分子细胞与组织：细胞增殖

1、Company Logo What?What? When?When? Why?Why? How?How? What?What? duplicationdivision Company Logo When?When? 胚胎、个体发育胚胎、个体发育 个体发育个体发育( (胚胎和成体胚胎和成体) )中需要细胞增殖中需要细胞增殖 为什么小肠上皮细胞需要频繁更替为什么小肠上皮细胞需要频繁更替? ? 哪些细胞需要频繁更替、哪些永不更替？哪些细胞需要频繁更替、哪些永不更替？ 组织更新组织更新 组织更新、机体自稳中需要细胞增殖组织更新、机体自稳中需要细胞增殖 为什么培养细胞划痕后发生增殖和迁移？为什么培养细胞

2、划痕后发生增殖和迁移？ 体内组织的损伤修复再生是否有同样的机制？体内组织的损伤修复再生是否有同样的机制？ 培养细胞划痕后增殖迁移培养细胞划痕后增殖迁移 创伤修复中需要细胞增殖创伤修复中需要细胞增殖 Cancer cellCancer cell 肿瘤细胞为肿瘤细胞为 什么长得快什么长得快 肿瘤的发生发展中有细胞增殖肿瘤的发生发展中有细胞增殖 细胞增殖细胞增殖 发生在发生在 个体发育个体发育 组织更新组织更新 创伤修复创伤修复 肿瘤发生发展肿瘤发生发展 增殖增殖- -最重要的细胞生理活动最重要的细胞生理活动 过程过程? ? 特征？调控特征？调控? ? 第一节第一节 细胞周期细胞周期 第二节第二节

3、细胞周期的运转和调控细胞周期的运转和调控 第三节第三节 细胞周期与医学细胞周期与医学 第十二章第十二章 细胞增殖细胞增殖 cell proliferation 一、掌握一、掌握 1. 细胞周期概念和细胞周期各期的主要特征细胞周期概念和细胞周期各期的主要特征 2. 驱动细胞周期运转的机制：周期蛋白和周期蛋白驱动细胞周期运转的机制：周期蛋白和周期蛋白 依赖性激酶依赖性激酶 二、熟悉二、熟悉 1. 细胞周期检查点的概念和功能细胞周期检查点的概念和功能 三、了解三、了解 1. 细胞周期运转的调控 2. 癌基因和抑癌基因的概念 3. 有丝分裂、减数分裂的概念和它们的区别 本章大纲本章大纲 vCell c

4、ycle细胞增殖周期细胞增殖周期 vMitosis有丝分裂有丝分裂 vcheck point 细胞周期检查点细胞周期检查点 vspindle 纺锤体纺锤体 vcyclin细胞周期蛋白细胞周期蛋白 vcyclin-dependent kinases (CDK)周期蛋白依赖性周期蛋白依赖性 激酶激酶 本章名词本章名词 第一节第一节 细胞周期细胞周期 细胞增殖事件周而复始地发生，因此细胞细胞增殖事件周而复始地发生，因此细胞 增殖的过程被称为增殖的过程被称为细胞周期细胞周期(cell cycle), , 包含从上一次细胞分裂结束开始到下一次包含从上一次细胞分裂结束开始到下一次 细胞分裂结束为止所经历的

5、全过程。细胞分裂结束为止所经历的全过程。 一、细胞周期有四个阶段：一、细胞周期有四个阶段： G1期、期、S期、期、G2期、期、M期。期。 间期间期 （生长）（生长） 分裂期分裂期（M期）期）（核分裂,胞质分裂） （分裂）（分裂） 细胞周期细胞周期 G1期期（DNA合成前期，Gap1） G2期期（DNA合成后期, Gap2） S期期（DNA合成期，DNA Synthesis ) prophase prometaphase metaphase telophase anaphase cytokinesis M phase 1.G1期期（DNA合成前期，合成前期，Gap1) ) RNA和蛋白质合成和蛋

6、白质合成 合成合成DNA复制有关的酶等蛋白质复制有关的酶等蛋白质 细胞膜转运功能增强，生长代谢旺盛。细胞膜转运功能增强，生长代谢旺盛。 细胞恢复到母细胞状态细胞恢复到母细胞状态（细胞器、细胞骨架、细胞（细胞器、细胞骨架、细胞 体积）体积） 细胞周期各阶段的主要特征细胞周期各阶段的主要特征 有些细胞脱离细胞周期，处于特有些细胞脱离细胞周期，处于特 殊的休眠状态，但在一定条件下殊的休眠状态，但在一定条件下 会重新进入细胞周期而分裂，称会重新进入细胞周期而分裂，称 为为G0期细胞。期细胞。 G G0 0期细胞期细胞 分化分化 死亡死亡 限制点限制点 G1期细胞除了可能进入休眠的期细胞除了可能进入休眠

