药剂学资料：主要授课内容

1、 药 剂 学 (Pharmaeutics)绪 论主要授课内容l 药剂学的定义，常用术语l 药剂学的任务，分支学科，发展l 药物制剂的分类与命名l 新制剂的注册办法l 药典与处方l 药品生产质量管理规范与药品安全试验规范一、 药剂学的基本概念与重要性 （一）、基本概念药物（drug） 药物剂型（dosage form） 临床上不能用原料药给药，所以要做成一定的给药形式，这种给药的形式就是药物剂型 简称剂型 如片剂、胶囊、注射剂、软膏剂、气雾剂等 适合于医疗用途 剂型要符合临床的要求 剂型必须与给药途径相适应 formulation药物输送系统（Drug Delivery Systems，DDS）

2、 DDS是由临床需要而发展来的 具有缓释、控释或靶向等功能的药物新剂型 可以理解为药物新剂型药物制剂（Preparation） 是有一定的质量标准，适合临床用药要求，规定有适应症、用法和用量的药品 制剂与药品基本上是同一概念 简称制剂或药剂 剂型是集体名词，制剂是剂型中的具体品种 例如罗红霉素片、青霉素注射液、头孢克洛胶囊、醋酸氟轻松软膏、甲硝唑栓、盐酸异丙肾上腺素气雾剂等 制剂包括化学药品、中成药、生化药品、放射性药品、血清疫苗、血液制品、诊断药品几大类 方剂（Prescription） 是指按医师临时处方，专为某一病人调制的具有明确的用法和用量的制剂 药剂学（Pharmaceutics）

3、是研究制剂的处方设计、基本理论、生产技术和质量控制等的综合性应用技术科学 药剂学是一门应用科学 制剂学 是研究制剂生产工艺技术及相关理论的科学 制剂学的重点是生产工艺 与药剂学比较接近调剂学（Dispensing pharmaceutics） 是研究方剂的配制、服用等有关方法与原理的科学 （二）、药剂学的重要性l 医药产业在国民经济中的重要性 l 药剂学研究在药品开发中的重要性 l 药物剂型与药品质量、疗效、安全性、顺应性等密切相关 l 药剂学是一门必不可少的药学专门知识 二、药剂学的任务l 研究药剂学的基本理论与新技术 l 开发新剂型和新制剂l 开发新型的药用辅料l 整理与开发中药新品种 l

4、 研究和开发新型的制药机械和设备三、药剂学的分支学科工业药剂学、物理药剂学、生物药剂学、药物动力学工业药剂学（Industrial pharmacy） 是研究制剂工业化生产的基本理论、工艺技术、生产设备和质量管理等的一门分支学科 普通药剂学以工业药剂学为主 物理药剂学（Physical pharmacy） 是应用物理化学的原理和手段， 研究剂型、制剂的各种性质及其内在规律的一门分支学科 也称为物理药学 为新剂型、新制剂的设计和开发提供理论依据 生物药剂学与药物动力学（Biopharmaceutics and Pharmacokinetics） 前者是研究药物、剂型、生物因素与药理效应之间关系的

5、科学 后者是研究药物在体内的经时变化过程的科学 临床药学（Clinical pharmacy） 涉及药房管理、临床药理、临床药动学和医院制剂等 医院制剂与药剂学密切相关 临床药动学是应用药动学的原理来指导临床合理用药的科学 药用高分子材料学(Polymers in Pharmacy) 是研究各种药用高分子材料的合成、结构和理化性能的科学 对提升制剂质量、实现新功能有重要作用 四、药剂学的发展l 药剂学的历史, 药剂学的研究进展(一)、药剂学的历史 中国古代药剂学 最初 新鲜的动植物捣碎后药用 夏商周 汤、酒、洗、饼、曲、丸、膏剂 东汉 栓剂、糖浆剂等 晋代 锭剂、条剂等 唐代新修本草我国第一部

6、，世界最早的国家药典 宋代 官办药厂，规模生产成方制剂，我国最早的国家制剂规范 明代本草纲目收载剂型61种古埃及的药剂学 “Ebers纸草文稿”（公元前1550年）-德国学者在木乃伊墓穴中发现 800多处方+700多药物：植物药、矿物药、动物药 处方载体：啤酒、葡萄酒、牛奶、蜂蜜最古老的成文处方：公元前3000年在粘土板刻出 欧洲古代药剂学 希腊人希波克拉底（Hippocrates,公元前460前377）创立了医药学； 希腊医药学家格林（Galen，公元129-199年）制备了各种植物药的浸出制剂，被称为格林制剂（Galenicals）。 PharmaconPharmacy 现代药剂学 184

7、3年出现了模印片Brockedon (160年) 1847年发明了硬胶囊Murdock 1862年有了加压包装的概念 1876年出现了压制片Remington 1886年发明了安瓿 Limousin 1847年德国药师莫尔（Mohr）出版了第一本药剂学教科书药剂工艺学，意味着药剂学已经成为一门独立的学科。 1947年 研制成缓释制剂 70年代后 缓、控释制剂和靶向制剂 (二)、药剂学的研究进展1983,Tomlinson将现代药物制剂的发展分为四个时代：第一代：普通制剂第二代：缓释制剂（40年代中期）第三代：控释制剂（70年代开始）第四代：靶向制剂（70年代开始）第五代：智能制剂l 普通剂型及

