杂环类药物课件

1、杂环类药物1 第八章第八章 杂环类药物的分析杂环类药物的分析 杂环化合物：杂环化合物： 指环状有机化合物的碳环中夹杂有非碳元素指环状有机化合物的碳环中夹杂有非碳元素 原子（如原子（如O、S、N等）的化合物。等）的化合物。 杂环类药物2 本章选择重点讨论的几个典型药物本章选择重点讨论的几个典型药物 吡啶类：吡啶类： 尼可刹米、异烟肼、硝苯地平；尼可刹米、异烟肼、硝苯地平； 喹啉类：喹啉类： 硫酸奎宁、硫酸奎尼丁、盐酸环丙沙星；硫酸奎宁、硫酸奎尼丁、盐酸环丙沙星； 托烷类：托烷类： 硫酸阿托品、氢溴酸东莨菪碱；硫酸阿托品、氢溴酸东莨菪碱； 吩噻嗪类：吩噻嗪类： 氯丙嗪、异丙嗪、奋乃静；氯丙嗪、异丙

2、嗪、奋乃静； 苯骈二氮杂苯骈二氮杂卓卓类：类： 地西泮、氯氮草等地西泮、氯氮草等 N N 1 2 3 4 5 6 7 1,4-苯并二氮杂卓 8 9 杂环类药物3 第一节第一节 吡啶类药物吡啶类药物 N N NH N H NH2 O N CH3 CH3 O H3CO OCH3 CH3 COOCH3 NO2 异烟肼 (isoniazid) 尼克刹米 (nikesethamide) 硝苯地平 (nifedipine) 代表药物 可可 杂环类药物4 (二)主要化学性质 1. 吡啶环 弱碱性弱碱性 pKb8.8 ，非水碱量法含量测定非水碱量法含量测定 与重金属盐类形成沉淀与重金属盐类形成沉淀 鉴别鉴别

3、吡啶环可发生吡啶环可发生开环开环反应反应 鉴别鉴别 杂环类药物5 2. 取代基： （1）异烟肼 还原性还原性 鉴别或氧化还原滴定法含量测定鉴别或氧化还原滴定法含量测定 与某些羰基试剂发生与某些羰基试剂发生缩合缩合反应反应 - -鉴别或比色法含量测定鉴别或比色法含量测定 酰胺键易酰胺键易水解水解, ,引入特殊杂质引入特殊杂质: :游离肼游离肼 N C ONHNH2 杂环类药物6 （2）尼可刹米 酰胺基,易水解易水解 v遇碱水解后，释放出具有碱性的遇碱水解后，释放出具有碱性的二乙胺二乙胺，能使湿，能使湿 润的红色润的红色石蕊试纸变蓝石蕊试纸变蓝色，可以此进行鉴别。色，可以此进行鉴别。 3. UV和

4、IR N C O N(C2H5)2 杂环类药物7 二、鉴别试验二、鉴别试验 ( (一一) )吡啶环的开环吡啶环的开环反应反应 本反应本反应适用于吡啶环的适用于吡啶环的,位无取代位无取代的尼可的尼可 刹米和异烟肼。刹米和异烟肼。 1 1戊烯二醛反应戊烯二醛反应( (K?ning反应反应) ) 2. 2. 二硝基氯苯反应二硝基氯苯反应( (Vongerichten反应反应) ) 杂环类药物8 N N O CH3 CH3 CNBr N N O CH3 CH3 NCBr 2H20 CHO CHOH N O CH3 CH3 +NH2CN+HBr CHO CHOH N O CH3 CH3 +2 NH2 N

5、CHCH HN N O CH3 CH3 黄色 1戊烯二醛反应(K?ning反应) Chp2005尼可刹米鉴别：尼可刹米鉴别： 取本品取本品1 滴，加水滴，加水50ml，摇匀，分取摇匀，分取2ml ，加加溴化氰溴化氰试液试液 2ml 与与2.5苯胺苯胺溶溶 液液3ml ，摇匀，溶液渐显摇匀，溶液渐显黄色黄色。 3价5价 尼可刹米尼可刹米 杂环类药物9 异烟肼：异烟肼： 异烟肼和尼可刹米均具有此反应，而中国异烟肼和尼可刹米均具有此反应，而中国 药典只用于尼可刹米的鉴别，所用芳香第药典只用于尼可刹米的鉴别，所用芳香第 一胺为苯胺。一胺为苯胺。 N CONHNH2 KMnO4或溴水 N COOH 杂环

