免疫调节系统的技术

1、免疫调节系统的技术 免疫调节系统的技术 免疫调节： 机体通过多方面多层次的正负反馈机制控 制免疫应答的强度和时限，以维持机体生理 功能的平衡与稳定。 生物学意义： 1. 提高机体免疫力，排除外来抗原； 2. 在排除外来抗原的同时，尽量减少对自身组 织的损伤，及时终止免疫应答。 免疫调节系统的技术No 2 免疫调节的概念及生物学意义 免疫调节系统的技术No 3 生理性 免疫应答 对“非己”抗原正应答（免疫保护） 对“自己”抗原负应答（免疫耐受） 病理性 免疫应答 过高应答 (超敏反应) 过低应答 对“自己”抗原正应答（自身免疫反应） 负 应 答 免疫功能 低 下 对“非己”抗原 生理性和病理性免

2、疫应答 免疫调节系统的组成 免疫调节涉及以下不同水平的调控作用： 分子：抗原肽 MHC分子、CD分子、粘附分 子、细胞 因子、补体系统、免疫球蛋白、独特 型/抗独特 型网络、Fas/ FasL系统等。 细胞：如Th、Ts、Tcs、M细胞等。 遗传：免疫应答基因 整体：神经-内分泌免疫网络 群体： MHC 分子的群体多态性 免疫调节系统的技术No 4 免疫调节系统的技术No 5 第一节 分子水平的调节 一、抗原的调节 抗原给予途径的不同决定免疫应答的强度 抗原的剂量与免疫应答的强度相关 抗原竞争现象 抗原的性质影响免疫应答的类型 抗原活化诱导的细胞死亡 免疫调节系统的技术No 6 1. 抗原给予

3、途径的不同决定免疫应答的强度 皮下接种可激发较强的免疫应答 （应用：过敏药物皮试） 口服或雾化吸入有可能引起免疫耐受 免疫调节系统的技术No 7 2. 抗原的剂量与免疫应答的强度相关 在一定范围内，抗原的剂量与免疫应答的强 度正相关 小剂量或大剂量抗原可引起免疫耐受 （即低带耐受和高带耐受） 免疫调节系统的技术No 8 3. 抗原竞争现象 先进入机体的抗原可抑制随后相隔12 周进 入的另一种抗原所产生的免疫应答的强度 （“先入为主”，“先下手为强”） 免疫调节系统的技术No 9 4. 抗原的性质影响免疫应答的类型 LPS 和荚膜多糖为 TI 抗原，刺激 B-1 细胞， 通常只产生 IgM。 细

4、胞表面的蛋白质抗原能引起细胞和体液免 疫应答。 游离的可溶性抗原则只能引起体液免疫应答 。 免疫调节系统的技术No 10 5. 抗原活化诱导的细胞死亡（ AICD ） 抗原抗原TCR T细胞活化细胞活化 CD95（Fas） 同自身或其它同自身或其它T细胞细胞CD95L（FasL）结）结 合合 顺式或反式自杀。顺式或反式自杀。 当抗原逐渐被清除后，抗原活化的 T 和 B 效 应细胞通过 AICD 也逐渐被清除，终止免疫 应答。 作用：避免在产生免疫应答后，T 和 B 细胞 的蓄积及所致的自身免疫性损伤，防止自身 免疫病的发生 免疫调节系统的技术No 11 FasL、Fas诱导的淋巴细胞死亡 T

5、淋巴细胞被活化后，可藉助自身表达的 FasL 和 Fas 的结合，使已发生特异性克隆扩增的 T 细胞数量迅速下 降，释放的 FasL 既可杀伤自己，也可杀伤其他 T 细胞， 还可损伤被活化的 B 细胞，造成效应细胞死亡，使特异 性的细胞免疫和体液免疫应答下调。 免疫调节系统的技术No 12 免疫调节系统的技术No 13 活化的活化的Th细胞细胞 活化的活化的B细胞细胞 自相残杀自相残杀 免疫调节系统的技术No 14 临床意义 Fas 和 FasL 基因突变，可使淋巴细胞增殖失控，产生 大量自身抗体，诱发临床疾病，如自身免疫性淋巴细胞 增生综合征（ALPS）。 免疫调节系统的技术No 15 AI

