双黄连口服液生产工艺规程

1、文件编号:双黄连口服液第1页共18页文件编号:有限公司双黄连口服液工艺规程文件名：双黄连口服液工艺规程制定人：日期：年月曰文件类型：技术标准审核人：日期：年月曰版次：第一版批准人：日期：年月曰印数：共4份生效日期：年月 日颁发部门：GMP办公分发至：生产部、生产车间、质量保证部变 更 记 载修订号修订人批准日期生效日期原因及目的1目的：建立双黄连口服液的生产工艺规程，形成双黄连口服液的生产总则，使生 产能按规定的工艺程序进行。2适用范围：适用于双黄连口服液的生产全过程。3责任者：口服溶液剂生产线生产人员负责实施，生产部及质保部负责监督。4正文：一、产品概述：通用名：双黄连口服液商品名：/剂型：

2、口服溶液 剂规格:250ml/瓶包装规格：250ml/瓶x30瓶/件批准文号：待批二、处方和 依据处方：第2页共18页文件编号:每批投料量（75000ml）原辅料名称每1000ml用量每批生产用量黄苓375g28.125 kg金银花375g28.125 kg连翘75 0g56.25kg蔗糖2g150g苯甲酸钠4g300g纯化水至1000ml7,5000ml处方依据：中华人民共和国兽药典2010年版二部第3页共18页文件编号:生产工艺流程及环境区域划分示意图提取部分:图示:般生产区100,000级第4页共18页文件编号:制剂部分:100,000级洁净区图示：般生产区第5页共18页文件编号:四、生

3、产过程及工艺条件中药前处理过程：1依据配料单对药材进行验收，核对其品名、数量、规格、件数、批号、质量、日期等，确认后，开始下列步骤。2. 投料量为处方量的整倍量，但不超过多功能提取罐80%的量。批次划分以多功能提取 罐一次为标准3. 提取、浓缩：金银花、黄苓、连翘3味，黄苓切片，加水煎煮3次，第一次2小时，第二、三次各1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩并在80 C时加入2mol/L 盐酸溶液适量调节pH值1.02.0 ,加温1小时，静止12小时，滤过，沉淀加68 倍量水，用40%氢氧化钠溶液调pH值至7.0 ,再加等量乙醇，搅拌使溶解，滤过，滤 液用2mol/L盐酸溶液调pH值至2.0 , 60

4、C保温30分钟，静置12小时，滤过，沉淀 用乙醇洗至pH值至7.0 ,挥尽乙醇备用。金银花、连翘加水温浸0.5小时后，煎煮二 次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液，滤液浓缩至相对密度为1.201.25 （70 80C测），冷至40C时缓慢加入乙醇，使含醇量达75%,充分搅拌，静置12小时，滤 取上清液，残渣加75%乙醇适量，搅匀，静置12小时，滤过，合并乙醇液，回收乙醇 至无醇味，加入黄苓提取物，并加水适量，以40%氢氧化钠溶液调节pH值至7.0 ,搅 匀，冷藏（48C） 72小时，做好原始记录。C2 xVlV=C1-C2V为需加入浓乙醇体积（ml） ； VI为浓缩药液的体积（ml） ；

5、Cl为加入乙醇的浓度（%） ； C2为所需达到的含醇量（）。制剂生产过程：4.1领料生产部根据批生产指令、按最小包装单位开据领料单，车间物料员凭领料单领取原 辅料（超额领料时经车间主任签字批准领料），二人复核原辅料品种、规格、生产厂 家、批号、厂内检验报告书号、数量无误后经物净室，外包装擦洗、消毒，装入带有状 态标识的周转容器，送至原辅料暂存间，填写相关记录、台帐。调换原辅料供应商及特第6页共18页文件编号:殊品种需经小样试验或经验证。4.2 配料配料员根据批投料量计算称料量，准确称量，二人复核原辅料品种、规格、 生产厂家、批号、厂内检验报告书号、数量及原辅料外观质量无异常，装入经清洁、灭 菌

6、的带盖周转容器，传递至配制间，准备投料。4.3配制、过滤先向配液罐内加1/2量的纯化水，将准确称取的黄苓提取液，投入配液罐，搅拌 至溶解，再加入连翘、金银花提取液，搅拌至溶解，再加入蔗糖、苯甲酸钠进行搅 拌，最后加纯化水至全量，搅拌20min。调整PH值至5.0-7.0 o用过滤器过滤，取样检测，本品为红棕 色的澄清液体，微苦。4.4灌封4.4.1半成品检验合格后，开始准备灌封。按规定灌装，调试灌封装量，调整装量、灌 封、轧盖，随时检查灌封后药液澄明度、装量及瓶盖的紧密度，免洗塑料瓶使用以先进 先出为原则。从配制到灌装结束不超过6小时。每隔20分钟检验装量，随时检验封口 的密封性和外观。悬挂物