8、制剂：仍然是主体，自身在发展，新剂型可借用l 新型给药系统 普通剂型及制剂(Conventional dosage form and preparation) 新型设备：智能化压片机、高速压片机、高效包衣机等 新辅料：专门化、规格多样化、性能多样化等 新技术：固态分散、包合、一步制粒、纳米结晶、冷冻干燥等 质量标准的提高：溶出度、含量均匀度、生物利用度等 新外观、功能或用途：薄膜衣片、多层片、干法包衣片、分散片、咀嚼片、可溶性片、微型片、心形片、环形片等 药物新型给药系统(new DDS)口服缓、控释给药系统，经皮给药系统，靶向给药系统，生物技术药物给药系统，中药新型给药系统口服缓/控释给药系

9、统(Oral sustained or controlled release systems) 定速释放系统(Sustained or controlled release systems) 定位释放系统(Site-specific release systems) 定时释放系统(Time-controlled release systems)经皮给药系统(Transdermal drug delivery systems）靶向给药系统(Targeting drug delivery system） 被动靶向 主动靶向 物理化学靶向 生物技术药物给药系统(DDS for biotechnolo

10、gical drugs) 控释型注射给药系统 非注射给药系统中药新型给药系统(DDS for traditional Chinese medicine) 传统制剂的改革 中药新剂型 新辅料 新技术五、药物制剂的分类与命名(一)、药物制剂的分类l 按形态、分散系统、给药途径分类按形态分类 液体剂型（如溶液剂、注射剂等） 固体剂型（如片剂、胶囊剂等） 半固体剂型（如软膏剂、凝胶剂等） 气体剂型（如气雾剂、喷雾剂等） 按分散系统分类 溶液型 胶体溶液型（凝胶剂、胶浆剂和涂膜剂等） 乳状液型（乳剂和微型乳剂等） 混悬液型（洗剂和混悬剂等） 气体分散型 固体分散型按给药途径分类l 经胃肠道给药的剂型片剂

11、、口服液、栓剂等l 不经胃肠道给药的剂型（1）注射给药 静注、肌注、皮下、皮内等（2）呼吸道给药 吸入剂、喷雾剂、气雾剂等（3）皮肤给药 洗剂、搽剂、软膏剂、贴剂等（4）粘膜给药 滴眼剂、滴鼻剂、舌下片剂等(二)、药物制剂的命名l 剂型的命名l 制剂的命名剂型的命名 按形状命名：片剂、丸剂、颗粒剂、散剂 按给药途径命名：注射剂、滴眼剂、滴鼻剂 形状与给药途径结合命名：阴道用栓剂、注射用粉末 形状与功能结合命名：缓释胶囊，分散片 按给药系统命名：控释、结肠定位、靶向给药系统等。常规制剂命名 原料药名 + 剂型名：吲哚美辛胶囊、庆大霉素注射液、茶碱缓释片 用途或特点的词汇 + 原料药名 + (剂型

12、名)注射用头孢呋辛钠、胶体酒石酸铋胶囊、浓氯化钠注射液、重组人胰岛素注射液复方制剂命名 2组份时：二个药名并例，后加制剂名。克拉维酸钾羟氨苄青霉素片、葡萄糖氯化钠注射液、卡托依那双普利片（卡托普利+依那普利） 3组份时：每药名取1、2字并例，后加制剂名。阿咖酚散（阿司匹林+咖啡因+乙酰氨基酚）右芬那敏伪麻糖浆 4组份时：每个药名取一字并例，后加制剂名。 氨非咖敏片（乙酰氨基酚+非那西丁+咖啡因+安苯那敏）氨麻美敏片、愈麻美敏口服液 4以上组份时：前加复方二字，从二至三个药名中各取一至二个字并例，后加制剂名。 复方甲氧非那敏片（甲氧苄啶+非那西丁+安苯那敏，等）六、药典与处方(一)、药典(Pha

13、rmacopoeia） 是个国家记载药品规格和标准的法典 由政府颁布施行，具有法律约束力 反映一个国家的药品生产、医疗和科技水平 药典收载的品种是疗效确切、副作用小、质量稳定的常用药物及其制剂 药典规定的项目：药物或制剂的质量标准，是药品生产、检验、供应与应用的重要依据 不是最高标准中华人民共和国药典 1953年版 收载原料及制剂531，第1部药典 1963年版 收载1310种，分成一部和二部 1977年版 收载1925种 1985年版 收载1489种，第1部英文中国药典 1990年版 收载1751种 1995年版 收载2375种 2000年版 收载2691种，指导原则主要内容： 原料：性状、

14、鉴别、检查、含量测定、作用与用途、贮藏、制剂 制剂：性状、鉴别、检查、含量测定、作用与用途、用法与用量、注意、规格、贮藏 其它国家药典 美国药典（简称U.S.P） 英国药典（简称B.P） 日本药局方（简称J.P） 欧洲药典 国际药典（简称Ph.Int.I） 3.中华人民共和国药品标准(二)、处 方 Prescription, Recipe 是医疗和生产中关于药剂调制的一项重要文件； 是医师为了某一患者预防或治疗疾病的需要，给药房（药局）开具的关于制备和发出药剂的书面凭证 处方的分类 法定处方 协定处方 医师处方处方药与非处方药 凡必须凭医师处方才可配制、购买和使用的药品称处方药(Prescri