6、CD发生的机制 可能是由CD95L与三聚体的CD95结合后， CD95第三个分子的死亡结构域（death domain, DD）聚集成簇，活化死亡信号连接 蛋白（adapter protein），激活半胱氨酸 天冬氨酸蛋白酶（caspase）8，并依次放大 激活下游的caspase，使DNA内切酶活化， DNA成倍断裂，染色质浓缩，细胞膜呈泡状 突起，细胞皱缩，凋亡小体形成。 免疫调节系统的技术No 16 免疫调节系统的技术No 17 凋亡酶激活因子凋亡酶激活因子-1 二、特异性抗体的调节 （一）抗体的负调节作用 1. 抗原封闭或抗原竞争：高浓度的游离抗体与 B细胞抗原受体竞争抗原表位，抗体封

7、闭抗原 表位，从而抑制B细胞应答； 2. 受体交联：免疫复合物（IgM 抗IgM的IgG， Ag IgG）中的抗原表位与BCR分子的V区结 合，抗体（IgG）的FC段（可结晶片段可结晶片段）与B 细胞上的FCR-B 结合，此双重结合引起 BCR 与 FCR-B 交联，后者向 B 细胞发出 抑制信号。 免疫调节系统的技术No 18 免疫调节系统的技术No 19 BCR V 区区 Fc Ag IgG IgM IgM （二）抗体的正调节作用 1. 抗链( 抗IgM )抗体的F (ab， ，)2与 BCR( SmIgM )结合导致B 细胞接受刺激而增 殖。 2. 亲细胞抗体结合在 APC 膜上，可浓集

8、抗 原以利于淋巴细胞激活；并以免疫复合物的 形式呈递抗原给 T、B 细胞。 3. 抗独特型抗体 (内影象组) 可替代抗原对 B 细胞的刺激作用。 免疫调节系统的技术No 20 （抗原结合片段抗原结合片段） （三）免疫复合物的调节作用 正调节：Ag Ig M 复合物可促进免疫应答 负调节：Ag Ig G 复合物可抑制免疫应答 免疫调节系统的技术No 21 1. 独特型（idiotype，Id）：在同一个体内，不 同B细胞克隆所产生的Ig分子的V区以及淋巴 细胞（T、B细胞）表面的抗原识别受体的V 区，有不同的抗原特异性，由此而区分的型 别称为独特型。 2. 抗独特型（anti- idiotype

9、，AId）：抗原进入 机体后，产生特异性抗体（具有Ig分子独特 型），当其达到一定量时，引起抗Ig分子独 特型的免疫应答，产生抗抗体，这种抗抗体 即为抗独特型。 免疫调节系统的技术No 22 （四）独特型-抗独特型网络调节 3. 独特型-抗独特型网络调节 免疫系统内部任何抗体分子或淋巴细胞（T、 B细胞）的抗原受体上都存在着独特型（Id, or Ab1）抗原决定基，它能被体内另一些淋 巴细胞所识别并产生抗独特型抗体（AId ，or Ab2 ），AId又刺激机体产生抗-抗Id抗体 （aAId, or Ab3 ）。AId可抑制Id的产生， aAId 又可抑制AId的产生。如此反复，构成 网络。这样

10、，通过独特型与抗独特型之间的 一系列连锁反应，Id 和Aid 之间相互识别、 相互刺激和制约，使免疫应答得到适当控制， 调节在一定的能量水平上。 免疫调节系统的技术No 23 4. 抗独特型抗体 分二种： 型（Ab2）：针对Ab1 V区支架部分。 型（Ab2）：针对Ab1的抗原结合区，即CDR区。 Ab2-：封闭抗原与BCR、TCR及Ig分子 （Ab1） 结合，抑制T、B细胞活化； Ab2-：V区与抗原构型类似，可模拟抗原， 与Ab1 结合，促进T、B细胞活化、增殖。 故又称为 抗原的内影像。 免疫调节系统的技术No 24 免疫调节系统的技术No 25 独特型网络示意图和抗原内影像 Ab2 A

11、gAb1(Id)Ab2(AId) Ab3（aAId） Ab2- 针对针对Ab1 V区支架部位的区支架部位的Ab 阻断抗原与阻断抗原与BCR/TCR结合结合 针对针对Ab1抗原结合部位的抗原结合部位的Ab 增强免疫应答增强免疫应答 Ab3- Ab2- Ab3- 抗原结合部位抗原结合部位 V区支架部位区支架部位 抗原内影像抗原内影像 5. 应用独特型网络进行免疫干预 抗原内影像结构和抗原表位相似，可增强机 体对抗原的特异性应答，用于抗感染免疫。 尤适用于对付不宜直接对人体进行接种的病 原体。 诱导抗独特型抗体 或抗独特型调节性T细胞 的产生，以减弱或去除Id（或相应的细胞克 隆）对抗原的特异性应答