6、类药物10 烟酸鉴别(1) ： 取本品约4mg ，加2,4-二硝基氯苯8mg ，研匀， 置试管中，缓缓加热熔化后，再加热数秒钟，放泠， 加乙醇制氢氧化钾试液3ml ，即显紫红色。 2.2.二硝基氯苯反应二硝基氯苯反应( (Vongerichten反应反应) ) 尼可刹米、异烟肼，需经适当处理尼可刹米、异烟肼，需经适当处理 杂环类药物11 N COONa + Cl NO2 NO2 N COONa Cl NO2 NO2 OH- N CHOH COONa NO2 NO2 紫红色紫红色 N CONHNH2 NaOH N COONa NH2-NH2 异烟肼若不经处理：异烟肼若不经处理： 2,4 OH 乙

7、醇 异烟肼+2,4-二硝基氯苯 二硝基苯肼衍生物紫红色 杂环类药物12 (二)酰肼基的反应 还原反应还原反应 常用的氧化剂：I2、Br2、KBrO3、AgNO3 缩合反应缩合反应 如香草醛、水杨醛、二甲氨基苯甲醛 杂环类药物13 1还原反应 异烟肼与硝酸银异烟肼与硝酸银-银镜反应银镜反应 可溶可溶 N N O H NH2 + 4AgNO35NH3.H2O+ N O ONH4 + 4AgN2 4NH4NO3H2O+ + Chp2005Chp2005：取本品约取本品约1010mgmg，置试管中，加水置试管中，加水2 2ml ml 溶解后，溶解后， 加氨制硝酸银试液加氨制硝酸银试液1 1ml ml

8、，即即发生气泡与黑色浑浊发生气泡与黑色浑浊，并在试，并在试 管壁上生成管壁上生成银镜银镜。 杂环类药物14 异烟肼与亚硒酸作用，生成异烟肼与亚硒酸作用，生成红色硒的沉淀红色硒的沉淀。 N N O H NH2 + N O OH SeO2N2+H2O+ Se + 红红 杂环类药物15 2.缩合反应缩合反应 异烟肼的异烟肼的酰肼基酰肼基，与芳醛缩合形成腙（黄色），与芳醛缩合形成腙（黄色）， 可测定其熔点。可测定其熔点。 N N H NH2 O + CHO OH OCH3 -H2O N N H N O CH OH OCH3 香草醛异烟腙（黄色结晶） 杂环类药物16 与与1 1，2-2-萘醌萘醌-4-4

9、-磺酸磺酸在在碱性碱性介质中可缩合介质中可缩合 显显红色红色。 红色红色 杂环类药物17 （三）二氢吡啶的解离反应 二氢吡啶类药物的二氢吡啶类药物的丙酮或甲醇丙酮或甲醇溶液溶液与碱与碱作用，二氢作用，二氢 吡啶环吡啶环1 1，4-4-位氢均可发生解离，发生位氢均可发生解离，发生颜色变化颜色变化。 NO2 N CO2CH3CH3O2C CH3H3C H H N CO2CH3CH3O2C CH3H3C NO2 CH3OH OH- 硝苯地平鉴别：取本品约25mg，加丙酮1ml 溶解，加20氢氧化 钠溶液3 5 滴，振摇，溶液显橙红色。 杂环类药物18 (四) 形成沉淀的反应 本类药物具有本类药物具有

10、吡啶环吡啶环的结构，可的结构，可与重金属盐类及苦味与重金属盐类及苦味 酸酸等试剂等试剂形成沉淀形成沉淀。 白色白色 杂环类药物19 (五)分解产物的反应 尼可刹米尼可刹米 异烟肼、尼可刹米等异烟肼、尼可刹米等与无水碳酸钠或氢氧化钙与无水碳酸钠或氢氧化钙 共热，可发生共热，可发生脱羧脱羧降解，并有降解，并有吡啶臭味吡啶臭味逸出。逸出。 二乙胺尼可刹米 NaOH 杂环类药物20 (六)紫外吸收光谱特征 硝苯地平鉴别硝苯地平鉴别(2)(2) 取本品适量，加氯仿取本品适量，加氯仿2ml 2ml 使溶解，加无水使溶解，加无水乙醇乙醇制制成成每每1ml 1ml 含含 15g 15g 的溶液，照分光光度法（