15、ption drug) 患者不需要凭医师处方即可自行判断、购买和使用的药品称非处方药(Over the counter，OTC） 管理上是完全不同的（如广告管理）七、新制剂与新药注册办法 （一）、注册阶段与资料要求 二个阶段:申请临床研究、申请生产 四个部分:综述资料、药学研究资料、药理毒理研究资料、临床研究资料（二）、新制剂的主要研究内容8、 制剂处方及工艺的研究资料及文献资料10、质量研究工作的试验资料及文献资料11、药品标准草案及起草说明，提供标准品、对照品12、样品的检验报告书14、药物稳定性研究的试验资料及文献资料 八、药品生产质量管理规范与药品安全试验规范(一)、药品生产质量管理规

16、范(Good manufacturing practice，GMP） 是WHO制定的世界医药工业生产和药品质量管理的指南和准则 是国际医药贸易、相互监督和检查的统一标准 对药品生产人员、厂房、设备、卫生、原料、辅料、包材、生产管理、包装、贴签、管理文件、质量管理部门、自检、销售记录、用户意见、不良反应报告等制定了具体的标准和要求 我国的GMP状况 (二)、药品安全试验规范(Good laboratory practice, GLP） 是进行药理和动物试验（体内和体外）的指南和准则 针对安全试验：急性、亚急性、慢性毒性试验；生殖试验、致癌、致畸、致突变以及其它毒性试验 统一规范的实验设计、实验方

17、法和实验管理，确保试验的科学性，保证用药的安全参考文献1. Modern Pharmaceutics2. Pharmaceutical Dosage Form and Drug Delivery Systems3. 陆彬主编，中国医药科技出版社，20034. 崔福德主编，中国医药科技出版社，2003 5. 陆彬主编，人民卫生出版社，19986. 平其能等编著，中国医药科技出版社，1998 液体制剂主要授课要点 液体制剂的基本概念 表面活性剂的基本特性与应用 增加药物溶解度的方法 液体制剂的防腐 混悬剂的性质、制备与质量评价 乳剂的性质，制备与质量评定 一、液体制剂的基本概念（一）、液体制剂的定

18、义 以不同的分散方法(溶解、乳化或混悬)使药物（固体、液体或气体）以不同程度（包括离子、分子、胶粒、微滴或微粒的形式）分散于介质中制成的液体分散体系 灭菌制剂(注射剂与滴眼剂)要专门讲 （二）、液体制剂的分类1.按分散体系分类 均相液体制剂：以分子、离子状态分散于液体介质中构成均相体系 非均相液体制剂：以微粒（或微滴）形式分散于液体介质中构成非均相体系均相液体制剂 n 特点：无相界面，真溶液，热力学稳定体系 n 包括：低分子溶液（100nm、混悬剂500nm2按给药途径分类内服： 合剂、糖浆剂、乳剂、混悬剂 体表用：洗剂、搽剂 外用： 五官科用：滴耳、滴鼻、含漱剂 直肠/阴道/尿道用：灌肠剂、

19、灌洗剂等（三）、液体制剂的特点n 吸收、作用快、BA好、刺激小、给药途径多、剂量准n 稳定性差（物理、化学、生物）、易配伍变化、不方便（四）、液体制剂的质量要求 剂量准确、稳定、无刺激性、具防腐能力 均相液体制剂应均匀、澄明 非均相液体制剂粒径小、均匀，再分散性 口感好，患者易接受（五）、液体制剂的溶剂l 极性：水、乙醇、甘油、丙二醇、PEG、DMSOl 非极性：脂肪油、液体石蜡、油酸乙酯等l 理化性质：介电常数（相似相溶）、渗透压、表面张力、粘度、pH、pKal 其它性质：生理相容性、刺激性、毒性l 首选水，其次乙醇、甘油、植物油等 二、表面活性剂的基本特性与应用（一）表面活性剂基本概念 定

20、义：凡能显著降低溶液表面张力的物质 结构：两亲性基团，有亲水、亲油基团亲水基团：羧酸基、磺酸基、氨基或胺基、羟基等亲油基团：碳氢链等表面活性剂的分类离子型、非离子型非离子型 多元醇等 脂肪酸、醇、烷烃、芳烃等 酯键、醚键相连离子型 阴离子型：极性基团是阴离子 阳离子型：极性基团是阳离子 两性型： 电荷相反的二种基团如肥皂：长链烷烃的脂肪酸根，即RCOO- 如季铵化合物：长链烷烃基的季铵基，即RN+(CH3)3 如氨基酸类：R-NHCH2-CH2COOH (二)、常用表面活性剂吐温类 化学名：聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯类(聚山梨酯) 特点：非离子型，粘稠、黄色液体，混合酯，亲水，对热稳定, 不受