12、，可用于防治自身 免疫病。 免疫调节系统的技术No 26 三、补体的调节 （一）补体的正调节作用 C3b： 与 B 细胞表面 C3bR 结合，可触发 B 细 胞活化； 溶解独特型-抗独特型复合物，消除免疫 网络的抑制作用。 C3d：与 CD21 交联，并通过 CD19 可启动 B细胞活化的辅助途径，显著提高抗原对B细 胞的应答。 C5a：是一种有力的免疫增强剂，它可使巨 噬细胞分泌 IL-1 从而促进免疫应答。 免疫调节系统的技术No 27 （二）补体的负调节作用 C3a：可抑制某些特定抗原（如绵羊红细胞） 诱发的体液免疫反应，对破伤风内毒素诱导 的 T 细胞增殖和CTL 介导的细胞毒作用也有

13、 抑制作用。 iC3b：可诱发单核细胞释放前列腺素，发挥 免疫抑制作用。（ iC3b 灭活的C3b片段） 免疫调节系统的技术No 28 四四.协同刺激分子受体的调节协同刺激分子受体的调节 协同刺激分子协同刺激分子B7（B7-1、B7-2、 B7-3 ） 协同刺激分子受体：协同刺激分子受体： 协同刺激分子受体比较协同刺激分子受体比较 受体受体 亲合性亲合性 作用作用 所在细所在细 胞胞 CD28 低低 促进促进T活化活化 静止或活化静止或活化 的的T细胞细胞 CTLA- 4 高高 抑制抑制T活化活化 活化的活化的T细细 胞表面胞表面 免疫调节系统的技术No 29 免疫调节系统的技术No 30 各

14、种免疫细胞抑制性受体及其临床意义 T细胞抑制性受体 CTLA-4 CTLA-4（胞内带有 ITIM ）与 B7 结合可抑 制 T 细胞第二活化信号。 临床意义： CTLA-4-Ig 融合蛋白：用于器官移植、自身 免疫病 相反，抗 CTLA-4 抗体：提高免疫应答，抗 肿瘤 免疫调节系统的技术No 31 B细胞抑制性受体 FcR-B FcR-B ：和抗体一起可与 BCR 结合，因 胞内带有ITIM，可传递抑制信号，阻止 B 细 胞的分化。 类风湿性关节炎发病机理：抗 Fc 抗体，封闭 了 IgG 上的 Fc 段，使 FcR-B 得不到相 应配体，抑制信号转导通路不畅，引起自身 抗体含量增高。 免

15、疫调节系统的技术No 32 杀伤细胞的抑制性受体 KIR 和 CD94/NKG2A 型为杀伤细胞抑制性受体（KIR），其配 体为HLA类分子和 HLA-G分子； 型为 C 型凝集素受体，在人体称 CD94/NKG2A，其配体为 HLA-E 分子。 胎儿高表达 HLA-G/HLA-E，使抑制受体激 活，免被母体排斥。 抑制受体过度激活，可使病毒逃避杀伤。 免疫调节系统的技术No 33 肥大细胞的抑制性受体 FcR-B FcR-B 通过和肥大细胞上的激活受体 FcR交联，发挥负调节作用。 肥大细胞上还存在第二种抑制性受体 gp49B1。 免疫调节系统的技术No 34 免疫调节系统的技术No 35

16、免疫细胞激活性受体抑制性受体 B 细胞BCRFcR-B T 细胞TCRCTLA-4，KIR（CD8+） NK 细胞CD16，DAP12KIR，CD94/NKG2 肥大细胞FcRFcR-B， gp49B1 免疫细胞的激活性受体和抑制性受体分子 免疫调节系统的技术No 36 第二节 细胞水平的调节 一、T细胞的调节 T 细胞在免疫调节中决定免疫应答的类型， 协调细胞免疫和体液免疫之间的关系。 (一) Th细胞的调节 分类：Th0细胞、Th1细胞和Th2细胞 Th0细胞为Th1细胞和Th2细胞的前体细 胞； Th1细胞辅助细胞免疫应答； Th2细胞辅助体液免疫应答。 免疫调节系统的技术No 37 T

17、h1 和 Th2 细胞及细胞因子的参与 CD4+Th0 在 IL-12的作用下分化为 Th1；在 IL-4的作用下分化为 Th2。 Th1 ：介导细胞免疫和炎症反应，涉及抗病毒、抗胞内寄生菌和 移植排斥。 Th2：参与B细胞增殖、抗体产生和超敏反应性疾病。 Th1 分泌的 IFN-、IL-2可增强 Th0分化为 Th1 、抑制 Th0 分化 为 Th2； Th2 分泌的 IL-4、IL-10可增强 Th0分化为 Th2 、抑制 Th0 分化 为 Th1。 总之，Th1 和Th2及其分泌的细胞因子相互拮抗。 免疫调节系统的技术No 38 免疫调节系统的技术No 39 IL-4、IL-10 IFN

