH氧 化酶催化生成大 量氧自由基 中性粒细胞 的呼吸爆发 (respiratory burst) 2.2.中性粒细胞途径中性粒细胞途径( (neutrophil pathwayneutrophil pathway) ) 病理生理缺血再灌注bjj17 缺氧 ATP线粒体Ca2+ 细胞色素 氧化酶系统 功能失调 氧自由基 细胞内氧分压 含Mn的SOD 3.线粒体途径线粒体途径(mitochondrion pathway) 病理生理缺血再灌注bjj18 缺血缺血, ,缺氧缺氧 激活交感激活交感- -肾上腺髓质系统肾上腺髓质系统 儿茶酚胺儿茶酚胺 单胺氧化酶单

8、胺氧化酶 氧自由基氧自由基 4.儿茶酚胺自身氧化途径儿茶酚胺自身氧化途径(catecholamine auto-oxidation pathway) 病理生理缺血再灌注bjj19 (1) (1) 破坏膜的正常结构破坏膜的正常结构 脂质脂质 过氧化过氧化 膜不饱和膜不饱和 脂肪酸脂肪酸 不饱和脂肪酸不饱和脂肪酸/ / 蛋白质比例失调蛋白质比例失调 膜液态性膜液态性 流动性流动性 膜通透性膜通透性 CaCa2+ 2+内流 内流 1.膜脂质过氧化作用增强膜脂质过氧化作用增强 (enhanced lipid peroxidation of membrane) (三三)氧自由基的损伤作用氧自由基的损伤作

9、用 (Injury of oxygen free radical) 病理生理缺血再灌注bjj20 (2) (2) 间接抑制膜蛋白功能间接抑制膜蛋白功能 脂质之间交联脂质之间交联 (-)(-)钙泵、钠泵钙泵、钠泵 NaNa2+ 2+/Ca /Ca2+ 2+交换蛋白 交换蛋白 胞内胞内NaNa2+ 2+、Ca Ca2+ 2+ 钙超载、细胞肿胀钙超载、细胞肿胀 病理生理缺血再灌注bjj21 (3) (3) 促进自由基及其它生物活性物质生成促进自由基及其它生物活性物质生成 膜脂质膜脂质 过氧化过氧化 磷脂酶磷脂酶C C 磷脂酶磷脂酶D D 膜磷脂分解膜磷脂分解 花生四烯酸花生四烯酸 脂氧合酶脂氧合酶

10、白三烯白三烯 过氧化物过氧化物 环氧合酶环氧合酶 前列腺素内过氧化物前列腺素内过氧化物 OHOH. . TXATXA2 2PGPG 自由基自由基 (+)(+) (4) (4) 减少减少ATPATP生成生成 病理生理缺血再灌注bjj22 蛋白质变性蛋白质变性 蛋白质蛋白质( (酶酶) )交联交联 例：例： 肌纤维蛋白对肌纤维蛋白对CaCa2+ 2+反应性 反应性心肌收缩力心肌收缩力 肌浆网钙转运蛋白受损肌浆网钙转运蛋白受损钙调节异常钙调节异常 2.导致导致蛋白质变性和酶活性降低蛋白质变性和酶活性降低 (protein denaturalization and decreased activity

11、 of enzymes) 核酸碱基的羟化，核酸碱基的羟化，DNADNA的断裂的断裂 染色体的断裂染色体的断裂 3.引起引起DNA断裂和染色体畸变断裂和染色体畸变 (DNA disruption and chromosome aberration) 病理生理缺血再灌注bjj23 自由基对膜的损伤自由基对膜的损伤 病理生理缺血再灌注bjj24 二、细胞钙超载二、细胞钙超载引起再灌注损伤引起再灌注损伤 (一一)细胞细胞钙超载的机制钙超载的机制(Mechanism of calcium overload) 病理生理缺血再灌注bjj25 缺血缺血 ATPATP 钠泵活性钠泵活性 NaNa+ + i i

12、(+)(+) NaNa+ +-Ca-Ca2+ 2+蛋白 蛋白 酸中毒酸中毒 再灌注再灌注 组织间隙组织间隙H H+ + 细胞内细胞内H H+ +仍高仍高 (+)(+) NaNa+ +-H-H+ + 交换交换 1. Na+-Ca2+交换异常交换异常 胞内钙胞内钙 病理生理缺血再灌注bjj26 PKCPKC活化对活化对NaNa+ +-Ca-Ca2+ 2+交换蛋白的间接激活作用 交换蛋白的间接激活作用 病理生理缺血再灌注bjj27 2.2.生物膜损伤致细胞内钙超载生物膜损伤致细胞内钙超载 (1) (1) 细胞膜损伤细胞膜损伤 无钙液无钙液膜外板与糖被膜分离膜外板与糖被膜分离 CaCa2+ 2+ (+