21、pH影响，应用广,增溶剂、O/W乳化剂 2.司盘类（F） 化学名：脱水山梨醇脂肪酸酯类(聚山梨坦) 特 点：非离子型，粘稠、油状液，亲油，是混合酯，W/O乳化剂，或辅助乳化剂 3.聚氧乙烯脂肪酸酯类 通式：RCOO(C2H4O)nH 代表：卖泽、聚氧乙烯40硬酯酸酯、Cremophor 特点：非离子型，水溶性，乳化能力很强，O/W乳化剂 4.聚氧乙烯脂肪醇醚类 通式：RO(CH2OCH2)nH 代表：苄泽类、平平加 特点：非离子型，水溶性，O/W乳化剂5.聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物 通式：HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)aH 代表：普朗尼克F68(泊洛沙姆 188) 特点：非离子

22、型，亲水性，用途广，增溶能力较弱，O/W乳化剂，可用于静脉给药；HLB值在0.5-30之间，随分子量增加，本品由液态变为固态6硫酸化物 通式：R-OSO3-M+。 代表：十二烷基硫酸钠(月桂醇硫酸钠)等 特点：阴离子型，乳化性很强，稳定，有刺激性，主要外用 7季铵类(阳性皂) 代表：苯扎溴铵(新洁而灭)等 特点：阳离子型，水溶性大，稳定，表面活性及杀菌作用强，用于杀菌、防腐8卵磷脂 结构： 磷酸型阴离子+季铵盐型阳离子+疏水基团 特点：天然两性离子型，透明或半透明黄色油脂状，不耐热，易水解。不溶于水，对油脂乳化性强，可用于IV 组成：大豆磷脂与卵黄磷脂，组成十分复杂 用途：脂质体，乳剂等 （三

23、）、表面活性剂的基本性质1.形成胶束 饱和吸附现象 疏水基团自发结合在一起，亲水基团指向水，n个表面活性剂分子缔合成胶束(Micelle) 特点：自发进行、热力学稳定体系 临界胶束浓度（critical micelle concentration,CMC） 表面活性剂分子缔合形成胶束的最低浓度称为临界胶束浓度 CMC是形成胶束的难易程度的量度 胶束的结构与形状 达CMC后，胶束呈球形 浓度，缔合度，出现圆柱形、六角柱形、板状、层状胶束的特性 核-壳结构，可包裹、插入、镶嵌极性不同的分子与基团 使溶液理化性质急剧变化，如电导、渗透压、表面张力等 故可借此测定CMC2.亲水亲油平衡值定义 表面活性

24、剂的亲水、亲油基对水、油的综合亲合力称为亲水亲油平衡值（HLB值） HLB：hydrophile-lipophile balanceHLB值的确定 液体石蜡的HLB值定为0， 十二烷基硫酸钠的HLB值定为40， 其它HLB值为0-40 HLB值大，亲水性强，反之则小 混合表面活性剂的HLB值 HLBAWA + HLBBWBHLB = WA + WBWA、WB表示非离子型表面活性剂A、B的量HLB值理论计算方法 HLB=S（亲水基HLB数）-S（亲油基HLB数）+7 例子：十二烷基硫酸钠(阴离子型)： HLB=38.7-（0.47512）+7=403克氏点与昙点(F)克氏点 温度升高，离子型表面

25、活性剂溶解度增大 克氏点：使离子型表面活性剂溶解度急剧增加的温度 克氏点对应的浓度，就是CMC(该温度下的)起昙与昙点l 有聚氧乙烯基的非离子型表面活性剂，温度某点，溶解度，混浊，起昙l 温度低于此温度时，溶液由浊变清，此相变温度称为昙点起昙的原因和意义 聚氧乙烯链与水成氢键 温度至昙点，氢键破坏，溶解度下降 此类表面活性剂的昙点在70-100 含此类表面活性剂制剂在灭菌时有可能出现质量问题4表面活性剂的配伍 表面活性剂与原辅料之间 表面活性剂之间 特别是离子型的表面活性剂5表面活性剂的生物学性质 对药物吸收、胃排空、生物膜的通透性可能有影响 还可能与蛋白质发生相互作用 毒性与安全性（溶血性、

26、刺激性等） （四）、表面活性剂在药剂学中的应用1.增溶剂(solubilizers) 增溶：表活剂增大药物在水中溶解度并形成澄清溶液的过程(solubilization) 增溶剂：有增溶能力的表面活性剂 最适HLB：15-19. 意义：增加溶解度2.乳化剂(emulsifiers) 乳化：在乳化剂存在下一种液体的液滴分散在另一种不互相溶的液体中的过程(emulsifying) 乳化剂：有乳化作用的表面活性剂 最适HLB：3-8(W/O),8-16(O/W) 意义：制备乳化剂3.润湿剂(wetters) 润湿：液体在固体表面的铺展(贴附)(wetting) 润湿剂：有润湿作用的表面活性剂 最适H

27、LB：7-9 意义：制备混悬剂、增加药物的溶出或与生物膜的接触三、增加药物溶解度的方法 不少药物的溶解度达不到治疗需求 液体药剂的给药剂量是有限的 溶解度的定义 在一定温度和压力下，一定量的饱和溶液中溶解的溶质的量(Solubility) 中国药典：按一份溶质在多少份数溶剂中溶解，定义为极易溶、易溶、溶解、略溶、极微溶解、几乎不溶解（一）、影响药物溶解度的因素1. 药物与溶剂的极性2温度一般药物溶解是一个吸热过程3其它因素同离子效应、离子强度、pH、药物的晶型、粒子大小及分布，等(二)、溶解速度及影响因素1. 溶解速度 定义：在一定的温度和压力下，单位时间内溶质溶出的量 意义：是难溶性药物吸收