18、-、IL-2 IL-4 IL-12 Th0 Th0 Th2 Th1 + + Th1/Th2 及其分泌的细胞因子在功能上的拮抗 Th1和Th2 类型的逆转及其临床意义 麻风病患者 Th2 大量增殖，它产生的 IL-4 和 IL-10，可以阻止 Th0 向 Th1分化。而 M只 有在 Th1 的作用下，才能有效地激活胞内溶 酶体酶，杀灭麻风病杆菌。 应用 IFN-，可抑制 Th2，而增加 Th1，使 两种细胞之间的比例发生逆转，促使 Th1 发 挥功能，从而治疗麻风病。 免疫调节系统的技术No 40 免疫调节系统的技术No 41 免疫偏离免疫偏离 Th1Th1或或Th2Th2细胞的优先活化而导致细

19、胞的优先活化而导致 不同类型免疫应答及其效应呈优势的现象不同类型免疫应答及其效应呈优势的现象 免疫调节系统的技术No 42 (二二)Tc细胞的调节细胞的调节 Tc细胞为细胞为CD8 T细胞。 细胞。Tc细胞具有杀伤靶细胞和抑制免细胞具有杀伤靶细胞和抑制免 疫应答的双重作用，分为疫应答的双重作用，分为Tc1（CTL或或CD8Th1）细胞和）细胞和Tc2 细胞（细胞（CD8Th2）。）。 Tc1细胞、细胞、Tc2细胞比较细胞比较 Tc1细胞细胞 Tc2细胞细胞 杀伤活性杀伤活性 强强 弱弱 分泌因子分泌因子 IFN- IL-4,5,10 TGF- 对对Th1作用作用 对对Th2作用作用 其它其它

20、MHC-I限制限制 抑制抑制CD4(TCR)T细胞细胞 免疫调节系统的技术No 43 (三三)T细胞细胞 1. 分泌IFN-、IL-2和IFN-增强细胞免疫应答,以对抗胞内寄 生的病原体。 2. 分泌IL-4、5和6增强体液免疫应答，以对抗胞外寄生的病 原体。 3. 亦可分泌IL-3和GM-CSF增强骨髓的造血能力等。 免疫调节系统的技术No 44 （四）NKT细胞 NKT细胞为TCR-CD3T细胞，被激活后分泌穿孔素杀伤 靶细胞；分泌细胞因子调节免疫应答。 1. 主要分泌IFN-和IL-12，诱导Th0细胞向Th1细胞分化，增 强细胞免疫应答。 2. 主要分泌IL-4，诱导Th0细胞向Th2

21、细胞分化，参与浆细胞 抗体类别的转换，增强体液免疫应答。 3. 胸腺中的NKT细胞通过CD95/CD95L途径诱导对自身抗原 发生免疫应答的双阳性T细胞克隆的凋亡，参与阴性选择 T 细胞亚群及其相互作用 CD4+T 细胞：协助 B 细胞分化和产生抗体； CD8+T 细胞：杀伤和抑制作用 一般地，CD4/CD8 比值上升，提示免疫应答 上调； 比值下降或小于 1 时，提示免疫功能低下， 但不能绝对化，最好是结合细胞功能分析 免疫调节系统的技术No 45 二、二、B 细胞的免疫调节作用 1. 当抗原浓度低时，B细胞则由高亲合力的mlg （BCR）直接识别处理抗原，供Th细胞识别， 可补偿其他APC

22、对低浓度抗原递呈无能的不 足。 2. 活化的B细胞表达协同刺激因子B7-1 （CD80）与T细胞表达的B7-1受体（CD28） 结合，可能对放大后期免疫应答起作用。 免疫调节系统的技术No 46 三、NK 细胞的免疫调节作用 1. NK细胞杀伤缺失MHC类分子的靶细胞， 在早期即可发挥杀伤作用，而CTL细胞需要 致敏和放大，杀伤具有MHC类分子的靶细 胞，在中晚期起杀伤作用。因此，NK细胞和 CTL细胞杀伤靶细胞在时限和识别标志上存 在互补作用； 2. 产生IFN-，可促进Th0细胞向Th1细胞分化， 增强 M的功能； 3. NK细胞分泌其它因子的作用。 免疫调节系统的技术No 47 四、巨噬