13、)(+) 磷脂酶磷脂酶膜磷脂降解膜磷脂降解 自由基自由基膜脂质过氧化膜脂质过氧化 (2) (2) 线粒体及肌浆网损伤线粒体及肌浆网损伤 线粒体和线粒体和SRSR释放释放CaCa2+ 2+ 钙泵能量不足钙泵能量不足 膜通透性膜通透性 (3)(3) ATPATP产生产生 病理生理缺血再灌注bjj28 2.2.破坏细胞膜破坏细胞膜 CaCa2+ 2+ (+)(+) 磷脂酶磷脂酶膜磷脂分解膜磷脂分解 膜受损膜受损 花生四烯酸、溶血磷脂花生四烯酸、溶血磷脂 (二二)细胞内钙超载引起缺血再灌注损伤的机制细胞内钙超载引起缺血再灌注损伤的机制 (Mechanism of ischemia-reperfusio

14、n injury induced by calcium overload) 1. 1.促进氧自由基生成促进氧自由基生成 CaCa2+ 2+ (+)(+) CaCa2+ 2+依赖性蛋白酶 依赖性蛋白酶(XDXO)(XDXO) 病理生理缺血再灌注bjj29 4.4.致心肌心律失常致心肌心律失常 NaNa+ +-Ca-Ca2+ 2+ 交换交换 CaCa2+ 2+入致 入致一一 过性内向过性内向 离子流离子流 迟后除极迟后除极 5.5.肌原纤维过度收缩肌原纤维过度收缩 胞内胞内CaCa2+ 2+ 收缩收缩 再灌注再灌注H H+ +H H+ +对心肌收缩的抑制对心肌收缩的抑制 3.3.线粒体功能障碍线粒

15、体功能障碍 线粒体线粒体 摄摄CaCa2+ 2+ 消耗消耗ATPATP 磷酸钙磷酸钙 抑制氧化抑制氧化 磷酸化磷酸化 ATPATP 病理生理缺血再灌注bjj30 三三、血管内皮细胞和中性粒细胞间的相互作用血管内皮细胞和中性粒细胞间的相互作用 (Interaction between endothelial cells and neutrophils) (一一)再灌注时中性粒细胞增多的机制再灌注时中性粒细胞增多的机制 (Mechanism of increase of neutrophils during reperfusion) 1.细胞黏附分子生成增多细胞黏附分子生成增多 (increase

16、d production of adhesion molecules) Integrin selectin 病理生理缺血再灌注bjj31 2.趋化因子生成增多趋化因子生成增多(increased production of chemokines) leukotriene、prostaglandin、PAF、kinin neutrophils 病理生理缺血再灌注bjj32 (二二)内皮细胞和中性粒细胞相互作用内皮细胞和中性粒细胞相互作用 引起缺血再灌注损伤的机制引起缺血再灌注损伤的机制 (Mechanism of ischemia-reperfusion injury induced by in

17、teraction between endothelial cells and neutrophils) 1.微血管损伤微血管损伤(injury of microvessel) 2.细胞损伤细胞损伤(injury of cells) 病理生理缺血再灌注bjj33 第四节第四节 缺血再灌注损伤时缺血再灌注损伤时 机体的功能及代谢变化机体的功能及代谢变化 (Functional and metabolic changes during ischemia-reperfusion injury) 病理生理缺血再灌注bjj34 (Ischemia-reperfusion injury of myocar

18、dium) 一、心肌缺血再灌注损伤一、心肌缺血再灌注损伤 在缺血心肌血流恢复后在缺血心肌血流恢复后 一段时间内，心肌舒缩功能一段时间内，心肌舒缩功能 仍不能恢复正常的状态，称仍不能恢复正常的状态，称 为心肌顿抑。为心肌顿抑。 1.心肌顿抑心肌顿抑 (myocardial stunning) 病理生理缺血再灌注bjj35 病理生理缺血再灌注bjj36 2.再灌注性心律失常再灌注性心律失常 (reperfusion arrhythmia) 在心肌缺血再灌注过程中在心肌缺血再灌注过程中 出现的心律失常。出现的心律失常。 病理生理缺血再灌注bjj37 3.再灌注对心肌代谢的影响再灌注对心肌代谢的影响 (Influence of reperfusion on myocardium metabolism) 线粒体受损线