28、的关键因素2. 溶解速度及影响因素l NoyesWhitney方程 dC/dt=KS(Cs-C)K=D/V L 药物方面：溶解度、粒子大小、晶型等 条件方面: 温度、介质、搅拌（三）、增加药物溶解度的方法1制成盐类 某些难溶性有机酸、有机碱类药可用相应的碱或酸制成盐 考虑因素：哪种盐最好？溶解度？pH？稳定性？吸湿性？毒性及刺激性等如：氨基水杨酸-氨基水杨酸钠2应用混合溶剂 水中加入甘油、乙醇、丙二醇、聚乙二醇等与水互溶的有机溶剂(潜溶剂，cosolvent) 如：氯霉素水中溶解度为0.25%，25%乙醇+55%的甘油可制成12.5%的溶液 3 加入助溶剂(hydrotropic agents

29、)l 一些难溶性药物当加入第三种物质时，能够增加其在水中的溶解度而不降低药物的生物活性，称此过程为助溶l 加入的第三种物为低分子化合物，称为助溶剂l 机理：可溶性络盐、复盐、复合物l 分类：无机物、有机酸及盐、酰胺化合物 例 子 碘化钾：I2从1：2950增至1：20 苯甲酸钠：吗啡因从1：50增至1：1.2 乙二胺：茶碱从1：20增至1：54使用增溶剂增溶机理(图)影响增溶的因素a增溶剂的种类l 种类l 同系物中碳链愈长，其增溶量愈大l 非极性药+非离子型，HLB，增溶量 l 弱极性药（如维生素A棕榈酸酯），结果相反 b药物的性质药物的极性、是否解离、药物分子量（与增溶量成反比）c增溶剂加入

30、的顺序l 增溶剂+水（互溶），+药=药物几乎不溶l 药+增溶剂（互溶），+水=增溶效果好例子：吐温对维生素A棕榈酸d增溶剂的用量（三元相图，试验）5 其它解决溶解度的方法(？)四、液体制剂的防腐（Preservation）防腐: 防止和抑制微生物生长繁殖(一)、防腐的重要性 液体制剂易被微生物污染而霉变 多含水，或糖、蛋白质等营养物 即使抗生素溶液，仍可能染菌而霉变 “药品卫生标准”对液体制剂规定了微生物限量 口服:1g/1ml不得捡出大肠杆菌，不得检出活螨； 外用:1g/1ml不得检出绿脓杆菌、金黄色葡萄球菌 (二)、防腐措施 减少、防止环境污染 严格控制溶剂与原辅料的质量 处方设计、工艺选

31、择、管理 处方设计、工艺选择、管理n 处方设计：pH调节、加防腐剂n 制备过程：操作温度、时间、人员、洁净状态、器具/包材灭菌处理 （三）、防腐剂(Preservative) 能够抑制微生物生长繁殖的物质称为防腐剂 能破环和杀灭微生物的物质为杀菌剂优良防腐剂的选择条件 用量应很小，无毒性和刺激性 能溶于制剂，并达有效抑菌浓度 性质稳定、不与有效成分发生作用 抑菌活性强，范围广 无特殊气味、味道 用于乳化剂时有合适的油水分配系数 常用防腐剂1羟苯烷基酯类(尼泊金类)（甲乙丙丁） 在酸性溶液中抑菌作用较强 烷基碳数增加，抑菌活性增强，溶解度降低（丁酯活性最强） 两种酯合并使用具有协同作用（乙丙，乙

32、丁） 易与吐温类、PEG等络合，抑菌性下降2苯甲酸及钠盐 在酸性溶液中抑菌作用强（最佳pH值约为4） 用量与溶液的pH值相关 与尼泊金合用，可防止霉变与发酵，适用于中药液体制剂3山梨酸 在酸性溶液中作用强（最佳pH值约为4.5） 合用具有协同作用（对霉菌、酵母菌效果好） 不太稳定，与吐温有配伍，有吸咐问题等4苯扎溴铵(新洁尔灭) 阳离子型表面活性剂，水溶性 性能稳定、耐酸碱、耐热 无刺激性、对器具无腐蚀作用 5其他防腐剂醋酸洗必泰，乙醇（20%）、甘油（30%）、丙二醇及薄荷油等 液体制剂（Liquid Prepration） 主要授课内容 溶液型液体制剂 高分子溶液剂 混悬型液体药剂 乳剂型