11、附录的溶液，照分光光度法（附录 A A）测定，在）测定，在237237nm nm 的波的波 长处有最大吸收，在长处有最大吸收，在320 320 355nm355nm 的波长处有较大的宽幅吸收。的波长处有较大的宽幅吸收。 杂环类药物21 （七）（七）IR 尼可刹米尼可刹米 ChP（2005） 【鉴别】鉴别】本品的红外吸收图谱应与对照的图谱本品的红外吸收图谱应与对照的图谱 （光谱集（光谱集 135 图）一致图）一致 杂环类药物22 三、有关物质的检查三、有关物质的检查 ( (一一) )异烟肼中游离肼的检查异烟肼中游离肼的检查 来源来源1. 1. 制备时原料引入；制备时原料引入； 2. 2. 贮存过

12、程中降解而产生。贮存过程中降解而产生。 异烟肼异烟肼是一种是一种不稳不稳定的药物，其中的游离定的药物，其中的游离肼肼又是一又是一 种种诱变剂和致癌物诱变剂和致癌物质，因此国内外药典多数规定了质，因此国内外药典多数规定了 异烟肼原料药及其制剂中游离肼的限量检查。异烟肼原料药及其制剂中游离肼的限量检查。 常用的方法有常用的方法有 薄层色谱法薄层色谱法 比浊法比浊法 杂环类药物23 1薄层色谱法 对象：原料和注射用异烟肼对象：原料和注射用异烟肼 本法检出肼的本法检出肼的灵敏度灵敏度为为0.10.1gg。检出检出限量限量约为约为0.020.02。 杂环类药物24 显色原理： 异烟肼斑点呈异烟肼斑点呈棕

13、橙色棕橙色的清晰斑点，的清晰斑点，RfRf值约为值约为0 0.21.21。 游离肼点呈游离肼点呈鲜黄色鲜黄色，RfRf值约为值约为0.30.3。 NNCH N(CH3)2 CH N(CH3)2 + CHO N(CH3)2 NH2H2N 杂环类药物25 2.比浊法 JPJP采用采用样品中加水杨醛的乙醇溶液观察混浊样品中加水杨醛的乙醇溶液观察混浊的方的方 法来控制游离肼的限量。法来控制游离肼的限量。 游离游离肼肼可可与水杨醛与水杨醛反应反应生成不溶于水生成不溶于水的水杨醛的水杨醛腙腙， 呈现混浊。呈现混浊。 本法操作简单，但专属性差。放置时间过长，异本法操作简单，但专属性差。放置时间过长，异 烟肼

14、的反应产物也会产生浑浊。烟肼的反应产物也会产生浑浊。 NNH2CH OH 杂环类药物26 ( (二二) )尼可刹米中有关物质检查尼可刹米中有关物质检查 因因有关物质结构不清，此药典采用有关物质结构不清，此药典采用薄层色谱法薄层色谱法。 检查方法：检查方法：高低浓度对照法高低浓度对照法 供试品供试品 稀释稀释 1 1 2 2 4040mg/ml 0.40.4mg/ml 0.04 4mg/ml ( (高浓度高浓度) ) （对照（对照1 1） （对照（对照2 2 ） 杂环类药物27 （三）（三）硝苯地平硝苯地平中有关物质检查中有关物质检查 硝苯地平硝苯地平遇光极不稳遇光极不稳定，分子内部发生定，分子