7、的G0期状期状 态外，还可能进入分化状态，成为分化态外，还可能进入分化状态，成为分化 细胞后最后走向死亡。细胞后最后走向死亡。 细胞按增殖性状划分：细胞按增殖性状划分： v连续增殖细胞，如干细胞。连续增殖细胞，如干细胞。 v暂不增殖细胞（暂不增殖细胞（G G0 0期细胞），如肝实质细胞。期细胞），如肝实质细胞。 v不再增殖细胞（不育细胞），如红细胞。不再增殖细胞（不育细胞），如红细胞。 正常肝脏正常肝脏 切除切除2/3 再生肝脏再生肝脏 2. S期期 ( (DNA合成期，合成期，DNA Synthesis) ) 中心体复制中心体复制 DNA复制复制 RNA和蛋白质合成和蛋白质合成 组蛋白合成与

8、组蛋白合成与DNA复制同步复制同步 3. G2期期（DNA合成后期合成后期,Gap2） 此时细胞核内此时细胞核内DNA含量已经含量已经 比比G1期增加一倍期增加一倍 RNA和蛋白质合成和蛋白质合成 主要合成与主要合成与M期细胞结构和功能有关的蛋白质期细胞结构和功能有关的蛋白质 4. M期期 （细胞分裂期）（细胞分裂期） 最后细胞分裂成两个相同的子细胞。最后细胞分裂成两个相同的子细胞。 染染色质凝缩成染色体并分配成两份。色质凝缩成染色体并分配成两份。 RNA合成停止。合成停止。 细胞核解体，又重新形成。细胞核解体，又重新形成。 纺锤体装配，又解聚。纺锤体装配，又解聚。 二、细胞分裂包含二、细胞分

9、裂包含细胞核分裂细胞核分裂和和细胞质分裂细胞质分裂 2. 细胞质分裂细胞质分裂(cytokinesis) 在大多数细胞增殖过程中伴随核分裂发生在大多数细胞增殖过程中伴随核分裂发生 1. 细胞核分裂细胞核分裂(karyokinesis) 有丝分裂、减数分裂有丝分裂、减数分裂 1.有丝分裂有丝分裂 指细胞通过形成纺锤体和染色体将遗传物质指细胞通过形成纺锤体和染色体将遗传物质 平均分配到两个子细胞核中的过程。平均分配到两个子细胞核中的过程。 v前期前期（prophase） v前中期前中期（prometaphase） v中期中期（metaphase） v后期后期（anaphase） v末期末期（tel

10、ophase） 染色质凝集染色质凝集 核仁消失核仁消失 分裂极确定分裂极确定 1）前期）前期 染色体形成、纺锤体开始形成染色体形成、纺锤体开始形成 荧光照片显示染色体的动粒部分荧光照片显示染色体的动粒部分 前期末一些蛋白质结合到染色体着丝粒外侧，形前期末一些蛋白质结合到染色体着丝粒外侧，形 成一种特殊结构，称为动粒成一种特殊结构，称为动粒( (kinetochorekinetochore),),在细在细 胞分裂过程中与染色体移动有关。胞分裂过程中与染色体移动有关。 卡通卡通 动粒结构图动粒结构图 2）前中期）前中期 核膜破裂核膜破裂 纺锤体形成纺锤体形成 染色体与纺锤体相连染色体与纺锤体相连

11、染色体集合、分裂装置形成染色体集合、分裂装置形成 纺锤体纺锤体（spindlespindle）是细胞分裂过程中出现）是细胞分裂过程中出现 的一种与染色体分离相关的临时性细胞器。的一种与染色体分离相关的临时性细胞器。 纺锤体含有三种类型的微管：纺锤体含有三种类型的微管： 星体微管星体微管 染色体微管染色体微管 极间微管极间微管 动粒微管动粒微管星体微管星体微管重叠微管重叠微管 3）中期）中期 分裂装置与染色体连接分裂装置与染色体连接 染色体凝集程度最高染色体凝集程度最高 染色体排列在细胞中央赤道面上染色体排列在细胞中央赤道面上 姐妹染色单体分离，姐妹染色单体分离， 并向细胞两极移动。并向细胞两极