33、液体药剂一、溶液型液体制剂指小分子药物以分子、离子状态分散在溶剂中制成的供内服、外用的液体剂型(一)、溶液剂（solutions）l 定义: 药物溶解于溶剂中形成的澄明液体制剂。一般指化学药物的内服或外用的均相澄明溶液。 l 制法：溶解法、稀释法、化学反应方法l 注意：配制方法，添加剂，与合剂、口服液等的区别l 配制方法举例（顺序、方法）：l 易挥发药物最后加l 溶解度小的先溶解l 难溶性药物先助溶或增溶l 溶解慢的可粉碎、搅拌、加热等l 易氧化药物不宜加热溶解l 要用适当的方法滤清l 水不是一次性加到足量l 例子：复方碘溶液 过氧化氢溶液(二)、糖浆剂(syrups)定义：指含有药物、芳香物

34、质的浓蔗糖水溶液分类：矫味糖浆(单-、橙皮-)药用糖浆(枸橼酸哌嗪-)单-：纯蔗糖的近饱和水溶液，含蔗糖65%(g/g) l 制法：溶解法(热、冷溶法)混合法（药物+糖浆）l 注意：特点，防腐，加药方式，生产环节l 例子：单糖浆：蔗糖850g蒸馏水1000ml枸橼酸哌嗪糖浆；感冒咳嗽糖浆；(三)、芳香水剂(aromatic waters)l 定义：系指芳香挥发性药物(多为挥发油)的饱和或近饱和水溶液。也可用乙醇和水混合溶剂制成芳香水剂。 l 制法：溶解法、稀释法、蒸馏法（药材）；多临用前稀释l 特点：芳香味，浓度低l 例子：浓薄荷水：薄荷油20 ml，95%乙醇600 ml蒸馏水1000ml（

35、四）、醑剂(spirits)l 定义：一般指挥发性药物的浓乙醇溶液剂，可供内服与外用，用于制备芳香水剂的药物一般均可制成醑剂 l 制法：溶解法、蒸馏法l 特点：乙醇浓度高（60-90%）；挥发油不稳定（氧化、酯化、聚合），密闭，不宜放置过久l 分类：治疗剂（樟脑-、芳香氨-）、芳香剂（复方橙皮-、薄荷-）l 例子：樟脑醑：樟脑100g95%乙醇1000ml（五）、甘油剂(glycerins)l 定义：指药物溶于甘油制成的外用溶液剂l 制法：溶解法、化学反应法l 特点：黏稠、吸湿，有滋润、长效作用l 例子：碘甘油：碘、碘化钾溶于蒸馏水，再与甘油混合均匀（六）、其它（others）l tinctu

36、res，paints，mixtures，lotions，ear drops，nasal drops，liniments，clysma，garles 一、 高分子溶液剂l 亲水性高分子溶液剂，胶浆剂 l 定义：高分子溶于溶剂中制成的均匀分散的液体制剂l 特点：真溶液、均相体系、热力学稳定体系（一）、高分子溶液的性质是由其结构特征、大分子量所决定的l 分子量在103-107，多数104以上l 结构上：长链,有嵌段、交替、无序、支链共聚物.高分子化合物的溶解特性l 溶胀(swelling)：有限溶胀（溶剂分子进入高分子的过程,时间长）l 溶解：无限溶胀/溶解平衡l 影响因素：溶剂、分子结构l 加速溶

37、胀：加热、搅拌（淀粉浆、明胶）l 自然溶胀：不加热、不搅拌（胃蛋白酶合剂） 2溶液中高分子化合物的荷电l 荷电原因：解离，吸附，pH改变（如蛋白质），l 高分子化合物一般带负电荷；而琼脂、血红素等则带正电荷 l 意义：如微囊的制备、稳定性等 3高分子溶液的胶凝l 胶凝与凝胶（gelation and gel）： 一定条件下（温度、pH、介质改变等），线性高分子链伸展，相互靠近，产生交联，形成含有大量溶剂分子的网状结构l 特点：半固体状，有一定强度、弹性、塑性；胶凝具有可逆性（微囊的制备）l 例子：明胶溶液、琼脂溶液 4高分子溶液的稳定性l 关键：水化作用（主要）、荷电 l 盐析(salting

38、 out)：加大量中性电解质或脱水剂（乙醇、丙酮等），可破坏高分子的水化膜，使其脱水、析出。 l 陈化(aging)：静置可自动凝聚沉淀析出。影响因素包括盐、pH、射线等 5.其它性质l 渗透压: p RTC/Ml 粘度与分子量: h= KMa（二）、高分子溶液剂的制备l 稳定性因素l 溶解特性l 例子: 胃蛋白酶合剂，盐酸可卡因胶浆，聚维酮碘溶胶（Sols）:新型的纳米给药系统溶胶的性质（光学、电学、动力学、稳定性）制备方法（分散法、凝聚法） 溶胶的双电层结构#l 电位可用来表征胶体溶液的稳定性。l 电位越高，胶粒间排斥力越强，溶胶体系越稳定；l 当电位降至25mv以下时，溶胶粒子凝聚速度增

39、大，溶胶稳定性下降。三、混悬剂(Suspensions)l 定义：系指难溶性固体药物的微粒形成分散于液体介质中形成的非均相液体制剂 l 药物粒子一般在10m 以下，有的可达50m，甚至更大l 特点：粗分散体系,热力学不稳定体系适合制成混悬剂的药物l 药物的溶解度不能满足剂量要求l 在溶液中稳定性差且溶解度又低的药物l 为了达到缓释目的l 剂量小或毒性大的药物不宜作成混悬剂混悬剂的种类l 大多数混悬剂是液体制剂 l 干混悬剂， l 剂型：合剂、洗剂、注射剂、滴眼剂、气雾剂 混悬剂的质量要求l 微粒大小应符合用途与给药途径的要求l 微粒沉降慢，沉降后不结块，振摇后可再分散l 有一定的黏度l 外用混