15、内部发生光化学歧化光化学歧化作作 用，降解为硝苯用，降解为硝苯吡啶吡啶衍生物及亚硝基吡啶衍生物。衍生物及亚硝基吡啶衍生物。 N CO2CH3CH3O2C CH3H3C NO2 N CO2CH3CH3O2C CH3H3C NO 杂环类药物28 第二节 喹啉类药物 喹啉类生物碱常见的有喹啉类生物碱常见的有奎宁、奎尼丁、磷奎宁、奎尼丁、磷 酸氯喹、盐酸环丙沙星酸氯喹、盐酸环丙沙星等。等。 左旋左旋 右旋右旋 杂环类药物29 F NN O OH O N HN ,HCl，H2O 杂环类药物30 主要化学性质: 1) 1) 碱性：碱性：喹啉环和喹核碱两部分，各含一个氮原子，喹啉环和喹核碱两部分，各含一个氮

16、原子， 其中其中喹核碱含脂环氮，碱性强，可以与硫酸成盐喹核碱含脂环氮，碱性强，可以与硫酸成盐； 而喹啉环系芳环氮，碱性较弱，不能与硫酸成盐。而喹啉环系芳环氮，碱性较弱，不能与硫酸成盐。 2)2)旋光性：旋光性：奎宁为左旋体，奎尼丁为右旋体，环丙奎宁为左旋体，奎尼丁为右旋体，环丙 沙星无旋光性。沙星无旋光性。 3) 3) 荧光特性：荧光特性：硫酸奎宁和硫酸奎尼丁在稀硫酸硫酸奎宁和硫酸奎尼丁在稀硫酸溶液溶液 中均显中均显蓝色荧光蓝色荧光，喹诺酮药物则无荧光。，喹诺酮药物则无荧光。 杂环类药物31 鉴别试验 一、绿奎宁一、绿奎宁( (Thalleioquin)Thalleioquin)反应反应 奎宁

17、和奎尼丁互为异构体，均为奎宁和奎尼丁互为异构体，均为6 6位含氧位含氧喹啉衍生物，喹啉衍生物， 显显绿奎宁绿奎宁反应。反应。 硫酸奎尼丁硫酸奎尼丁: :取本品约取本品约20mg20mg，加水，加水20ml20ml溶解后，分取溶解后，分取 溶液溶液10ml,10ml,加溴试液1 2 滴后，加氨试液1ml ，即 显翠绿色。 HO NN HO Cl Cl2Cl2 O Cl Cl N NH3 N N ONH4 N O N 杂环类药物32 二、光谱特征 1.1.紫外吸收光谱特征紫外吸收光谱特征 2.2.荧光光谱特征荧光光谱特征 硫酸奎宁与硫酸奎尼丁在稀硫酸溶液中均显蓝色荧硫酸奎宁与硫酸奎尼丁在稀硫酸溶液

18、中均显蓝色荧 光光，盐酸环丙沙星无荧光特性。，盐酸环丙沙星无荧光特性。 硫酸奎尼丁硫酸奎尼丁: :取本品约取本品约20mg20mg，加水，加水20ml20ml溶解后，分取溶解后，分取 溶液溶液10ml10ml，加稀硫酸使成酸性，即显蓝色荧光加稀硫酸使成酸性，即显蓝色荧光，加，加 几滴盐酸，荧光即消失。几滴盐酸，荧光即消失。 3.3.红外吸收光谱特征红外吸收光谱特征 杂环类药物33 三、无机酸盐 硫酸奎宁与硫酸奎尼丁硫酸奎宁与硫酸奎尼丁 硫酸硫酸 盐酸环丙沙星盐酸环丙沙星 盐酸盐酸 杂环类药物34 第三节第三节 托烷类托烷类 ( (莨菪烷类莨菪烷类) )药物药物 典型药物典型药物 （） （-）

19、杂环类药物35 1)1) 水解性：结构中，具有酯的结构，易水解。水解性：结构中，具有酯的结构，易水解。 主要化学性质： 莨菪醇莨菪醇莨菪酸莨菪酸 杂环类药物36 2)2)碱性：五元脂环上有碱性：五元脂环上有氮氮原子，故碱性较原子，故碱性较 强，易与酸成盐。强，易与酸成盐。 3 3）旋光性：氢结构中有不对称碳原子。）旋光性：氢结构中有不对称碳原子。 杂环类药物37 鉴别试验 一、托烷生物碱的一般鉴别试验一、托烷生物碱的一般鉴别试验 本类药物本类药物水解水解后生成的后生成的莨菪酸莨菪酸，经，经发烟硝酸加热发烟硝酸加热处理，处理， 转变为三硝基衍生物，再与转变为三硝基衍生物，再与氢氧化钾醇氢氧化钾醇