12、移动。 4）后期）后期 分裂装置与染色体拉开分裂装置与染色体拉开 子染色体解凝集子染色体解凝集 核仁再次出现核仁再次出现 核膜重新装配核膜重新装配 形成两个子细胞核形成两个子细胞核 5）末期）末期 核分裂完成核分裂完成 细胞质成分分配到两个子细胞区域细胞质成分分配到两个子细胞区域 细胞拉长细胞拉长 质膜凹陷，出现收缩环，形成两个子细胞。质膜凹陷，出现收缩环，形成两个子细胞。 6）细胞质分裂）细胞质分裂 细胞分裂完成细胞分裂完成 分裂沟分裂沟 由肌球蛋白和肌动蛋由肌球蛋白和肌动蛋 白丝组成的收缩环白丝组成的收缩环 2.2.减数分裂减数分裂 主要特点：主要特点： DNADNA复制一次，复制一次，

13、细胞连续分裂两次，细胞连续分裂两次， 最后产生四个子细胞，最后产生四个子细胞， 每个子细胞所含染色每个子细胞所含染色 体数目比亲代细胞体数目比亲代细胞 减少一半。减少一半。 减数分裂减数分裂有丝分裂有丝分裂 如：中心体、如：中心体、 核仁、核仁、 染色体、染色体、 细胞核细胞核 细胞增殖周期中细胞增殖周期中 几种结构的形态发生周期性变化：几种结构的形态发生周期性变化： 第二节第二节 细胞周期的运转和调控细胞周期的运转和调控 细胞周期事件按特定细胞周期事件按特定 的顺序依次发生的顺序依次发生 Company Logo 推动细胞增殖的推动细胞增殖的“发动机发动机”是什么？是什么？ 这个这个“发动机

14、发动机”有有“加速器加速器”和和“刹车刹车”么？么？ 细胞增殖过程是自发的还是细胞增殖过程是自发的还是 受到严格控制的？受到严格控制的？ Company Logo 调控细胞增殖的秘密被发现了！调控细胞增殖的秘密被发现了！ 2001年因为对细胞增殖调控研究的杰出贡献而获得诺贝尔生理学奖年因为对细胞增殖调控研究的杰出贡献而获得诺贝尔生理学奖 Cell Cycle Checkpoints 发现促进细胞分裂的物质发现促进细胞分裂的物质 cyclin-Cdk复合物发现过程复合物发现过程 这些现象提示在这些现象提示在M期细胞中存在一种诱导期细胞中存在一种诱导 细胞分裂的物质，被命名为细胞分裂的物质，被命名

15、为M期促进因子期促进因子 MPF。 19711971年年19701970年年 一、细胞周期的驱动力一、细胞周期的驱动力: : 周期蛋白周期蛋白- -周期蛋白依赖性激酶复合体周期蛋白依赖性激酶复合体 Company Logo 发现周期蛋白依赖性激酶发现周期蛋白依赖性激酶 1970年代年代Hartwell和和Nurse在酵母中发现在酵母中发现 一类在细胞周期调控中起关键作用的激酶。一类在细胞周期调控中起关键作用的激酶。 裂殖酵母裂殖酵母 芽芽殖酵母殖酵母 Company Logo 发现细胞周期蛋白发现细胞周期蛋白 1980年代年代Hunt在海胆中发现有一类蛋白质的含量随细胞在海胆中发现有一类蛋白质

16、的含量随细胞 周期进程变化而消长，命名为周期进程变化而消长，命名为细胞周期蛋白（细胞周期蛋白（cyclin）。 细胞周期蛋白的含量变化细胞周期蛋白的含量变化 Company Logo 19881988年纯化出年纯化出MPFMPF，发现是含有两种蛋白质的复合物，发现是含有两种蛋白质的复合物， 后来发现真核生物中普遍存在这样的复合物。后来发现真核生物中普遍存在这样的复合物。 cyclin-Cdk 复合物是蛋白激酶复合物是蛋白激酶 cyclin-Cdk复合物复合物 的组成及其功能的组成及其功能 细胞周期蛋白（细胞周期蛋白（cyclincyclin） 调节亚单位调节亚单位 周期蛋白依赖性激酶周期蛋白依

17、赖性激酶( (CdkCdk) ) 催化亚单位催化亚单位 Company Logo cyclin-Cdk 复合物能使许多与细胞复合物能使许多与细胞 周期有关的蛋白质磷酸化后功能改变，周期有关的蛋白质磷酸化后功能改变， 从而启动或调节细胞周期事件，因此从而启动或调节细胞周期事件，因此 cyclin-Cdk又被称为又被称为驱动细胞周期驱动细胞周期 进程的进程的“引擎引擎”。 核纤层蛋白被核纤层蛋白被MPFMPF 磷酸化后解聚磷酸化后解聚 Company Logo 1. Cyclin的水平及与的水平及与Cdk的结合的结合 与cyclin结合是Cdk活化的必要条件。 影响影响CdkCdk活性的因素活性的