7、料状态卡，标明品名、数量、批号，转入灯检间。双方做好物 料交接，填写相关记录。4.4.2 工艺条件4.4.2.1最低装量245ml,装量范围245ml-255ml,平均装量不低于250ml4.4.2.2 生产环境：灌封间洁净度为10, 0000级。4.5包装4.5.1包装规格：250ml/瓶4.5.2包装要求按批包装指令领用相应数量标签、箱签、合格证、纸箱及其它消耗品，所用外包装材料必须检验合格，专人领取计数发放。打印批 号、有效期至，贴标签、装盒、装大箱，包装过程中随时检查中间产品质量、贴标签质 量、批号打印准确无误，产品无漏装、标签无漏贴，封箱。成品检验，检验合格后，入 库。填写相关记录、

8、台帐。5工艺卫生第7页共18页文件编号:5.1车间内为自流平地面，墙壁、顶棚、地面应平整、坚硬无缝隙，其交界处成弧形，以减少灰尘积聚和便于清洁；5.2车间设外环走廊，操作间设观察窗，外来人员及非生产区操作人员不得擅自进入生 产操作间；5.3生产区必需定期清洁，洁净区应定期消毒，使用的消毒剂不得对设备、物料和成品 产生污染，消毒剂品种应定期更换，防止产生耐药菌株；5.4 车间设备、工器具、周转容器、清洁工具定置存放；5.5原辅料暂存间、标签、包装材料暂存间、车间中转站设专人管理，设置合格品区、 不合格品区、待检区挂牌标明自然情况；5.6工作服的选材、式样及穿戴方式应与生产操作和空气洁净度级别相适

9、应，并不得混 用；洁净工作服的质地应光滑、不产生静电、不脱落纤维和颗粒性物质；无菌工作服 必须包盖全部头发、胡须及脚部，并能阻留人体脱落物；不同空气洁净度级别使用的 工作服应分别清洗、整理必要时消毒或灭菌；工作服洗涤、灭菌时不应带入附加的颗 粒物质；工作服应制定清洗周期。5.7与药品直接接触的设备、容器表面应光洁、平整、易清洗、消毒或灭菌，耐腐蚀， 不与药品发生化学变化或吸附药品，设备所用的润滑剂、冷却剂等不得对药品或容器造 成污染；与药品直接接触的容器、药液输液管线使用后应及时处理，周转容器应有醒目 标识，标明内容物的品名、规格、批号、数量等自然情况。5.8与设备连接的主要固定管道应标明管内

10、物料名称、流向。5.9 生产中的废弃物应及时处理，领料途经物料通道应及时清理。5.10人员卫生5.10.1药品生产人员应有健康档案，直接接触药品的生产人员每年至少体检一次，传 染病、皮肤病患者和体表有伤口者不得从事直接接触药品的生产。第8页共18页文件编号:5.10.2 生产区不得存放非生产物品和个人杂物，进入洁净区的人员不得化妆和佩带饰 物，不得裸手直接接触药品。4.11工艺质量监控要点工艺质量监控要点制水纯化水电导率、酸碱度1 次/2h中国兽药典全项1次/周理瓶原包装免洗瓶检验报告单、清洁度定时/班工序质量控制点质量控制项目频次配药药液批号划分与编制、主药含量、pH、澄明 度、色泽、过滤器

11、材的检查（如起泡点每批灌封装量准确度1次药液澄明度随时/班封口密封度、外观随时/班灌封后半成品药液装量、澄明度定时/班灯检灯检口口抽查澄明度定时/班每盘标记、灯检者代号、存放区随时/班包装在包装品每盘标记、灯检者代号每盘贴标批号、内容、字迹随时/班标签内容、数量、使用记录每批装箱数量、装箱单、印刷内容每箱4.12设备一览表序号设备名称规格型号设备生产能力（参来/r、台数1二级反渗透纯水机组l.Ot12纯水贮罐It13口服液配液罐500L14直线式灌装旋盖机30-60瓶/分1第9页共18页文件编号:4.13所执行质量监控的操作规程:序号文件名称序号文件名称1原辅料取样操作规程11洁净区沉降菌监测

12、规程2包装材料取样操作规程12洁净区尘埃粒子监测规程3中间品取样操作规程13洁净厂房压差监测控制规程4成品取样操作规程14洁净厂房温湿度监测控制规程5工艺用水取样操作规程15洁净厂房维护保养规程6生产过程质量监控操作规程16容器设备微生物污染检测规程7工艺用水质量监控规程17洁净区操作人员微生物检测规程8不合格品处理规程18装量控制规程9成品放行标准操作规程19质量标准制订规程10物料供应商审计规程五）工艺卫生和环境卫生5.1原辅料卫生5.1.1原辅料进入车间前，必须在脱包间去除外包装或对外包装清洁灭菌后，经传递窗进入车间。5.2称量、配料必须在称量间，配料间进行，以防在称量配料过程中产生的粉