40、悬剂应容易涂布（一）、混悬剂的物理稳定性及影响因素1.DLVO理论#2混悬剂中粒子的沉降速度stokes定律（近似）：V=V：微粒的沉降速度（cm/s）；：微粒半径（cm）1，2：分别为微粒和分散介质的密度（g/cm）：为分散介质的粘度（g/cm.s）； g：为重力加速度(cm/s2)由公式表明：也提示解决稳定性的方法。l V与微粒半径成正比。小，可使V减小，使体系稳定。l V与密度差成正比。密度差小，V减小，使体系稳定。l V与粘度成反比，增加，可使V下降，使体系稳定3其他影响因素 l 粒径的均匀性# l 晶型：氯霉素A、B、C、无定型，B和无定型有效；l 晶癖：碳酸钙，圆柱状晶下沉后易分散

41、，针状晶不易分散l 温度：沉降、絮凝、溶解速度与程度l 浓度：浓度高易沉降（二）、混悬剂的稳定剂1.润湿剂（Wetters）l 定义：能改善微粒表面润湿性能的添加剂l 作用：增加微粒表面亲水性 l 最佳HLB值：7-9l 常用润湿剂：吐湿类、SDS、泊洛沙姆等 2、助悬剂(Suspending agents)l 机理：增加介质粘度、微粒亲水性，吸附于界面形成保护膜，防止粒间聚集、转晶l 品种：1. 低分子助悬剂（甘油、糖浆）2. 高分子助悬剂天然：黄原胶、阿拉伯胶、西黄耆胶、桃胶、琼脂、白及胶、海藻酸、淀粉合成/半合成：MC、CMC钠、HPC、HPMC、PVP、卡波普、葡聚糖硅皂土：天然胶状的

42、含水硅酸铝3触变性胶触变性流体l 现象：含某些物质的流体，静置时形成网状结构，顷倒或振摇时，网状结构破坏，粘度突然变小，容易流动 l 特点: 静置时粘度大，微粒不沉降l 例子：PEG溶液，2%硬脂酸铝在植物油，六偏磷酸钠与柠檬酸钠以适当比例(1:0.8-1.2)配成的溶液 3.絮凝剂、反絮凝剂絮凝与絮凝剂l 絮凝：加适量电解质(称絮凝剂)使微粒，粒间斥力稍低于引力，形成疏松絮状聚集体的过程l 意义：经振摇可恢复成均匀的混悬剂 l 絮凝剂加量：20-25mV为度 l 影响因素：电解质浓度、离子价数 反絮凝与反絮凝剂l 反絮凝：加电解质(反絮凝剂)使微粒，斥力引力，阻碍粒间碰撞聚集的过程l 意义：

43、不絮凝l 影响因素：电解质种类与加量，加量不同引起絮凝或反絮凝 （三）、混悬剂的制备l 问题：防止结块、良好的再分散性 l 关键：合理选择、使用稳定剂1.分散法l 方法：粗粒粉碎，再分散到介质中l 干研磨： 亲水性药，（加液研磨），再分散：氧化锌，炉甘石l 加液研磨：疏水性药物，再分散l 水飞法：质重、硬度大的药物 l 设备：研钵、胶研磨#等l 例子：复方硫磺洗剂#2.凝聚法化学凝聚法l 两种或两种以上物质经化学反应生成难溶性微粒，再分散l 关键因素是稀溶液、激烈搅拌例子：口服硫酸钡（钡餐：胃肠透视）物理凝聚法(微粒结晶法)l 将热饱和药液，急速搅拌下加到另一冷溶剂中，药物快速结晶，再分散于介

44、质中l 关键因素药液的饱和程度、温度、搅拌速度、顷倒速度等l 例子：醋酸可的松滴眼剂 （四）、混悬剂的质量评价1.微粒大小(Particle size)微粒大小直接影响制剂的质量、稳定性、药效、生物利用度 显微镜法 l 一般应测定300-600个粒子才具统计意义，若粒径较均匀可测定200个 l 本法测定范围0.2-100m 库尔特计数法l 测定原理：管壁有细孔，内外有电极，微粒通过时，引起电阻变化，两侧电压随粒子体积大小而变化，将电压变化信号转换、放大，输出为粒径与分布的数据 l 特点：方便快捷，粒径范围0.6-150m 其它方法：光散射法等 2.沉降容积比(Sedimentation rat

45、e)定义：沉降物容积V与沉降前容积V0的比值F=V/V0=H/H0100%l 式中V、V0分别为二者的容积，也可分别用沉降物高度H与混悬剂H0代替。l F值在0-1之间l 测定方法：首先测定一定量的混悬剂的体积V0或高度H0，然后静置一定时间，沉降面相对不在改变时测定V或H，代入公式可求出F。l F值越大，表明混悬剂越稳定l 2000版药典规定：口服混悬剂静置3小时F值不得低于0.9 3絮凝度（Flocculation value）b=F/F=（V/V0）/（V/V0）=V/Vl F=加絮凝剂时、F=不加絮凝剂时沉降容积比；V=加絮凝剂时、V=不加絮凝剂时沉降容积；l b表示絮凝的程度。即絮凝