18、因素 Company Logo Cdk还要受到多重磷酸化修饰才能活化。 2. Cdk的磷酸化状态的磷酸化状态 Company Logo Cdk抑制蛋白(CKI)对Cdk激酶活性 起负调控作用,如p21,p27等。 3. Cdk的抑制因子的抑制因子 Cyclin、CKI等在适当的节点通过蛋白酶体途径降解 也影响了Cdk的活性。重要的泛素连接酶：APC、SCF。 Company Logo Wee1 cdh1Cdc20 SCF APC p16 p27 p21 Cdc25 CAK S M G1 G2 cyclin-Cdk 复合物是细胞周期调控系统的核复合物是细胞周期调控系统的核 心心 1. 概念概念

19、check point 当细胞内外状况不适合增殖时，细胞内称为当细胞内外状况不适合增殖时，细胞内称为检查点检查点的的 机制启动，使细胞周期进程在几个关键节点停止。机制启动，使细胞周期进程在几个关键节点停止。 三、细胞周期检查点通过监控三、细胞周期检查点通过监控 细胞状态阻止细胞周期进程细胞状态阻止细胞周期进程 检查点机制的本质是调控细胞周期的检查点机制的本质是调控细胞周期的信号转导通路信号转导通路， 能对细胞内外环境做出反应，能对细胞内外环境做出反应，阻断细胞周期阻断细胞周期。 2.2. 检查点在细胞周期中的分布检查点在细胞周期中的分布 （4）M期检查点 监控纺锤体有没 有组装好 （1）G1/

20、S期检查点(R点) 监控细胞生长状态、环境 条件、DNA损伤情况 （3）G2/M期检查点 监控细胞生长状态、环 境条件、DNA损伤情 况 （2）S期检查点 监控DNA复制及 损伤情况 Company Logo 3.举例：举例：DNA损伤阻止细胞进入损伤阻止细胞进入S期期 p53 P P Company Logo 细胞周期调控与检查点机制的关系细胞周期调控与检查点机制的关系 检查点检查点机制作用于机制作用于cyclin-Cdk复合物复合物“引擎引擎”， 使其在细胞周期关键节点失活，从而达到阻止使其在细胞周期关键节点失活，从而达到阻止 细胞周期运转的效应。细胞周期运转的效应。 引擎 加速器 刹 车

21、 检查点 肿瘤细胞检查点机制失活，肿瘤细胞检查点机制失活，“引擎引擎”过度活化。过度活化。 Company Logo G1/S-Cdk促进细胞 从G1期向S期转化 M-Cdk（MPF） 促进有丝分裂 S-Cdk促进 DNA复制 二、二、cyclin-Cdk复合物周期性地装配和解复合物周期性地装配和解 聚，使其激酶活性发生周期性变化，触发细聚，使其激酶活性发生周期性变化，触发细 胞周期事件有规律地发生。胞周期事件有规律地发生。 G1-Cdk促进细胞 从G1期向S期转化 M-Cdk（即（即MPF）促进细胞进入）促进细胞进入M期期 M-Cdk 使核纤层蛋白使核纤层蛋白 磷酸化磷酸化 核纤层纤维解聚、

22、核纤层纤维解聚、 核膜破裂成小泡核膜破裂成小泡 APC触发有丝分裂中期向后期转换触发有丝分裂中期向后期转换 M-Cdk 激活的激活的APC使姐妹染色单体分离。使姐妹染色单体分离。 APC诱导的水解作用触发姐妹染色单体分离诱导的水解作用触发姐妹染色单体分离 卡通 第三节第三节 细胞周期与医学细胞周期与医学 一、促进细胞增殖有利于组织再生一、促进细胞增殖有利于组织再生 表皮生长因子应用于创伤修复表皮生长因子应用于创伤修复 癌基因与抑癌基因癌基因与抑癌基因 癌基因癌基因是指因异常激活后能引起细胞恶性是指因异常激活后能引起细胞恶性 转化的基因。转化的基因。 如如rasras、 myc myc 等。等。 抑癌基因抑癌基因是正常细胞增殖过程中的负调控是正常细胞增殖过程中的负调控 因子，它编码的蛋白质往往起阻止细胞周因子，它编码的蛋白质往往起阻止细胞周 期进程的作用，其功能与癌基因相拮抗。期进程的作用，其功能与癌基因相拮抗。 如如p53p53、RbRb等。等。 二、细胞周期与肿瘤二、细胞周期与肿瘤 原癌基因与抑癌基因对