20、溶液和溶液和固体氢氧固体氢氧 化钾化钾作用，则转成有色的醌型产物，开始呈作用，则转成有色的醌型产物，开始呈深紫色深紫色。 OH HOOC OH HOOC NO2 O2NNO2 HNO3KOH C2H5OH OH HOOC NO2 O2NN O OHOK O OH HOOC NO2 O2NN KOH 深紫色深紫色 杂环类药物38 二、氧化反应 本类药物本类药物水解水解后生成的后生成的莨菪酸莨菪酸，可，可与硫酸和重铬酸与硫酸和重铬酸 钾钾在在加热加热的条件下，发生氧化反应，生成的条件下，发生氧化反应，生成苯甲醛苯甲醛， 而逸出类似而逸出类似苦杏仁苦杏仁的臭味。的臭味。 OH HOOC CH2 HO

21、OC -H2O H2SO4 O2 CHO 苦杏仁臭味苦杏仁臭味 杂环类药物39 三、沉淀反应三、沉淀反应 本类药物具有碱性，可本类药物具有碱性，可与生物碱沉淀剂与生物碱沉淀剂生成沉淀。生成沉淀。 常用常用的生物碱沉淀试剂为：的生物碱沉淀试剂为： 1. 重金属盐类，如重金属盐类，如K2HgI4、KBiI4、I2-KI、二氯二氯 化汞等；化汞等； 2. 大分子酸类，如磷钼酸、硅钨酸等大分子酸类，如磷钼酸、硅钨酸等。 四、硫酸盐与溴化物反应四、硫酸盐与溴化物反应 杂环类药物40 第四节第四节 吩噻嗪类药物吩噻嗪类药物 母核：硫氮杂蒽母核：硫氮杂蒽 杂环类药物41 杂环类药物42 ( (二二) )主要

22、理化性质主要理化性质 1.1.具有紫外吸收光谱特征具有紫外吸收光谱特征 主要由母核三环的主要由母核三环的系统所产生。系统所产生。 一般具有三个峰值，即在：一般具有三个峰值，即在： 204204209209nm(205nmnm(205nm附近附近) ) 250 250265265nm(254nmnm(254nm附近附近) ( ) ( 最强峰最强峰) ) 300 300325325nm(300nmnm(300nm附近附近) ) R R =-Cl =-Cl及及- -CFCF3 3 峰红移峰红移2 24 4nmnm，250-265250-265nmnm峰增强。峰增强。 可能原因：通过对位效应影响可能原

23、因：通过对位效应影响S S，而间位效应影响而间位效应影响N N。 杂环类药物43 硫氮杂蒽的硫易氧化为硫氮杂蒽的硫易氧化为亚砜及砜亚砜及砜，其吸收光谱有明显，其吸收光谱有明显 不同，它们具有不同，它们具有四个峰四个峰值。值。 砜砜 亚砜亚砜 杂环类药物44 2 2、红外吸收光谱：、红外吸收光谱： 吩噻嗪类药物取代基吩噻嗪类药物取代基R R和和R R， ，的不同，产生不 的不同，产生不 同的红外吸收光谱，国内外药典已用于本类同的红外吸收光谱，国内外药典已用于本类 药物较多品种的鉴别。药物较多品种的鉴别。 杂环类药物45 3、易氧化呈色、易氧化呈色 硫氮杂蒽的硫氮杂蒽的硫硫为为2 2价，具有还原性

24、，易价，具有还原性，易氧化成砜、亚氧化成砜、亚 砜砜等产物，随着取代基的不同，而呈不同的等产物，随着取代基的不同，而呈不同的颜色颜色。 常用氧化剂：如硫酸、硝酸、三氯化铁试液及过氧常用氧化剂：如硫酸、硝酸、三氯化铁试液及过氧 化氢等。化氢等。 作用：用于药物的作用：用于药物的鉴别鉴别。 杂环类药物46 4、与金属离子络合呈色、与金属离子络合呈色 硫氮杂蒽的硫氮杂蒽的二价二价s s能能与与金属金属钯钯离子络合形成有色络合物。离子络合形成有色络合物。 砜和亚砜则无此反应砜和亚砜则无此反应。 用于鉴别和含量测定，用于鉴别和含量测定，可排除氧化产物的干扰可排除氧化产物的干扰。 杂环类药物47 二、鉴别