46、引起的V（沉降容积）增加的倍数l 例子：100ml，V=20ml，V=80mlF=0.2,F=0.8, b=4l b越大，表示絮凝效果越好，混悬剂越稳定l b可用于评价絮凝剂，预测混悬剂的稳定剂4.重新分散试验（Redispersion）l 测定方法：混悬剂置于100ml具塞量筒内，静置一定时间，然后以20r/min的能速旋转一定时间 l 评价：沉降物应重新分散，否则视为不合格5. 电位与流变性 ( potential and Rhedogic property)四、乳 剂(Emulsions)(一)基本概念1.乳剂的定义l 乳剂是指互不相溶的两种液体，其中一种液体以微滴形式分散于另一种液体中

47、，形成的非均相液体制剂 l 分散相，内相，非连续相 l 分散介质，外相，连续相 2.乳剂的类型l o/w、w/o、w/o/w、o/w/o l 常规乳剂(um)、亚微乳(0.1-0.5m)、纳米乳(微乳，100nm)l 静注、肌注、口服、外用、气雾剂、栓剂类型取决于: 乳化剂的种类，相体积分数3.乳剂类型的鉴别#l O/W:白色，无油腻，导电，水可稀释，水性染料使外相染色，油性染料使内相染色，在滤纸上扩散快 l W/O: 相反4.乳剂的特点l 分散度大，吸收迅速，生物利用度高l 使油溶性药物剂量准确，使用方便 l 静注给药后分布快、药效高，具有靶向性l 外用可改善渗透性，降低刺激性l 乳剂属于热

48、力学不稳定体系 (二)、乳剂形成理论1.降低界面张力作用W = r DS例子：液体石蜡100ml，乳化前界面面积300cm2,乳滴半径1m(10-4cm),新界面面积 S总=NS=3.004106cm2油水界面张力 r=5710-5N/cm乳化功W =5710-5(3.004106300)=1712Ncm=17.1J加1%吐温65，则r=310-6 N/cm W=310-6 (3.004106300)= 90 Ncm=0.95J2.界面吸附作用l Bancroft规则：与乳化剂亲合性大的一相是连续相l 单分子膜：表面活性剂 降低界面张力，阻碍微滴间的合并，还可使吸附膜荷电，微滴间的静电排斥力

49、l 多分子膜：亲水高分子化合物 防止乳粒间的合并，同时可增加分散介质的黏度 l 固体粉末吸附膜：形成固体粉末吸附膜，有一定的强度，阻碍乳滴的合并l 复合凝聚膜：两种物质的极性基相结合，两种物质的极性基与非极性基同时结合 (三)、乳化剂的选择要点与常用乳化剂1.乳化剂的基本要求l 表面活性强，界面张力降至10-4N/cm以下l 迅速吸附在微滴表面，形成牢固的膜，防止微滴合并l 使微滴荷电，增加微滴间的静电排斥力l 增加介质的粘度，有利于乳剂稳定l 乳化剂对酸/碱盐稳定,乳化能力不受温度影响2乳化剂的选择要点药物性质，油相种类，乳剂类型，给药途径等根据给药途径l 口服乳剂（高分子或非离子型）l 外

50、用乳剂（品种较多）l 注射用乳剂（品种有限）根据乳剂的类型选择l o/w型：HLB值在8-16l w/o型：HLB值在3-8 选择混合乳化剂l 调节HLB值：非离子型表面活性剂HLB值具有加和性 l 改善膜的稳定性l 增加乳剂的粘度3.常用乳化剂 表面活性剂类、亲水性高分子化合物类、固体粉末类表面活性剂类l 阳离子型（SDS）l 两性离子型（卵磷脂）l 非离子型（吐温类、司盘类、泊洛沙姆等）亲水性高分子化合物l 阿拉伯胶l 明胶l 西黄耆胶l 杏树胶固体粉末类l O/W：氢氧化镁、氢氧化铝、皂土、二氧化硅l W/O：氢氧化钙、氢氧化锌、硬脂酸镁（四）、乳剂的制备乳化剂的制备方法1. 油中乳化剂

51、法(emulsifier in oil,干胶法)乳化剂分散于油中加少量水初乳加水至全量l 油:水:胶比例=4:2:1(植物油),3:2:1(液体石蜡),2:2:1(挥发油)l 胶=阿拉伯胶、阿拉伯胶+西黄耆胶2. 水中乳化剂法(emulsifier in water,湿胶法)乳化剂分散于少量水中加油初乳加水至全量l 油:水:胶比例不变3. 新生皂法（nascent soap method）含碱的水相+含脂肪酸的油相产生新生皂,形成乳剂l 一般需要高温(70C)l 主要用于乳膏剂l 脂肪酸=硬脂酸、油酸l 碱=氢氧化钠（O/W）、氢氧化钙（W/O）、三乙醇胺4. 两相交替加入法(alternate addition method)乳化剂+交替加少量