13、尘等对 周围环境和设备的污染。5.3设备容器具卫生。5.3.1凡与兽药接触的设备表面，应光洁、平整、易清洗、耐腐蚀，不与兽药发生化 学反应或吸附作用。5.3.2设备的传动部件和管道要密封良好，要防止润滑油对兽药的污染。5.3.3严格按照设备清洁规程对生产设备进行清洁，杜绝跑、冒、滴、漏现象。接触 兽药部位应进行消毒。5.3.4生产所用器具按其清洁规程进行清洁，并进行消毒，按规定存放、领取、使 用。5.4生产介质卫生：5.4.1空气净化：整个车间密封，进入洁净车间的空气经三级过滤净化，洁净级别达 到相应标准，温度18C26C,相对湿度30%65%,并按规定对空气定期进行消毒。第10页共18页文件

14、编号:5.4.2工艺用压缩空气经过滤器过滤，并定期检查。5.4.3纯化水按有关规定定期检测。5.4.4饮用水按饮用水检验操作规程规定定期检测。5.5工艺卫生5.5.1中间产品应放在洁净容器内，以防止污染。5.5.2各生产操作间应洁净，每天上班前用臭氧灭菌30分钟、局部用紫外线消毒 30分钟。5.6各关键工序的卫生：561物料程序：原辅料T中间产品T成品（单向顺流，无往返运动）。5.6.2配料工序工艺用水为纯化水，清洁设备和容器的最后一遍洗涤用水必须是纯 化水。5.7人员卫生：5.7.1操作人员必须身体健康，在工作期间，每年体检一次，患有传染病、隐性传 染病、精神病及皮肤病患者立即调离工作岗位，

15、不得直接从事兽药生产。5.7.2人员净化程序：3、进入一般生产区：人员-门厅T更拖鞋T换工作鞋T脱外衣T穿一般工作服T 在缓冲间洗手T进入一般生产区b、进入10万级洁净区：人员T门厅T更拖鞋T换工作鞋T脱外衣T穿一般工作 服T在缓冲间洗手T换洁净工作鞋T脱一般工作服T穿无菌服T在缓冲间洗手、消毒 T万级（10万级）洁净区。5.7.3非本车间生产人员不得进入生产车间。5.7.4 一切操作人员必须经人净程序进入车间，日常养成良好的卫生习惯，做到勤剪指甲、勤理发、勤换衣服，任何人不准在车间吃食物、吸烟、吐痰5.7.5人员净化标准区域清洁标准清洁部位洁净区无尘埃、无污垢每周至少洗澡两次须更衣、 鞋、裤

16、、须戴口罩、手套一般生产区常规常规第11页共18文件编号:5.7.6工作服标准区域衣帽裤鞋手套处理方法十万级洁净区蓝色洁净服白色白色洗涤、烘干、消毒一般生产区工作服蓝色无洗涤、干燥六）本产品工艺过程中所执行的设备操作规程和岗位操作规程双黄连口服液工艺过程主要操作规程目录序号文件名称1领料岗位标准操作规程2物料进入洁净区标准操作规程3洁净区人员进出标准操作规程4口服液理瓶岗位标准操作规程5称量配制岗位标准操作规程6口服液灌封岗位标准操作规程7口服液配制岗位标准操作规程8口服液贴签岗位标准操作规程9包装岗位标准操作规程10*配制罐标准操作规程11*直线式灌装旋盖机标准操作规程12电子台秤标准操作及

17、维护保养规程12洗衣机标准操作及维护保养规程以上标准操作规程已经批准生效。（七）原辅料、中间产品和成品的质量标准和技术参数及储存注意事项1原料质量标 准引用中华人民共和国兽药典2010年版二部第12页共18页文件编号:标准文件名称：双黄连提取液质量标准双黄连提取液检验操作规程包装材料名称质量标准（编码）250ml免洗瓶纸箱标签（说明书）（八）半成品检查方法及控制1、半成品的检查方法：文件名称文件编号双黄连口服液半成品检验操作规程双黄连口服液成品检验操作规程按照双黄连口服液半成品、成品质量标准进行控制pH 值：5.0-7.0含量：本品每lml含黄苓以黄苓昔（CziHisOii）计，不得少于 10