23、细胞的免疫调节作用 1. M通过将抗原优先递呈给Th1细胞还是Th2 细胞调节免疫应答类型。在肝脏M做为APC 将抗原优先递呈给Th1细胞。 2. M通过分泌IL-12作用于NK细胞，使NK细 胞杀伤活性增强，产生IFN-增多，促进Th0 细胞分化成为Th1细胞，并抑制Th2细胞产生 细胞因子。同时也促进具有杀伤功能的CTL 细胞的成熟。 3. 抑制性M（SM）可产生PGE2抑制免疫 细胞增殖，下调免疫应答。 免疫调节系统的技术No 48 免疫调节系统的技术No 49 4. 活化的单核-M表达协同刺激分子B7-2（CD86）, 对介导 初期免疫应答产生作用。IL-10能抑制M表达协同刺激分 子

24、。 5.当M表面的非特异性受体CD14、CD11b/18和CD11c/18 与LPS结合，激活核转录因子，IL-1、TNF-和IL-6等急性 期细胞因子合成增多，增强免疫应答。 免疫调节系统的技术No 50 第三节 整体水平的调节 一、神经-内分泌-免疫系统的调节通路 一、下行通路：由神经、内分泌系统到免疫系 统 二、上行通路：由免疫、内分泌系统到神经系 统 免疫调节系统的技术No 51 二、神经二、神经- -内分泌内分泌- -免疫系统之间的调节免疫系统之间的调节 免疫调节系统的技术No 52 1. 神经内分泌肽对免疫的调节 P 物质、甲状腺素、胰岛素、生长激素和雌 激素等可增强免疫功能，乙酰

25、胆碱作用于 M 受体，亦可增强免疫应答 去甲肾上腺素作用于1 、1和 2 受体，可增 强体液免疫，作用于2 受体则抑制免疫应答 肾上腺皮质激素和雄激素可下调免疫应答 免疫调节系统的技术No 53 （一） 神经内分泌系统对免疫系统的调节 精神状态（恐惧、悲伤、紧张、焦虑、负担 过重和精神打击等）和创伤（手术、外伤、 烧伤和创伤性检查等） ，构成应激性刺激， 可刺激交感神经和下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴， 可使儿茶酚胺（肾上腺素、去甲肾上腺素、 多巴胺）和糖皮质类固醇分泌增多，导致免 疫功能被低下或抑制。 免疫调节系统的技术No 54 2. 应激对免疫系统的影响 （二）免疫系统对神经内分泌的影响 免

26、疫细胞和免疫器官可产生神经内分泌肽、 细胞因子和胸腺肽，而且具有神经内分泌肽 类受体，对神经内分泌系统具有反馈调节作 用 。 如：免疫细胞分泌的IL-1促进Ach释放；大鼠 脑内存在特异性IL-2受体部位；中枢神经系 统存在IFN特异性受体；TNF-促进星形胶质 细胞表达脑啡肽。 针对神经递质受体和激素受体的抗体可与相 应的配体发生竞争性结合，影响神经内分泌 系统的信号传递或激素的效应。 免疫调节系统的技术No 55 免疫调节系统的技术No 56 神经-内分泌系统主要通过神经纤维、神经递质和激素调节 免疫系统功能；免疫系统则通过分泌多种细胞因子，反馈信息， 调节神经-内分泌系统。 免疫调节系统

27、的技术No 57 第四节 遗传水平的调节 一、MHC对 T 细胞的选择调节 T 细胞的阳性选择发生在胸腺皮质，细胞的 MHC 分子与 T细胞受 体（TCR）相互作用，识别自身 MHC 分子与外来抗原的 T 细胞 被阳性选择。 T 细胞的阴性选择发生在胸腺髓质，对自身抗原具有高亲合力受 体的 T 细胞和来源于骨髓细胞表面所递呈的 MHC-肽（自身抗原） 相互作用，被阴性选择。 T 细胞阳性选择的克隆上调，可能易导致自身免疫性疾病； 阴性选择上调，可能易导致感染或对自身免疫监视功能的不足 免疫调节系统的技术No 58 二、B细胞的选择调节 B 细胞的 Ig 重链和轻链基因是高度随机重 排和表达的，重排成功后首先表达在 B 细 胞膜上形成针对所有抗原的受体（mIg）， 其中： 表达识别自身强抗原受体的 B 细胞被阴性 选择，可导致自身反应性不成熟 B 细胞调 亡，建立自身耐受 表达识别自身弱抗原受体的 B 细胞有可能 得到保留 表达识别外来抗原受体的 B 细胞得到阳性 选择 免疫调节系统的技术No 59 三、遗传因素对免疫应答的调控 (一) 遗传因素决定免疫应答的水平 机体对不同抗原产生免疫应答的能力受 MHC （主要是 MHC类分子沟槽的构型）和非 MHC 连锁基因控制