25、试验二、鉴别试验 ( (一一) )紫外特征吸收和红外吸收光谱紫外特征吸收和红外吸收光谱 紫外特征吸收紫外特征吸收: : 表表8-8-7的数据，可供鉴别之用。的数据，可供鉴别之用。 红外吸收光谱用于本类药物的鉴别：红外吸收光谱用于本类药物的鉴别： 1)1)标准图谱标准图谱 2)2)标准品对照标准品对照 杂环类药物48 (二)显色反应 1.1.氧化剂氧化显色氧化剂氧化显色 取代基不同，各种药物所显颜色有差异。取代基不同，各种药物所显颜色有差异。 杂环类药物49 2.与钯离子络合显色 如癸氟奋乃静如癸氟奋乃静 癸氟奋乃静：取本品约50mg，加甲醇2ml 溶解后，加0.1 氯化钯溶液3ml,即有沉淀生

26、成，并显红色，再加过量的氯化钯 溶液，颜色变深。 红色红色 杂环类药物50 (三)分解产物的反应 溶液由红色变为黄色 茜素 癸氟奋乃静 酸性茜素锆 ， ZrF F 2 6 600COKCONa 3232 取本品取本品151520mg20mg，加碳酸钠与碳酸钾各约，加碳酸钠与碳酸钾各约0.1g0.1g，混匀，在，混匀，在600 600 炽灼炽灼15152020分钟，放冷，加水分钟，放冷，加水2ml 2ml 使溶解，加盐酸溶液使溶解，加盐酸溶液(12)(12)酸酸 化，滤过，滤液加茜素锆试液化，滤过，滤液加茜素锆试液0.5ml 0.5ml ，应显，应显黄色黄色。 杂环类药物51 三、有关物质检查三

27、、有关物质检查 1. 癸氟奋乃静及其注射液癸氟奋乃静及其注射液 TLC 参比杂质对照品法参比杂质对照品法 以盐酸氟奋乃静为对照品以盐酸氟奋乃静为对照品 2. 其他药物其他药物 TLC 高低浓度对比法高低浓度对比法 杂环类药物52 第五节第五节 苯并二氮杂卓类药物苯并二氮杂卓类药物 N N 1 2 3 4 5 6 7 1,4-二氮杂卓 N N 1 2 3 4 5 6 7 1,4-苯并二氮杂卓 8 9 杂环类药物53 N N Cl H3C O 地西泮 N N N N Cl H3C 阿普唑仑阿普唑仑 典型药物 H N N O Cl OH 奥沙西泮奥沙西泮 N N N CH3 O Cl 氯氮卓 H 杂

28、环类药物54 主要理化性质： 1.1.弱碱性：苯并二氮杂卓母核具弱碱性弱碱性：苯并二氮杂卓母核具弱碱性 - -非水碱量非水碱量法法 2.稳定性：结构中的环一般比较稳定，但在稳定性：结构中的环一般比较稳定，但在强酸强酸 性溶液中可性溶液中可水解水解，形成相应的，形成相应的二苯甲酮二苯甲酮衍生物。衍生物。 杂环类药物55 （芳伯氨基） 二苯甲酮氯氨基氯氮卓 、 52 OHH 2 NH2 ClC O H+ N N Cl O NHCH3 杂环类药物56 3. 含卤素含卤素 XXC 氧瓶燃烧法破坏 4.4. UV 杂环类药物57 二、鉴别试验二、鉴别试验 ( (一一) )化学反应化学反应 1 1沉淀反应沉淀反应 2. 水解后重氮化水解后重氮化偶合反应偶合反应 3. 硫酸硫酸-荧光反应荧光反应 4分解产物的反应分解产物的反应 ( (二二) )紫外和红外吸收光谱紫外和红外吸收光谱 ( (三三) )薄层色谱法薄层色谱法 杂环类药物58 (一)化学反应 1 1沉淀反应沉