18、.2mgo本品每lml含金银花以绿原酸（CieHisOe）计，不得少于 0.70mg本品每lml含连翘以连翘昔（C27H34O11）计，不得少于 0.40mgo 装量：245.0 ml 255.0 ml。（九）需要进行验证关键工序及其工艺验证的具体要求内容类别项目控制标准方法洁净区空调净 化系统压差（相邻房间之间）5Pa （0.5 mm水柱）压差计压差（与室外大气 之间）12Pa压差计温度18 26C温度计相对湿度（RH）30% 65%温度计悬浮粒子（10000级） 0.5 Lm 粒子： 350000 个/m3 n5|im 粒子：25 次/h风速计纯化水系统按中华人民共和国兽药典规定项目与标准

19、进行验证药液过滤系统滤器的完整性孔径 0.45 |im： 0.24Mpa 孔径 0.22 |im： 0.34Mpa起泡点试验微生物指标100FU/100ml按中华人民共 和国兽药典方 法容器管道清洁 验证残留清洗剂pH5 7PH计（与纯化 水对照）微生物指标微生物 10FU/100ml按中国兽药 典方法酸碱度应符合规定按中国兽药 典方法微生物指标10FU/100ml灌封系统验证灌封机药液灌装量装量差异检查符 合要求灌装速度药液无溅壁现 象封口完好无漏气（十）包装要求、标签、说明书（附样本）与产品贮存方法及有效期1塑料瓶质量应符合国家标准2包装：外观大方，箱体工正，字迹清晰，不缺项少字。包装数量

20、：准确无 误，装箱单（代合格证）填写完全，与实物相符，并有装箱人，复核人签字。3标签：标签粘贴工整，高度适中，不歪斜、无挂损。印刷应符合标签管理办 法要求，样本附后，并打印生产日期，批号，有效期限。4说明书：内容包括：批准文号、商标、品名、成分、规格、批号、作用与用 途、用法与用量、注意事项、禁忌、贮藏方法、生产单位等。5产品贮存方法：密闭，在凉暗干燥处保存。有效期:从生产之日算起,向后顺延两年。（十一）原辅料消耗定额、技术经济指标、物料平衡以及各项指标的计算方法。1原辅材料消耗定额第14页共18页文件编号:品名损耗率双黄连提取液0.5%辅料0.3%免洗瓶1%包装箱0标签0.1%2技术经济指标

21、2.1.成品率：是指投入主药对成品入库数量与应生产的数量之比，应为98100% o包装成品数量成品率二X100%理论产量2.2单耗：是指主料每万支消耗量总投料量单耗=实际产量（万支）2.3收率实际值收率%=xlOO%理论值理论值：为按照所用的原料（包装材料）量，在生产中无任何损失或差错的情况下，得出的最大数量。实际值：为生产中实际产岀量、包括本工序正品产出量，废品量，生产中取样第15页共18文件编号:（留样）量，丢弃的物料（管道中收集的残余物）。在生产过程中，如有跑料，散装后跌落在地上的物料，应及时通知质监员，详细 记录损失数量及事故过程，其损失数加在实际值之内进行计算。上工序移交下来的有 效

22、物料并经复核的数量，为下工序计算收率的理论值。收率合格评判标准，灌装工序物料平衡计算的收率不低于97%；其他工序物料平衡计算的收率不低于98%；标签、 说明书的物料平衡收率应为100%为合格。凡物料平衡收率在范围之内就可转交下 道工序。凡物料平衡收率超出合格范围时，要查明原因，并由计算人填写偏差处理 记录，按生产过程偏差处理规定进行处理。物料平衡计算公式:工序物料平衡技术经济指标物料平衡指标计算方法控制范围收率计算方法控制 范围灌封灌装物料平衡值雀袈忌童十顶粧童十剩余约液7xlOO% 接 液总量98100%半成 品率林总 fltxlOO%按液总fitX100%97-100%包装使用数+残损数+

23、销毁数+剩余数100%成品 收率包装成品如X100%理论产量98100%衡值领用数X100%（十二）技术安全及劳动保护1按工艺规程和岗位操作法进行操作，不得擅自变动操作内容，如需更改时，应按审 批程序，批准后变动。2同一时间、同一场所不得生产两种以上规格的产品。3对重点工艺控制点要严格把关，不合格的半成品不得流入下道工序。4进入生产岗位，必须按规定穿戴好工作衣、帽、鞋、手套、口罩，接触酸碱、高温蒸汽、液体的岗位，必须穿戴必要的防护用品，防止高温烫伤。5操作中如发生炸瓶、漏液、机械故障等，必须首先停车，再检排故障，排除故障 后重新开车，严禁边开车边排故障。6压力容器如灭菌柜等，必须在规定的压力、温度下操作控制，更不得擅自脱岗。7所用的电机、皮带轮、传送带必须安装防护罩。第16页共18页文件编号:8注意防火安全，纸箱、标签、易燃